药理学总论ppt课件.ppt
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1、医学,1,药理学,杨 奎,医学,2,第一篇 总论,一、绪论二、药效学三、药动学四、影响药物效应的因素,医学,3,一、药理学的研究内容与任务1、药理学(pharmacology),第一章 绪论,病原体,药物,机体,医学,4,(1)概念:研究药物与机体间相互作用及作用规律的 一门学科。(2)内容:药物效应动力学(pharmacdynamics)药物代谢动力学(pharmacokinetics)影响药物效应的因素 药物的不良反应(adversereaction)禁忌症(contraindication),第一章 绪论,医学,5,(3)性质:桥梁学科,属基础医学范畴。(4)任务:阐明药物作用机理 指导
2、临床合理用药 开发新药及发现药物新用途 探索细胞生理、生化及病理过程,第一章 绪论,医学,6,2、药理学的研究方法2.1基础药理学方法(1)实验药理学方法 整体试验(健康清醒和麻醉动物)离体试验(器官、组织、细胞和分子水平,观察药物)(2)实验治疗学方法:人体疾病的病理动物模型2.2临床药理学方法(以人体为研究对象)2.3新技术的应用(色谱学技术、电生理学技术、分子生物学技术、电镜等),第一章 绪论,医学,7,3、药物(drug或pharmakon)3.1定义:预防 治疗 诊断 计划生育3.2分类:传统药物与现代药物3.3药物、食物与毒物关系:无绝对界限,主要是剂量差别4、临床药理学(clin
3、cal pharmacology)5、药物治疗学(pharmacotherapeutics),第一章 绪论,医学,8,4、临床药理学(clincal pharmacology)以患者为对象,利用现代理论、现代技术研究药物的体内处置过程与人体间相互作用的规律和机制,探讨临床用药的安全性、有效性,制定个体化剂量方案,减少药物不良反应和药源性疾病的发生,已成为一门医学与药学、药理学与治疗学紧密结合的现代新兴科学,即临床药理学,医学,9,5、药物治疗学(pharmacotherapeutics)“药物治疗”指一切用作治疗、预防疾病或减轻痛楚的药物或化学物质。药物治疗学突出能力培养,章节编排以药理学通用
4、的药物分类法为主干,融入了药物治疗学所特有的疾病分类法,并结合实际需要,体现了“药重在用,用好在理”的课程内在规律,融会贯通、学以致用。药物治疗学是研究药物预防和治疗疾病的理论方法的一门学科。药物治疗学的任务是针对疾病的病因和临床发展过程,依据患者的病理、生理、心理和遗传特征,制定和实施合理的个体化药物治疗方案,以获得最佳的治疗效果并承受最低的治疗风险。,医学,10,二、药理学发展简史三、新药开发与研究四、药理学教学重点1、阐明药物作用的基本规律(药效学和药动学)2、临床用药的基本规律(适应症和禁忌症),第一章 绪论,医学,11,There is no safe drug,but safe d
5、octor!,PD,PK,医学,12,一、药理作用的基本表现区别:药物作用(drug action)药物效应(pharmacological effect)1、兴奋(excitation)、亢进(augmentation)2、抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)、衰竭(failure),第二章 药效学,医学,13,一、药理作用的基本表现3、补充机体不足4、抑制或杀灭病原微生物、寄生虫或癌细胞5、体液成分的改变6、组织形态学改变,第二章 药效学,医学,14,二、药理作用的基本规律 药物作用的选择性 药物作用的两重性 药物作用的差异性 量效关系和时效关系 构效关系,第二章 药效
6、学,医学,15,(一)药理作用的选择性(selectivity)1、定义 2、产生原因:反应性高 亲和力大3、性质:选择性是相对的;选择性高药物活性高针对性强;,第二章 药效学,医学,16,3、性质:选择性低药物活性低作用广泛,产生 副作用较多;药物分类依据 临床药物治疗选择药物的依据二、药物作用的两重性 治疗作用(Therapeutic action)不良反应(Untoward reaction),第二章 药效学,医学,17,(一)治疗作用 对因治疗(Etiological treatment)对症治疗(Symptomatic treatment)补充疗法(又称替代疗法)临床治疗原则:“急则
7、治标,缓则治本,标本兼治”,第二章 药效学,医学,18,(二)不良反应(Untoward reaction)1、副作用(side reaction)(1)定义(2)原因(3)性质(特点):随治疗目的而改变 较轻微,可恢复 可设法纠正或消除(配伍应用)是药物固有的作用,第二章 药效学,医学,19,(二)不良反应(Untoward reaction)2、毒性反应(Toxic action)急性毒性(Acute toxicity)慢性毒性(chronic toxicity)3、后遗效应(After effect)4、继发性反应(Secondary)(又称治疗矛盾),第二章 药效学,医学,20,(二)
8、不良反应(Untoward reaction)5、变态反应(Allergy)定义 特点 致敏原6、致畸胎、致突变及致癌作用,第二章 药效学,医学,21,震惊世界的化学药物中毒“反应停(thalidomide)事件”,9,医学,22,(三)药物作用的差异性1、个体差异(Individual variation)2、高敏性(Hyperreaction)3、耐受性(Tolerance)4、耐药性(Resistance)或抗药性5、剂量个体化,第二章 药效学,医学,23,(四)量效关系(Dose-effect relationship)1、定义2、剂量的概念(1)剂量(2)无效量(3)最小有效量(Mi
9、nimal effective dose,MED)阈剂量(Threshold dose),第二章 药效学,医学,24,2、剂量的概念(4)有效量或治疗量(Therapeutic dose)(5)极量(Maximal dose)(6)最小中毒量(Minimal toxic dose,MTD)(7)最小致死量(Minimal lethal dose,MLD)MED TD MD MTD MLD,第二章 药效学,医学,25,(四)量效关系(Dose-effect relationship)3、量效曲线,第二章 药效学,对数剂量,效应,100%,50%,0,最大效应,阈剂量,(1)药物要达到一定浓度才产
10、生效应;(2)在一定范围内,药物的剂量增加效应增加;(3)效应增加不是无限制的;,(4)阈剂量与引起最大效应剂量间的差距反映曲线坡度,常用直线化后的斜率(slope)表示,多数剧毒药量效曲线的斜率比较陡;,(5)量效曲线中段几乎是直线,对称点在反应率50%处,此处斜率最大,对于剂量变化的反应最灵敏,可用以代表药物的效价或用作效价间的比较。,医学,26,4、效力或效能(Efficacy)效价强度(Potency)5、量反应(Graded respons)质反应(Quantal response)半数有效量(50%Effective dose,ED50)半数致死量(50%Lethal dose,L
11、D50),第二章 药效学,是指药物产生最大效应的能力,在量效曲线图上指产生最大效应水平的高低。,是指该药产生一定效应所需的剂量。剂量愈少,表示效价越高。,药理效应的高低以数字或量分级表示的称为量反应。,观察药理效应以阴性或阳性(全或无)表示的称为质反应。(生存或死亡,惊厥或不惊厥),医学,27,医学,28,6、治疗指数(Therapeutic index,TI)=LD50/ED50=最小中毒量(LD5)/最大治疗量(ED95)安全范围(Safety margin)=(LD1-ED50)/ED99100%,第二章 药效学,(六)时效关系:在药动学部分介绍,医学,29,第二章 药效学,第二节 药物
12、作用的机制(mechanism of action)一、药物作用的方式(药物作用原理)药物对机体发挥作用,都是干扰或参与机体内在的各种生理和生化过程的结果,因此各类药物的作用原理也是多种多样的。1、作用于离子通道:如钙通道阻滞剂。2、对酶的影响:碳酸酐酶抑制剂等 3、影响核酸代谢:磺胺类抑制叶酸代谢等,医学,30,第二章 药效学,(一)药物作用的方式(药物作用原理)4、干扰载体功能:如利尿剂。5、影响免疫机制:免疫抑制或增强剂等 6、基因治疗(gene therapy):正常基因修正缺陷基因 7、理化条件改变:渗透压改变、酸碱反应等 8、药物补充:维生素、胰岛素等。9、改变生理递质的释放或激素
13、的分泌:麻黄碱等,医学,31,第二章 药效学,二、药物作用的水平(一)分子水平 构效关系(Structure activity):从分子水平上看,通常认为药物与靶位首先由静电相互吸引、氢键等形成初步结合,然后由范德华力、离子键或共价键等形成结合,使结合强化,并引起生物组分大分子物的立体构象改变,从而引起药理效应。,医学,32,二、药物作用的水平(二)量子水平(亚分子水平、电子水平)药物作用德特点是分子外周电子云的特性所决定的。,第二章 药效学,医学,33,三、药物作用与受体(一)受体特性和概念 1、受体(Receptor)概念:见P14 2、受体特性(药物与受体结合特点)有内源性配体(Liga
14、nd)高度选择性或高度特异性(specificity)高度敏感性(sensitivity)饱和性(saturability)与竞争性 可逆性(reversibility)多样性(multiple-variation)亲和力(Affinity)内在活性(intrinsic activity)或效能,医学,34,第二章 药效学,3、受体作用学说(1)占领学说(occupation theory)理论 认为受体必须与药物结合后才被活化,药理效应的大小与受体被占领的数目成正比例。缺陷 现知并非全部受体都被激动药占领后才可发挥最大效应。产生最大效应时常有95-99%的受体并未被占领,这些受体称为储备受体
15、(Spare receptor),医学,35,D+R DR E,K1,K2,K2,K1,=KD 即,DR,DR,KD=,K1为结合速率K2为解离速率,亲和力(affinity)用 KD 表示,也是解离常数,设受体总数为RT,RT=R+DR R=RT-DR,KD=,D(RT DR),DR,医学,36,当DKD时,DR/RT=100%,DR=RT当 D=KD时,DR/RT=50%亲和力当D=0 时,DR=0,效应(E)为零。,经推导得:DR D RT KD+D,E DR D Emax RT KD+D,=,=,=,医学,37,KD 单位为摩尔。KD值越大,亲和力越小亲和力指数:pD2=logKD(与
16、亲和力成正比)pD2中的2 表示激动药浓度乘2 倍才能达到最大效应。,内在活性 0 1,E DR Emax RT,=,.两药亲和力相同时,效能取决于内在活性 内在活性相同时,效价强度取决于亲和力,医学,38,E,100,50,pD2,logC,E(%),100,50,pD2x pD2y pD2z logC,x,y,z,abc,药物的内在活性及其 与受体的亲和力 对量效关系的影响,a,b,c三药pD2相同,但Emax递减。反映内在活性大小x,y,z三药Emax相同,但pD2递减反映亲和力大小,医学,39,第二章 药效学,(2)速率学说(Rate theory)理论 认为药物效应的强弱并不取决于受
17、体被占领的多少,而取决于药物-受体复合物的解离速度。激动药与受体结合后迅速解离,每次碰撞发出一个兴奋“量子”传给效应器。拮抗药与受体结合后难解离或不解离,从而使激动药失去结合对象而不能发挥作用。部分激动药介乎其间。,医学,40,(3)二态模型学说(变构学说,Two model theory)理论 认为受体有两种构象状态,活化状态(R*)与失活状态(R),且可互变。前者的受点与激动药有亲和力,后者的受点与竟争性对抗药有亲和力。激动药与(R*)结合,引起生理效应。对抗药与R结合,不发生生理效应。当激动药与对抗药同时存在时,二者竞争受体,至于是否引起生理效应则取决于R*-激动药复合物与R-对抗药物复
18、合物的比例。诱导契合(induced fit):药物小分子可以诱导生物大分子蛋白质的构象变化,使其立体构象更加适宜药物分子结构。,医学,41,(三)作用于受体的药物分类1、激动剂(agonist)完全激动剂(full agonist):亲和力大,内在活性()=1 pD2 部分激动剂(partial agonist):亲和力可能大,但内在活性0 0 1,Emax 小。单用表现激动作用,与激动剂合用 可能出现竞争性拮抗作用,医学,42,2、拮抗剂(antagonist)亲和力强,=0 竞争性拮抗剂 competitive antagonist 非竞争性拮抗剂 noncompetitive anta
19、gonist竞争性拮抗:与激动剂竞争结合同一受体,该结合效应为可逆的。非竞争性拮抗:可与激动剂竞争结合同一受体,但结合为不可逆的。或不与激动剂结合同一受体,但 影响激动剂与受体结合后的效应,医学,43,按质量作用定律,D与I竞争与R结合 RT=R+DR+IR竞争性拮抗剂与受体结合越强(亲和力越大)其拮抗能力越强,常用pA2(拮抗参数)表示竞争性拮抗剂的作用强度(亲和力)。pA2中的2指拮抗剂和激动剂并用时,激动剂浓度加倍才能达到激动剂原先的效应。此时该竞争性拮抗剂的负对数摩尔浓度的值即pA2。pA2 越大,拮抗作用越强,(1)竞争性拮抗剂,医学,44,使激动剂量效曲线平行右移(KD值变化),最
20、大效应(Emax)不变。pA2值越大,表示该拮抗剂对相应受体的亲和 力越强。,竞争性拮抗的特点是,医学,45,可与R牢固结合,使能与D结合的R数量减少 通过阻断受体后某一环节,使受体效应减弱其特点为 激动剂的Emax下降:效能下降 变化,量效曲线右移 激动剂的KD 不变,亲和力不变,(2)非竞争性拮抗药,医学,46,Emax,虚线为单用激动剂量效曲线加入竞争性拮抗剂后激动剂的量效曲线平行右移最大效应不变,E,-logC,竞争性拮抗剂对激动剂量效曲线的影响,医学,47,E,-logC,a,b,c,a为激动剂的量效曲线b为加入部分激动剂后激动剂的量效曲线c为加入更高浓度部分激动剂后激动剂的量效曲线
21、,部分激动剂对激动剂量效曲线的影响,医学,48,a为激动剂量效曲线b为加入非竞争性拮抗剂后激动剂的量效曲线c为加入更大剂量拮抗剂后激动剂的量效曲线,a,b,c,E,pD2 a,b,c logC,非竞争性拮抗对激动剂量效曲线的影响,医学,49,pD2与pA2区别:pD2:激动药产生50%最大效应时,游离药物摩尔浓度的负对数值,表示激动药对受体亲和力。pA2:竞争性拮抗剂使2倍激动药产生原来效应,此时拮抗剂摩尔浓度的负对数值,表示拮抗剂对受体亲和力。,医学,50,四、药物作用与跨膜信息传递(一)跨膜信息传递的受体分类 G蛋白耦联受体(G-protein coupled receptor)门控离子通
22、道型受体 酪氨酸激酶受体 细胞内受体/基因活性受体/细胞核激素受体 细胞因子受体 其他酶类受体,医学,51,(二)细胞内信息的传递 细胞内第二信使(second messenger)包括:AC、GC、PLA2、PLC、Ion Ch 功能:将获得的信息增强、放大、分化、整合并传 递给效应细胞特定的反应系统而产生生理功 能和药理效应,医学,52,细胞内第三信使 负责细胞核内外信息传递的其他信息分子,他参与基因调控,促进细胞增殖和分化以及肿瘤的形成等过程。,医学,53,第三章 药动学,概述 1、“药物代谢动力学”(pharmacokinetics)定义 2、药动学的基本过程:吸收、分布、代谢及排泄
23、3、体内过程(ADME)吸收、分布、排泄位置转运 代谢药物结构变化 4、临床意义:新药设计,改进剂型,优化给药方 案,提高疗效,减少不良反应,医学,54,药动学定义,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,医学,55,医学,56,Drug at absorption site,Metabolites,Excreted drug,Drug in body,用药后药物在体内量的变化曲线,医学,57,第一节 药物的体内过程 一、药物的跨膜转运(一)生物膜与药物转运 生物膜:定义:细胞膜和亚细胞膜总称 基本结构:是以类脂质双分子层的有序排列为骨架;镶嵌着蛋白质(如离子通道、载体、受体的酶等);贯穿膜内外的
24、许多直径4A的膜孔。药物转运(trasportation):药物通过生物膜的 运动过程,医学,58,液态镶嵌模型示意图,糖类,蛋白质,脂质,医学,59,(二)药物跨膜转运的方式 1、被动转运(Passive transport)(1)定义:又称下山(Down hill)转运,即药物 从浓度高的一列向对侧扩散渗透。(2)特点:不消耗能量 不需载体 不受饱和限速和竞争性抑制的影响 转运受药物分子大小、脂溶性、极性的影响,医学,60,(3)形式,被动转运膜孔扩散(滤过)脂溶扩散(简单扩散)载体转运主动转运易化扩散,医学,61,简单扩散,滤 过,载体转运主动转运易化扩散,医学,62,脂溶扩散(简单扩散
25、)定义:药物多属脂溶性,可溶于膜的类脂质层中 扩散通过。影响因素:药物油/水分配系数(脂溶性)膜的面积 药物解离度:解离常数ka(pKa)周围体液的pH,pKa:即是弱酸性或弱碱性药物溶液在50%解离时的pH值。pH与pKa微小的差异可显著改变药物的解离度,从而影响药物在体内的转运。,医学,63,医学,64,A+H+HA,HAH+A,A HA,10pH-pKa=,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠(Cromolyn Sodium):pKa-2,酸性,=107-2=105,A HA,10pH-pKa=,=104-2=102,总量100001,总量101,医学,65,药物所在体液
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