套细胞淋巴瘤进展.ppt

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1、套细胞淋巴瘤NCCN MCL 2016 v1.,王 译,MCL简述,套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)过去曾命名为中心细胞性淋巴瘤，由非典型小B淋巴细胞组成，广泛围绕正常生发中心，套区增宽（起源于淋巴结滤泡套区内的小B细胞），故称为套细胞淋巴瘤。以t（11；14）（q13；q32）和cyclin D1过度表达为特征，占NHL的5%10%，具有独特的生物学特征，兼具惰性和侵袭性淋巴瘤的最差特征。常见于老年人，以男性居多（男女发病比例为 2 6 1），中位年龄（50）6063岁。修正的欧美淋巴瘤分类(REAL)和 WHO 将 MCL 定为“高度侵袭性”，早期病情进展较

2、慢，中晚期进展较快，多有广泛淋巴结累及，结外病变常见，肝、脾、外周血及骨髓多有浸润，常伴多发性胃肠道累及和神经系统浸润，80%90%的患者确诊时为Ann Arbor 期。80%患者瘤细胞甚至已累及脾脏外套层，形成肿块。,MCL简述,中位生存时间为 3 5年，伴有骨髓侵犯者预后不佳MCL的分子遗传学特点：存在 t（11；14）（q13，q32）染色体易位，该易位导致 14 号染色体上免疫球蛋白重链基因上游的启动子易位到 11 号染色体的 bcl-1 基因（CCND1）的毗邻，导致 Bcl-1 蛋白的过度表达。,MCL 诊断和预后,MCL 诊断多依靠淋巴结、组织活检，及骨髓或外周血免疫表型。大多数

3、肿瘤细胞有典型的形态改变小到中等体积的淋巴细胞，细胞核不规则，染色质密集，核仁不明显。MCL四个典型细胞形态学异常，包括小细胞型、套细胞区增宽、弥漫性浸润、母细胞型。典型的免疫表型 CD20+,CD5+，98%MCL 中细胞周期蛋白 D1 阳性表达，而 CD10、Bcl6 通常为阴性，大多数 MCL 患者中还可见染色体易位 t(11;14)，导致 Cyclin D1 过度表达。伴细胞周期蛋白 D1 阴性表达的 MCL 罕见病例中，已证实过表达细胞周期蛋白 D2 或 D3。,MCL 诊断,MCL 分期应根据全血细胞计数、免疫组化、乳酸脱氢酶(LDH)、骨髓象瘤细胞比例、骨髓细胞与外周血细胞流式细

4、胞表达情况，以及胸部、腹部、盆腔的 FDG-PET 或 CT 表现。PET-CT 所见受累部位标准吸收值(SUVs)通常较低或中等。如果出现临床症状或给予剂量密集方案时，内镜评估胃肠道情况是必要的手段。脑脊液一般不监测，除非出现神经系统症状或母细胞型或高 Ki-67 表达。根据以上标准分期后，大多数患者处于晚期(III 期或 IV 期)。,MCL 预后危险分层,最新的套细胞淋巴瘤预后指数(MIPI)，年龄、ECOG评分、LDH、初诊时白细胞计数(表一)，这些独立的预后因素可影响总生存期。其计算公式MIPIb=0.03535年龄（岁）-0.6978ECOG(1)-1.367log(LDH/ULN

5、)-0.9393log(WBC)-0.02142Ki-67(%)。MIPI 将这些因素作为连续的参数，每个危险因素划分为 0-3 分，最高 11 分。低危组 0-3 分，中位总生存期(OS)不超过 5 年。中危组 4-5 分，中位 OS 为 51 个月。高危组 6-11 分，中位 OS 为 29 个月。该分组方式已被其它实验组验证。但对于 Ki-67 增殖指数的对预后的影响还存在着一些争议。,MCL 预后标记,Ki-67 阳性率与 MCL 的 OS 显著相关,低风险组预后最好(中位 OS 未达到),中等风险组与高风险组MCL 患者的中位 OS 期分别为 58 个月、37 个月。最新一项大规模前

6、瞻性研究表明,MIPIb虽然没有将低风险组和中等风险组的 OS 分开,但高风险组较其他两组的 OS 显著缩短。MIPIb 能够识别出接受大剂量阿糖胞苷和 ASCT 治疗的年轻高风险组 MCL 患者。除 Ki-67 外,与 MCL 预后相关且为近年研究热点的分子标记物包括 TP53、SOX11、microRNA。TP53 是一种重要的肿瘤抑制蛋白,能调节细胞周期和避免细胞癌变发生。TP53 突变与 MCL 侵袭性、母细胞变异型、高增殖率的相关性已经明确。TP53 突变的 MCL 患者预后不良,TP53 表达水平与 MCL 预后相关，TP53 联合 MIPI 对 MCL的预后分层结果更理想。SOX

7、11是一种转录因子,已被确定为 MCL 的诊断性抗原,SOX11 基因缺失的 MCL 患者 OS 期缩短。SOX11强表达者的 OS 及无事件生存优于弱表达者。代表 B 细胞肿瘤良好预后的突变型IGHV,对 MCL 也有预后提示作用,细胞因子信号转导抑制分子(SOCS)表达阴性的 MCL 患者 OS 期有缩短的趋势。另外,一些有关 MCL 信号通路、基因学、表观遗传学等的分子标记物与 MCL 的预后相关性正在研究中。,MCL 病理类型与预后,MCL 预后与病理类型相关。MCL 有弥漫型、结节型及套区型 3 种病理学亚型,其中前两种对治疗反应差,生存期短,套区型属于低度恶性淋巴瘤。另外,根据细胞

8、形态特点将 MCL 分成 2 种亚型:经典型和母细胞型,母细胞亚型进展快,很难获得长期缓解,大多生存期短,而经典型预后相对较好。MCL 的一些临床因素如 2-微球蛋白(2-MG)、单核细胞计数也是其不良预后因素。2-MG 主要用于 MCL 移植患者的预后评估。2-MG 3 mg/L 者中位 OS 期只有 44 个月。另外,单核细胞计数 0.5109/L 者,5 年 OS 率只有 29%。,MCL治疗,MCL的推荐方案诱导治疗,高强度治疗CALGB方案(治疗1,2,2.5：利妥昔单抗+甲氨喋呤联合强化CHOP环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松；治疗3：依托泊苷，阿糖胞苷，利妥昔单抗；治疗4：卡莫

9、司汀，依托泊苷，环磷酰胺/自体造血干细胞解救；治疗5：利妥昔单抗维持治疗)(若采用治疗3前骨髓活检15%MCL，给予治疗2.5。)HyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松与大剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替）+利妥昔单抗NORDIC方案(强化剂量诱导免疫化疗，利妥昔单抗+环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、强的松maxi-CHOP)与利妥昔单抗+大剂量阿糖胞苷交替交替RCHOP/RDHAP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）/（利妥昔单抗、地塞米松、顺铂、阿糖胞苷)序贯RCHOP/RICE 非高强度治疗苯达莫司汀+利妥昔单抗VR-CAP(bortezomib,rituximab

10、,cyclophosphamide,doxorubicin,and prednisone)CHOP+利妥昔单抗克拉曲滨+利妥昔单抗(category 2B)65岁采用改良的利妥昔单抗-HyperCVAD加利妥昔单抗维持治疗,MCL的推荐方案,First-line Consolidation Candidate for HDT/ASCR 大剂量化疗联合自体干细胞解救R维持First-line Consolidation Not a Candidate for HDT/ASCR Rituximab maintenance(category 1 following RCHOP)二线治疗方案苯达莫司汀

11、利妥昔单抗硼替佐米利妥昔单抗克拉曲滨+利妥昔单抗FC（氟达拉滨、环磷酰胺）利妥昔单抗FCMR（氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌、利妥昔单抗）FMR（氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗）Ibrutinib来那度胺利妥昔单抗PCR（喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗）PEPC（泼尼松、依托泊苷、丙卡巴肼、环磷酰胺）利妥昔单抗见DLBCL 的二线治疗（BCEL-C第1/3页）不考虑可移植性二线巩固方案异基因干细胞移植（非清髓性或清髓性）,MCL的分层治疗（无症状）,无症状的 MIPI 分期低危或老年 MCL 患者初始治疗方案选择：无症状、MIPI 分期低危组及老年 MCL 患者考虑采取观察等待策略。威尔康奈尔医

12、学中心纳入 97 名 MCL 患者，其中 31 名(32%)患者初诊时采取观察策略。观察等待组中 46%MIPI 分期低危患者相比于初始接受治疗中 32%MIPI 分期低危患者，观察等待组的中位观察时间为 12 个月(范围 4-128 个月)。当观察等待组患者需要治疗时，主要接受环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强的松(CHOP)联合化疗，约占 55%。接受单药利妥昔单抗治疗占 13%。另外，有 5 名患者在本文公布前，未接受过任何治疗。当无症状的老年 MCL 出现临床症状需要接受治疗时，一线治疗方案包括CHOPR、BR、VR-CAP（III期临床试验），或接受其他临床试验。,MCL的分层治疗（有症

13、状）,有症状的年轻 MCL 患者初始治疗方案推荐：诱导化疗考虑接受包括 R-HyperCVAD 与高剂量阿糖胞苷(+/-甲氨蝶呤)交替应用或是改良方案，CR1 中符合移植标准的接受 ASCT。对于不适于接受 R-HyperCVAD 的患者，改用大剂量阿糖胞苷/甲氨蝶呤，可能的选择方案包括 R-CHOP、R-CHOP 与 RDHAP 交替、BR。情况允许，达 CR1 后年轻患者同样应优先考虑移植。,MCL分层治疗（复发/难治）,复发 MCL 首选布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂ibrutinib，早期未接受过苯达莫司汀患者也可选择BR或R-BAC（BR 联合阿糖胞苷）。其它方案包括含有硼替佐米（

14、BVR）或硼替佐米治疗失败的来那度胺方案（R+R），或临床试验药物的方案（II期临床的mTOR 抑制剂替西罗莫司、III 期大剂量替西罗莫司、其它TOR抑制剂如依维莫司）。如果患者有较长的缓解间期且符合移植标准，可给予自体移植或低强度预处理后异基因造血干细胞移植。对于 MCL 复发者，大剂量化疗加 ASCT 与一线方案相比疗效上并没有显示出优越性。符合移植标准的复发 MCL 患者均有较长的缓解间期及挽救性方案有效，CR2 患者可考虑接受 ASCT。异基因造血干细胞移植认为是晚期 MCL 患者唯一潜在的治疗方法。复发患者很少接受异基因移植，其短期内发生GvHD和感染性并发症的风险高，但与自体移植

15、相比，可明显改善长期预后。,MCL药物治疗进展,组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂组蛋白末端的氨基酸残基通过翻译后的乙酰化、甲基化、磷酸化等修饰作用，增加转录因子与基因启动子的结合，相反，去乙酰化、脱甲基化、去磷酸化作用则阻碍二者的结合，HDAC 控制赖氨酸残基的去除而降低组蛋白基因启动子的乙酰化水平，使染色质结构紧密，阻碍转录因子与 DNA 的结合，进而抑制转录。HDAC 在恶性细胞中高表达导致组蛋白低乙酰化作用，因此，抑制 HDAC 能使细胞周期阻滞，从而诱导细胞凋亡。此外，HDAC 抑制剂（HDACI）通过阻断 MCL 细胞 P13K/Akt/mTOR/eIF4E-BP 信号途径，抑制

16、Cyclin D1 的翻译，从而诱导 MCL 细胞生长阻滞和凋亡。伏立诺他（Vorinostat）是一种口服的 HDAC 抑制剂，能够脱除组蛋白赖氨酸上的乙酰基，从而使组蛋白与 DNA 紧密结合，阻止 DNA 的转录。期临床研究纳入52 例患者(39 例滤泡淋巴瘤，4 例 MCL，9 例 B 细胞淋巴瘤)服用 Vorinostat 直至疾病进展或不能耐受不良反应停药，39 例滤泡淋巴瘤患者 ORR为49%，中位PFS 为 20 个月，MCL 患者未能评估。一项来自日本的期临床试验，采用 Vorinostat治疗复发性 NHL，2 例 MCL 患者中，1 例达到 CR。Kirschbaum等进行

17、的期临床试验采用伏立诺他治疗复发难治性 NHL，其中 MCL 9 例，结果无患者达到可测量的反应，中位 PFS 为 5.9 个月，仅 1 例患者维持疾病稳定达 26 个月。可见，伏立诺他单药用于复发难治性 MCL 疗效还不肯定。近期一项来自多伦多玛嘉烈公主医院的期临床试验，应用伏立诺他联合 R-ICE（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）方案治疗包括 5 例复发难治性 MCL 在内的恶性淋巴瘤患者，结果3 例有反应（60%）。,MCL药物治疗进展,细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂Cyclin D1 与细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4 和CDK6 结合，调节着细胞从细胞周期 G1期进入 S 期。

18、Cyclin D1 的持续表达促进了淋巴瘤的发展。在 MCL 细胞中，CDK4 活性进一步增强，导致 CDKN2A 基因的纯合缺失，该基因编码 CDK4/6 的选择性抑制剂 P16。早期临床研究显示泛 CDK1 和CDK3 抑制剂夫拉平度（Flavopiridol）单药用于未经治疗或复发性 MCL，疗效令人不太满意（ORR 为 11%，CR 为 0%）。Lin 等采用夫拉平度联合氟达拉滨和利妥昔单抗治疗 10 例复发性 MCL 患者，ORR 为80%，CR 率为 70%，中位 PFS 为 21.9 个月。脂质体 硫酸长春新碱脂质体 Marqibo 与常规注射液比较，能够明显延长药物的半衰期，增大耐受剂量，增加剂量而毒性作用无明显增加。期临床研究对 22 例/患者(包括 DLBCL 和 MCL)采用Marqibo 联合利妥西单抗治疗，ORR为 59%，中位 TTP和OS 分别为121 d 和322 d。,谢 谢！,