新版GMP规范的有关说明和美国FDA的借鉴.ppt

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1、新版GMP规范的有关说明和美国FDA的借鉴,2013.8 杭州,一、什么是GMP？二、我国医药工业推行GMP的回顾三、新版GMP的特点四、实施新版GMP的关键内容五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴,介绍的主要内容,1、GMP来源 GMP：Good Manufacturing Practice 都英文缩写，字面意思：优良制造实践。来源于19世纪美国海军工程部设计指导手册。它的发展历史有上百年。由于在美国发生一系列公共卫生灾难事件而产生了美国食品、药品法案（Food，Drug&Cosmetic Act），根据该法律制定了药品生产质量管理规范，习惯称为GMP。,一、什么是GMP？,GMP的理念

2、是:质量是来源于设计(QbD)GMP的标准是动态的，一直在发展和变化的，所以连续不断地改进是GMP的常态。,TQC质量控制被动性控制,ISO9000质量保证建立质量体系,GMP过程控制 设计质量主动性控制,2、GMP的特点是什么?用通俗话来描述GMP的话：“把你想做的事情写下来，按你写下来的去做，把你所做的记下来”GMP和ISO9000质量体系认证及全面质量控制的不同:,一、什么是GMP？,二、我国医药工业推行GMP的回顾,1、98版GMP 我国医药工业在上世纪90年代引进GMP理念的，首先出版了”医药工业生产质量管理规范指南”，随着药品法的实施，在1998年,第一部”药品质量管理规范”(98

3、版GMP)的推出，符合了当时我国实际医药工业的水平，为提高我国医药工业生产和质量管理水平起了很大的作用。2、2011版GMP 通过10多年的实践，随着社会的进步，医药制造水平的提升，原有98版的GMP，由于其缺乏系统性，可操作性差，过于教条，管理难度高的问题，不能有效的确保国民用药的安全需要,产生了一系列的质量事故，导致危害人民的健康。另一方面,98版的标准与国际标准有很大的差距。特别是无菌注射剂方面与欧美现行水平无法匹配，不适应我国制药工业国际化的需求。这就是新版GMP发布的背景。,1、吸收国际先进经验、引用国际标准、尽可能和国际接轨主要是参照欧盟、WHO-GMP规范范本修订，在无菌附录里，

4、直接引用欧盟和WHO的洁净标准。其结构与美国FDA的GMP规范不同。2、注重科学性、强调指导性、可操作性和可检查性；避免现行规范的教条机制，满足我国药品质量管理的现实需要。,三、新版GMP的特点,3、新旧GMP的法规的框架区别（1）98版GMP的基本框架是（2）新版GMP采用了基本要求加附录的结构框架,三、新版GMP的特点,三、新版GMP的特点,4、药品GMP基本要求 新版GMP基本要求共有14章、315条，3.5万多字，详细描述了药品生产质量管理的基本要求，条款所涉及的内容基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容，适用于所有药品的生产。新版GMP修订体现了强调人员和质量体系建设的特点。5

5、、无菌药品附录 为了确保无菌药品的安全性，本次按照欧盟和WHO标准进行了修改。,三、新版GMP的特点,5、生物制品附录 对种子批、细胞库系统的管理和生产操作及原辅料提出了具体要求6、血液制品附录（新增）参照欧盟相关的GMP附录、我国相关的法规、药典标准和2007年血液制品生产整顿实施方案的要求制定的全新附录。7、中药制剂附录 强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理要求。对中药材及中药制剂的质量控制项目提出了全面的要求，还对提取中的回收溶媒的控制提出了要求。,三、新版GMP的特点,7、原料药附录 主要依据ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）的Q7进行修订，保留了原料药

6、的特殊要求。强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的控制要求，明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求。8、增加了术语一章，去掉了附则一章,1、硬件改造（无菌药品的附录）,四、实施新版GMP的关键内容,1、硬件改造（无菌药品的附录）（1）空调系统的一些重要参数的变化 A级的断面风速的提高。新标准中A级的断面风速提高了约80%，净化风量要增加80%。各洁净级别之间压差梯度比原标准有所提高。10Pa/5Pa。(压力平衡和能耗)。取消净化车间温湿度设计参数的规定。,四、实施新版GMP的关键内容,1、硬件改造（无菌药品的附录）其他新增a.增加了自净时间的指导值（1520分钟）b.B级区的设计应能从外部观

7、察到内部的操作。c.烟雾试验的录像。d.应设送风机组故障的报警系统。安装压差表，定期记录。e.设置单独的扎盖区域加抽风装置。f.无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行。g.生物制品车间的冷库和恒温室，应采取必要、有效的隔离或防止污染的措施，避免对生产区造成污染。h.血浆融浆区应与组分分离区域及后续生产区域严格分开，生产设备应专用，各区域应有独立的空气净化系统。,四、实施新版GMP的关键内容,2、新版GMP实施的验证要求：（1）厂房、辅助设施和设备确认与验证 设计确认（DQ）应证明设计符合GMP 要求；安装确认（IQ）应证明建造和安装符合设计标准；运行确认（OQ）应证明运行符合设计标准；

8、性能确认（PQ）应证明在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求.,四、实施新版GMP的关键内容,4Q（DQ/IQ/OQ/PQ）确认的特点DQ的时效性：是安装和采购前准备和完成的DQ和IQ/OQ/PQ的关系：DQ是设置了IQ/OQ/PO要完成的目标和内容，IQ/OQ/PQ是验证DQ的目标和内容正确性，可行性和可操作性。IQ是证明安装的厂房、设备和设施达到DQ要求；OQ是证明其功能达到DQ要求；PQ是证明其操作性能达到DQ的要求。DQ/IQ/OQ/PQ的文件构成一个完整的CGMP要求的确认。,四、实施新版GMP的关键内容,2、新版GMP实施的软件要求：,四、实施新版GMP的关键内容,范例

9、1:固体制剂车间的哪些内容需要设计确认(1)厂房设施(环评、能评、安评和初步设计或方案设计）内容包括而不限于以下：,四、实施新版GMP的关键内容,范例1:固体制剂车间的哪些内容需要设计确认(2)设备选型（URS用户需求说明书/技术响应书/设备确认书）固体制剂车间的主要生产设备 制粒机/压片机/包衣机/总混机/胶囊机 包装设备 塑瓶包装机/铝塑包装机 清洗设备 清洗站 主要实验室设备 溶出仪（Dissolution）/液相色谱（HPLC）/气相色谱（GC）/原子吸收光谱AA/粒度仪/X衍射等.,四、实施新版GMP的关键内容,范例1:固体制剂车间的哪些内容需要设计确认(3)重要辅助设施（URS系统

10、用户需求说明书/技术响应书/系统完成确认书）洁净空调系统 纯净水系统 压缩空气系统 温湿度控制的仓储系统 自动化高架仓库储存系统,2、新版GMP实施的质量保证要求：（2）质量保证系统（二部分）（A）在产品的异常情况下应对措施。客户投诉；偏差/OOS（实验室超标）/偏差调查（处理）风险评估CAPA(纠正和防范措施）变更控制,四、实施新版GMP的关键内容,客户投诉企业必须建立一套有效的客户投诉程序，能够正确处理产品有关的客户投诉。投诉可以分成 a.与产品质量有关的投诉；b.与产品质量无关的投诉也可分成：a.严重投诉:.严重不良反应（必要时报药监局）；.可能危及患者健康的；.可能需要从市场上召回的。

11、b.一般投诉：其他。客户投诉是产品异常情况的一条反馈渠道,2023/8/11,四、实施新版GMP的关键内容,2023/8/11,偏差/OOS超标/偏差调查（处理）实验室检测的偏离预定标准的结果 OOS（实验室超标）是偏差的一种 偏差也可以不是OOS,四、实施新版GMP的关键内容,22,偏差的类型,与生产工艺有关的偏差：在生产或QC检验过程中发生的与下列文件或规定不相符的偏差已经批准的批生产记录原辅料、包装材料、中间体、半成品、成品的质量标准生产过程控制标准,与生产条件有关的偏差：与设定的生产条件不相符的偏差水、电、气（汽）的正常供应设备的正常运行计量器具的校验环境控制结果安全与环境方面条件,四

12、、实施新版GMP的关键内容,23,偏差的严重等级严重：违反法规GMP要求造成成品报废影响企业和产品形象重大:影响最终成品质量，需要复验；违反GMP行为轻微:不影响最终成品质量,四、实施新版GMP的关键内容,24,偏差的调查,调查的目的查明偏差发生的原因为制定纠正与预防措施提供依据。调查的时效 确认偏差时，5天必须起动调查，30天必须关闭。,四、实施新版GMP的关键内容,25,偏差处理相关部门的职责,质量部门：负责组织偏差调查分析和汇总提出纠正和预防措施跟踪纠正和预防措施执行情况相关部门：积极协助有关部门调查偏差产生原因 严格按偏差处理意见进行偏差处理 对相关人员进行培训 及时采取措施，避免类似

13、的偏差发生,四、实施新版GMP的关键内容,26,低风险：15 中等风险：59 高风险：1025,四、实施新版GMP的关键内容,质量风险评估(风险评估是危害频次和危害程度的综合结论，评估结果需被量化。),27,风险的分类,系统风险（设施与人）例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素体系风险（组织）质量体系、控制、测量、法规符合性过程风险工艺操作与质量参数产品风险（安全性与有效性）例如：质量属性,四、实施新版GMP的关键内容,28,主要的风险管理工具,基本的风险管理的简明方法流程图检查表过程图因果分析图失效模式与影响分析（FMEA）失败模式，影响和关键点分析（FMECA）过失树枝分析（FTA）危害

14、源分析和关键控制点（HACCP）危害源可操作性分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）风险评级和过滤支持性统计学分析工具,四、实施新版GMP的关键内容,29,质量风险管理工具的选择,四、实施新版GMP的关键内容,30,质量风险管理工具：过程图,配料g,未料,沸螣 床干燥器,包衣,压片,包装,磁分离,造粒,过筛,过筛,Air,空气,Scale,F.Erni,Novartis Pharma,四、实施新版GMP的关键内容,31,片剂硬度因果关系图,Alastair Coupe,Pfizer Inc.,质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图）,四、实施新版GMP的关键内容,32,纠正和预防措施（CAP

15、A）：纠正是“为消除已发现的缺陷所采取的措施”，是针对某一缺陷事件进行的更正。预防措施是针对产生的原因，“消除确定潜在不合格及其原因”是防止不合格发生的措施的需求。,四、实施新版GMP的关键内容,33,变更控制,什么是变更？对产品有潜在的变化活动 对制造可重复性有影响变化的活动为什么要进行变更控制？GMP就是对质量的一个设计，变更控制就是对原来的设计进行变更。变更的种类 主动的/企业进行创新、研发工艺改进，为产品的提高收率或质量。被动的/CAPA 纠正与预防措施、审计结果和风险管理（评估）的要求RA（注册部门）负责法律法规要求的变更QA（质量部门）负责与GMP质量有关的变更,四、实施新版GMP

16、的关键内容,34,偏差/OOS实验室超标的原则处理步骤：,1.偏差发现,2.现场控制,3.实验室调查/全面调查,4.产品质量风险评估变更控制,5.CAPA,6.CAPA跟踪,四、实施新版GMP的关键内容,2023/8/11,此处添加公司信息,(B)质量保证体系中的体系预防措施 产品的年度回顾 GMP的内审 供应商审计和批准 培训,四、实施新版GMP的关键内容,36,年度产品回顾 GMP规定对逐个产品做年度回顾,年度产品回顾的内容：产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；关键中间控制点及成品的检验结果：所有不符内容合质量标准的批次及其调查；所有重大偏差(包括不符合要求)及相关的调查

17、、所采取的整改措施和预防措施的有效性；生产工艺或检验方法的所有变更；药品注册所有变更的申报、批准或退审；稳定性考察的结果及任何不良趋势；,四、实施新版GMP的关键内容,37,年度产品回顾的内容,所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查；其它以往产品工艺或设备的整改措施是否完善；新获得注册批准的药品和注册批准有变更的药品上市后的质量状况；相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。,四、实施新版GMP的关键内容,38,实施年度产品回顾的目的,确认现行生产工艺及控制方法的有效性；质量标准生产工艺再验证的评估寻找改进产品质量或降低成本

18、的途径；（控制预防作用）评估变更控制系统的有效性；与管理层沟通的信息,四、实施新版GMP的关键内容,39,GMP内审,企业必须对所有药品生产质量有关供应商进行审计和批准 质量部门负责审计可以分为：问卷调查和现场审计并出审计报告目的是确保原辅料、包装材料符合预定的标准,四、实施新版GMP的关键内容,培训,规定企业每年必须做自己内部GMP审计质量部门负责，相关部门配合制定年度/月度内审计划发现偏差/实施偏差处理,供应商审计和批准,企业的GMP培训由3级组成：公司/车间（部门）/岗位 质量部门和人事部门负责制定年度计划和公司级培训车间（部门）负责车间（部门）和岗位培训。SOP标准操作规程必须被100

19、%的贯彻执行,1、正确实施新版GMP所面临的问题：（1）如何实现偏差调查和OOS调查的充分性和完整性？如何鉴别实验室错误，偏差和OOS?（2）如何才能做到纠正和预防措施（CAPA）的充分性和完整性？,五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴,2、FDA GMP规范的借鉴（1）FDA的CGMP规范的特点：不同于我国的新版GMP，它的体系基于 科学性：QbD、PAT；系统性：六大系统：可靠性：以风险评估为基础的可靠性分析,五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴,五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴,2、FDA的借鉴（2）美国FDA的CGMP法规体系（6大系统）：质量、厂房和设施、物料、生产、

20、包装标签和实验室,五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴,3、借鉴FDA CGMP的系统方法来正确实施新版GMP的质量系统 FDA 建议:一个偏差和OOS的处理要包括4个要素(1)科学地找出发生的原因(2)评估对产品质量造成的影响(3)分析发生的原因是系统还是个体现象(4)给出系统或者个体纠正和预防措施 经典的偏差和OOS调查程序逻辑关系如下页所示：,五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴,否,是,否,否,否,是,是,是,否,否,是,否,实验室数据产生,结果是否符合标准,是,正常放行,是否需做正式调查,否,确定试验错误。按正常程序测定样品,进入正式调查通知程序，展开第一阶段调查。,实验室预

21、调查-原检验员与其上级共同调查,是否有确定的实验室过错,实验室假设测试-使用原配制的溶液,是否有确定的实验室过错,实验室提出假设测试申请-使用新配制的溶液,QA审核并批准进行假设复验,实验室假设测试-使用新配制的溶液,是否有确定的实验室过错,产品，批次，检测历史回顾,是,是否有确定的实验室过错,复验方案,QA批准复验方案以及第一阶段调查报告,复验方案,QA批准复验方案以及第一阶段调查报告,展开第二阶段调查-全面调查,实验室复验(2个检验员),进入生产偏差调查程序,复验结果报告QA,实验室复验,复验结果报告QA,是否需要启动CAPA?,进入CAPA程序,产品评估，确定是否放行?,建议拒绝,OOS 关闭,是,建议放行,CAPA跟踪,偏差调查报告QA,4、范例（1）实验室标准品的范例（2）过滤袋破损的范例（3）实验仪器标定（PH计）范例（4）稳定性研究的范例（漏水、漏冷却液）（5）产品变晶形(客户抱怨)的处理范例（6）制剂清洗错误的处理范例,五、如何正确实施新版GMP，FDA的借鉴,PPT模板下载：,谢谢!,