第十三经皮吸收制剂已有.ppt

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1、经皮吸收制剂,普通药物剂型 片剂、胶囊剂、注射剂、大输液 给药途径有口服、肌肉注射、静脉滴注等经皮给药系统 是指药物通过皮肤吸收后产生药效的制剂给药系统，简称为贴片,一、概述,皮肤的面积与厚度成人的皮肤面积：1.8-2.0 m2 成人的皮肤厚度：0.5-4.0 mm皮肤的作用 是一个保护与排泄器官，保护机体内各种器官和组织免受外界环境中机械的、物理的、化学的和生化的有害因素的损伤，又防止组织内的各种营养物质、电解质和水分的损失，还可通过皮脂腺与汗腺主动排泄。,经皮给药的生理学基础,1.表皮 epidermis 角质层 stratum corneum 透明层 stratum lucidum 粒层

2、 stratum granulosum 棘层 prickle cell layer 基层 stratum basale 2.真皮 dermis 3.皮下组织 subcutaneous tissue,皮肤的结构示意图,主要类型：膜-贮库控释型骨架控释型其它改进类型,经皮给药系统的类型,Types of TDSLiquid Reservoir Patch Drug in solution or suspension between the backing layer and a rate controlling membrane Drug in Adhesive Patch Drug disper

3、sed in adhesive,in direct contact with skin Polymer Matrix Patch Drug in solution or suspension dispersed within a polymer Multi-laminate Matrix Patch Drug dispersed in adhesive in multi-layers separated by membranes,该系统由5层结构组成控释膜控制释药速度,膜-贮库控释型贴片 Membrane-depot controlled release patch,该系统由4层结构组成骨架起

4、控释作用。骨架为PVA和PVP所组成的网状结构Nitro-Dur贴片结构示意图,骨架控释型贴片 Matrix controlled release patch,骨架控释型是将药物均匀分散于或溶解于多聚物的骨架中，含药物的多聚物骨架起控释作用。骨架是由聚乙烯醇（PVA）和聚维酮（PVP）所组成的网状结构，其间隙中充满了液体。基质在微观上可以看成是一种由液相和固相所组成的网状结构。释放时，与固定相结合的药物不断的向网格表面迁移。释放速度取决于药物在固定相中的扩散系数和溶解度等因素。,骨架控释型贴片用基质,与常规给药系统相比经皮给药系统的特点有：药效持续时间可长达7天,类似于长时间的静脉输注避免了肝

5、脏的首过效应和胃肠道的降解破坏使用方便,可随时中断或恢复治疗,适合于婴儿、老人和不能口服病人避免常规给药方法药物浓度的峰谷现象,减少副反应,经皮给药系统的特点,药理作用强和剂量小的药物；药物半衰期短、需要较长时间连续给药的药物，特别是慢性病的长期治疗；口服给药首过效应大或在胃肠道易失活、刺激性大的药物；普通药物剂型给药副作用大或疗效不可靠药物；对皮肤无刺激，无过敏性反应的药物。,经皮给药系统适用范围,1.药物理化性质的影响药物分子的大小 油/水分配系数药物分子型与解离型,第二节 影响药物经皮吸收的因素,药物分子的大小药物通过角质层的扩散系数与分子大小有关，它们近似地遵循Stokes-Einst

6、ein定律 KB T D=6上式中KB是Boltzman常数，T是绝对温度，是圆周率，是介质粘度，是分子直径。,药物理化性质的影响,药物的熔点：与通过生物膜一样，低熔点的药物易通过皮肤。分配系数：脂溶性大的药物易通过角质层。药物穿过角质层后，须分配进入活性表皮继而被吸收。因活性表皮是个水性组织，油/水分配系数大的药物难于进入活性表皮。油/水分配系数要适中。一般认为，油/水分配系数接近于1的药物具有较好的经皮渗透系数，或辛醇/水分配系数约为1000的药物，透皮速率较好。,药物理化性质的影响,药物的分子型与离子型与其他生物膜一样，分子型药物容易被皮肤吸收。有机弱酸或有机弱碱经皮给药时，一般采用游离

7、酸或游离碱。以盐的形式不利于药物的透皮吸收。,药物理化性质的影响,给药系统处方组成的影响,溶解介质制剂的处方组成pH值的影响给药系统的面积药物的浓度,介质的作用：溶解和分散药物的介质能影响药物的溶解度、药物的释放和药物在给药系统与皮肤之间的分配和渗透性，介质在穿透皮肤的过程中与皮肤相互作用，从而改变皮肤的屏障性能。制剂处方组成的影响：制剂的处方组成影响药物的释放。如1%萘普生软膏中萘普生的释放速率受软膏基质的类型及药物分散状态的影响，药物分散在可洗性基质的药物释放速率显著的大于油性基质中时的药物释放速率。,给药系统处方组成的影响,pH的影响：皮肤表面和给药系统内的pH条件能影响有机酸类和有机弱

8、碱类的解离程度，因为离子型药物的渗透系数小，因而影响药物的经皮吸收。药物浓度与给药系统的面积：药物通过皮肤的渗透是被动扩散过程，所以随着皮肤表面药物浓度的增加，渗透速率会提高,给药系统处方组成的影响,种族与个体差异年龄与性别差异皮肤的部位皮肤的水化程度皮肤的温度等,生理因素的影响,各种动物之间，动物和人之间皮肤的解剖差异很大，如角质层厚度、单位面积汗腺与毛孔数量等都不一样，同时，皮肤的血流灌注情况也不一样，渗透性有显著性的差异。人种之间皮肤渗透性的差异亦可能存在。有人发现白人皮肤对刺激物的反应较黑人强，在白人和黑人的前臂皮肤上使用组织胺，白人的皮肤较快的出现寻麻疹反应，这可解释为白人皮肤的渗透

9、性大。,种族与个体差异,老年人因皮肤干燥、萎缩和附属器功能下降，皮肤的渗透性差。婴儿皮肤的渗透性较大，因其表皮与角质层较成人薄。女性皮肤虽然在结构上如皮肤附属器的分布与密度可能与男性不同，但罕见性别引起透皮速率差异的报告。,年龄与性别,药物经皮速率随身体部位而异，渗透性的差异主要是由于角质层厚度、皮肤附属器密度不同引起，还可能与皮肤的生化成分的部位差异有关。如东莨菪碱耳后皮肤的吸收速度比大腿皮肤快10倍，比胸部、背部与腹部皮肤都快。东莨菪碱经皮给药系统Transderm-Scop是根据耳后皮肤的透皮速率设计的给药系统。身体各部位皮肤渗透性的大小一般为：阴囊耳后腋窝区头皮腿部胸部。,皮肤部位,角

10、质层中的角蛋白与水有一定的结合能力，角质层吸收水后使皮肤水化，引起角质层细胞膨胀而使其紧密的结构变得疏松，皮肤的渗透性变大。皮肤的水化可使角质层含水量增加50%以上，渗透性亦可增加510倍。环境的相对湿度亦可能影响角质层的含水量。在非常低的相对湿度下，皮肤变得干燥、无弹性，反之，皮肤则变软。,皮肤的水化程度,温度能影响药物的透皮速率。温度还会影响皮肤中的血流，当环境温度升高时，真皮层的血管舒张，皮肤的血液增加，有利于吸收，温度升高还引起出汗，使角质层水化，增加渗透。皮肤的温度一般都低于37，它受皮肤内的血流和外界气温的影响，体温的高低一般是四肢温度低，躯干温度高。夏季，胸部皮肤温度36.6，大腿处为33.6；冬季，胸部皮肤温度36.4，手部的温度仅为13.6。,皮肤的温度,离子导入系统手表式输入系统电穿孔输入系统,第三节 经皮给药系统的研究进展,电场作用导入的是药物离子离子通过电极导入药物直接导入病灶部位,离子导入系统原理,离子导入系统原理Mechanism of iontophoresis delivery system,苯海拉明抗组胺药治疗过敏抗晕动,贴片式输入系统常见病多发病手表式输入系统危重疾病电穿孔式输入系统基因与大分子药物,第四节 经皮给药系统制剂展望,国内外经皮给药系统的研究进展掌握经皮给药制剂的概念与类别掌握经皮给药制剂的影响因素,思考与复习,