大容量注射剂生产管理和验证.ppt

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1、大容量注射剂生产管理和验证,丰原药业,沈菊平 2011-07,1,内容,大容量注射剂简介无菌药品GMP基本原则大容量注射剂生产管理要点大容量注射剂生产过程控制大容量注射剂验证小结,2,一、大容量注射剂简介,大容量注射剂（LVP）最小包装容量在50ml（含50ml）以上的注射剂。国外：大于等于100ml包装形式输液产品图示玻璃瓶塑瓶软袋工艺简介,3,关键特性无菌制剂无热原或细菌内毒素无不溶性微粒高纯度最终灭菌工艺待灭菌物在最终容器中或带有包装的状态下进行灭菌，并可测定或计算出灭菌后微生物杀灭量的灭菌方法。无菌药品通常要求在可是实现SAL在10-6以下的条件下进行最终灭菌。,4,二、无菌药品GMP

2、基本原则,第3条应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染，生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。第5条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区,5,第6条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。第7条应根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险EU GMP AN

3、NEX 1 2008,2 也有类似的原则要求（Principle and General）,6,WHO2010 对无菌药品要求,7,三、LVP生产管理要点,质量影响因素分析人员厂房设施 环境控制设备物料 工艺,8,外源性影响因素,内源性影响因素,人员-(1),人员培训所有无菌药品生产应该由经培训的人员操作。无菌药品生产管理者应有相关的知识，在无菌药品的制备中有实际的和理论的经验，在微生物学方面经过适当的培训。只有经过批准，经过专门培训的人员方可进入无菌操作区内，无论何时均需遵守这个原则。,9,人员-(2),合理的更衣程序只有更衣培训，经过考核并衣着适当的人员方可进入无菌操作区。对人员更衣定期监

4、控并进行趋势分析，以确保进入无菌区的所有人员是“会穿无菌衣”的。有条件的话，QA部门应摄下每个人的更衣程序并加以保存，作为染菌的研究资料，定期进行检查。,10,人员-(3),洁净区行为规范尽量减少进入洁净区的人数和次数。仅用无菌工器具接触无菌物料缓慢和小心移动保持整个身体在单向气流通道之外进入关键区域后应定期检查着装，尤其在进行动作幅度较大的操作之后应确认头套、脚套是否穿戴紧密。,11,人员-(4),洁净区行为规范人员在进入无菌区域前应用无菌的消毒剂消毒双手，待消毒剂挥发干后方可进入无菌区域。每次接触物品后应对双手进行消毒，晾干后进行下一步操作。即使没有接触任何物品，也应定期对双手进行再次消毒

5、。用不危害产品无菌性的方式进行必要的操作。在关键区域的任何情况下，人员间应保持一段距离，人员的着装（包括无菌手套）不可相互接触。在关键区域中的任何时候，双手都不应接触地面。如果不小心接触了地面，那么必须立即返回更衣室内更换手套后方可进入关键区域。（洁净区行为）,12,厂房设施、设备-(1),厂房：布局合理HVAC系统应设计良好并经过验证、定期再验证且实施良好的维护措施。应保持持续稳定运行，停机超出规定时间后，应重新进行确认。本身不应成为洁净区的污染源。考虑定期或不定期对全部或局部进行熏蒸消毒。应慎重考虑消毒必要性、消毒剂残留的清除方式以及消毒剂对系统尤其是密封材料可能的腐蚀性。HEPA 过滤器

6、的定期检漏，过滤效率达99.97%以上,13,设高效过滤器的面积为1米2，从送风口到被保护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计每小时送风量相当的换气次数：0.45米/秒3600秒1米2=1620米3 1620m3(1m22.5m)=648次/时乱流100级，一般30-50次/小时层流百级-乱流百级：差别大！,厂房设施、设备-(2),14,层流与高效送风比较,厂房设施、设备-(3),洁净区压差控制 通则第五十一条：洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应保持适当的压差梯度原98版GMP规定：空气洁净度等级不同

7、的相邻房间之间的静压差应大于5 帕。WHO、EU、FDA、PIC/S等完全一致，对于无菌生产，明确规定“不同级别的相邻房间之间的压差应为10-15帕斯卡”（指导值）。新标准和国际标准一致。,15,厂房设施、设备-(4),设备应适用于产品的生产，易于清洁、消毒或灭菌，宜使用CIP/SIP系统进行在线的清洁、消毒处理。设备应避免产生死角，并合理布置和安装。关键参数应安装控制和记录仪表，并应进行校准。无菌区的设备应尽可能采用密闭系统。设备应在确认的范围内使用。共用设备应有防止交叉污染的措施。在现实和可能条件下，生产设备及辅助装置的设计和安装方式，应便于在洁净区外操作、保养和维修。,环境控制,环境控制

8、,17,洁净度级别和监测,洁净级别分为A/B/C/D,18,洁净级别标准,WHO 2007 A、B区的5.0粒子静态均为1；5.0粒子动态分别为1及2000.我国新版GMP、EU-GMP、WHO-GMP 2009建议稿标准一致。,19,表1：微生物污染限度a：a.表中各数值均为平均值。b.洁净区四个等级的悬浮微粒分类标准单独列表。c.单个沉降碟的暴露时间可少于4小时。Individual settle plates may be exposed for less than 4 hours.1碟 4h=2碟2h我国新版GMP、EU-GMP、WHO-GMP 2009建议稿标准一致。,洁净区微生物限

9、度,20,和ISO洁净级别关系表,ISO14644-1允许设置中间级别A级：5 ISO4.8级，按ISO14644-1计算后得18.45粒/米3，结合仪器电子噪声，取20粒/米3，用于与B级区别；0.5m粒子取ISO 5的数值，否则欧美不统一。FDA不测试5粒子，认为0.5已能满足要求。B级：为ISO 52900为欧盟标准 与 WHO的2930 区别不大，我国级别采用了EU的标准。,21,CGMP-2004 微生物,所有级别均以有生产活动时，在靠近物料产品暴露点测试的数据为基础。ISO 14644-1 对不同工业领域的洁净室采用统一的微粒浓度标准。ISO 5相当于100级并与欧洲标准的级大体相

10、当。数据表示建议的环境质量水平。企业也可根据操作或分析方法的类型确定微生物纠偏措施标准。可根据需要，增加沉降碟数。100级(ISO 5)环境的样品，正常情况下应无微生物污染。,微生物指标同B级,微生物指标！？,以为FDA标准低于欧盟，是一种误解！,环境监测,洁净区应制定系统的环境监测方案，包括动态监测和静态监测。关键项目：悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。取样计划的影响因素：产品类型、生产过程、设施/工艺设计、生产密度、人为干扰、环境监测历史数据等。取样点的选择主要取决于洁净室的设计和生产要求。环境监测计划案例。环境监测动态标准。,23,洁净区的验证和监测,1、A级区确认时的采样量不少于1

11、m32、洁净区的动态监测悬浮粒子的动态监测关键操作的全过程，对A级区进行粒子监测A级区的监测频率、取样量，及时发现人为干预、偶发事件及任何系统的破坏B级区：类似于A级区，采样频率、采样量可以调整C级区：质量风险管理原则确定D级区：一般不作要求对于C/D级区的自净时间应达到规定要求参考无菌药品附录第十条,24,洁净区验证取样量及取样点,ISO14644-1 B.4.2 节有明确的采样量的计算公式：采样量（升）=(20/级别中最大粒子限度）1000，显然对于A 级，采样量为(20/20)1000=1 米3 从上式中可见，级别要求越低，取样量就越小取样点数由公式：取样点数 NL=A，A为洁净区面积，

12、例如10米5米的区域，取样点应为8（取整数）取样点均匀分布，位于工作面高度,注意：这里仅指在洁区划分时加以采用,25,物料控制-(1),物料供应商确认时应重点评估供应/生产商的无菌保证体系。特别注意包装完整性，发现外包装损坏或其它可能影响物料质量的问题，应进行调查和记录。内包材的设计及选择要考察相互的匹配情况，通过试验评估产品包装的密封性，以充分保护产品在贮存期的无菌状态。,26,物料控制-(2),应对原辅料、内包材的微生物、内毒素进行监测和控制。取样时应避免取样过程对物料造成污染。检验应严格按SOP进行，并有适当的操作规程或措施，确保每一包装内的原辅料正确无误。物料的传递方式应经过验证，证明

13、可以有效去除物料内包装表面的微生物或尘粒。传递方式不应对物料本身产生不良影响。,27,工艺控制-(1),清洁工艺清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。无菌区最终清洗、消毒剂和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质量标准。最终清洗后包装材料、容器和设备，在贮存过程中应有防止二次污染的措施。应尽可能缩短清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。,28,工艺控制-(2),灭菌工艺有的灭菌工艺都应经过验证。应尽可能采用热力灭菌法。灭菌工艺的定期再验证（每年至少一次），设备有重大变更后，应进行再验证。待灭菌物品均须按规定SOP的要求灭菌（装载方式、灭菌温度、灭菌时间等）。

14、已灭菌产品和待灭菌产品的区分（标记/灭菌指示带等）。,29,工艺控制-(3),过滤系统LVP 一般过滤系统：预过滤器+最终过滤器；常用的最终过滤器：0.45m或0.22m；使用后，对最终过滤器进行完整性检查并记录；过滤工艺应经过验证：应确定过滤能力、时间，及过滤器二侧的压力无纤维脱落或不含石棉滤器和产品的相互作用不得影响产品质量-发生反应-释放物质或吸附作用使用时限 一个工作日 或验证过的时间,30,工艺控制-(5),无菌检查控制用于无菌检查的样品应具有代表性,该样品应包括批产品中污染风险最大的那部分产品,例如:对于无菌灌装产品：-灌装开始、灌装结束以及出现重大干扰后灌装的产品。对于最终灭菌产

15、品：-考虑从可能的灭菌冷点处取样。-同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应从各个/次灭菌设备中抽取。,31,四、LVP生产过程控制,1，一般中间控制（IPC），如：含量可见异物装量2，塑料熔封产品的检漏3，灭菌前产品微生物负荷(Bioburden)控制,32,2，产品检漏法规要求,新版GMP附录1第77条无菌药品包装容器的密封性应经过验证，避免产品遭受污染。熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应根据操作规程进行抽样检查。第78条在抽真空状态下密封的产品包装容器，应在预先确定的适当时间后，检查其真空度,33,LVP熔封产品检漏技术,34

16、,高压电检漏自动在线高压电检漏手工高压电检漏真空压差检漏法详细介绍,3，产品灭菌前微生物负荷,35,法规要求：新版GMP附录1第55条最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应避免被再次污染。第56条应尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。第57条应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。第58条应根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平 的监控标准，并定期监控。必要时还应监控热原和细菌内毒素。,EU 自2005起，有修改57.Bio

17、burden assay should be performed on each batch for both aseptically filled product and terminally sterilised products.最终灭菌及无菌过滤产品均应测定生物负荷。WHO 4.38（2009）最终灭菌及无菌过滤产品均应测定生物负荷。,36,产品灭菌前微生物负荷,影响因素人员环境系统、设备原辅料内包材过程取样控制配制药液生产结束时过滤膜未灭菌品,37,产品微生物负荷控制体系,38,5cfu50个以下,5cfu50个以下,内面10cfu/m2,外面20cfu/m2,10cfu100mL以

18、下,胶塞,胶塞清洗,管口,管口清洗,输液用膜,制袋热封,原料药,药液配制,药液过滤,输液袋,管口熔接,无菌操作环境1cfu/m3,灌装、加塞,药液 30cfu/袋以下袋外表面30cfu/袋,注射用水,指标菌除菌水平LRV6.0,以软袋输液为例,人员,人员及其活动被视为最大的污染源。人员对环境的污染，间接影响产品的生物负荷。人员与物料或药液可能的接触，直接污染产品。控制方法掌握微生物知识、良好的卫生习惯。适合的洁净服、正确的更衣程序。进入洁净区人员的控制。设备设计、工艺及生产操作设计应能尽量降低人员和生产操作导致污染的风险。,39,环境,基本要求洁净区洁净级别(A/B/C/D)应与生产要求相适应

19、。空调系统应经过验证，并保持持续稳定运行。空调系统停机超出规定时间后，应重新进行确认。洁净区环境应定期监控，并对结果进行统计分析，以此制定警戒限和纠偏限。动态监测应通过动态监测，证明在动态下生产区的洁净度能符合标准，评估环境的微生物污染风险。推荐频率：C级区：每周2次（浮游菌、表面微生物）,40,原辅料,进行供应商确认时，应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。制定原辅料采购标准，规定微生物限度：如不超过100cfu/g，并不得检出致病菌。原辅料接收使用时，应注意外包装的完整性。严格管理仓储条件，确保其储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等。,4

20、1,内包材,内包材的设计及选择要考察相互的匹配情况，可通过微生物侵入挑战试验评估产品包装的密封性。内包材验收时，对其影响密封性的外观缺陷应严格控制。内包材也应设定相应的微生物负荷水平，以确保产品灭菌前的微生物负荷符合要求。内包材清洗设备的清洗效果、微生物残留等应通过确认。,42,生产过程微生物质量控制,43,以某公司软袋输液为例，生产过程中微生物控制要求,备注：一般做法，灌装开始、中间、结束时取样检测,生产过程微生物质量控制,44,过滤器及滤膜的微生物控制,过滤器,终端过滤膜,生产过程微生物质量控制,45,药液在送液中、过滤后分别进行取样监测。,灌装中间品在灌装开始、每2小时、灌装结束分别进行

21、取样监测。,五、LVP验证,46,验证要点介绍工艺验证原理关键工艺验证CIP&SIP验证灭菌工艺验证、BI试验、容器密封性验证、,大容量注射剂验证要点-1,47,大容量注射剂验证要点-2,48,大容量注射剂验证要点-3,49,大容量注射剂验证要点-4,50,51,工艺验证,新版GMP对工艺验证要求,第141条：采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定用途和注册要求的产品第142条：当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等，发生变更时，应进行确认或

22、验证。必要时，还应经药品监督管理部门批准第143条：清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素,52,Process Validation,53,54,Guidance for Industry PV draft,55,FDA 工艺验证指南,56,验证的不同方式,前验证 Prospective Validation投产前须完成的验证同步验证 Concurrent Validation经适当验证或确认后，边生产边收集数据的验证方式回顾性

23、验证 Retrospective Validation注：新工艺、无菌生产中培养基灌装、灭菌、除菌过滤、无菌检查等不能采用此方式再验证 Revalidation生产系统/设备、生产工艺在完成验证投入使用后再定期实施的验证。,57,无菌药品需采用前验证方式,58,生产工艺验证,59,FDA引入新的理念指导工艺验证科学合理的关键因素,60,基本概念-1,61,基本概念-2,62,工艺验证的生命周期,63,改进,工艺设计/系统确认V型模式,64,关键工艺验证,CIP&SIP验证湿热灭菌工艺验证和BI试验容器密封性验证,65,1，CIP 和SIP 验证,CIP 取样淋洗水样擦拭样：表面残留、表面微生物

24、SIP需确认温度、时间,66,配制系统CIP 验证示意图,67,配制系统SIP验证示意图,N2,N2,WFI,WFI,N2,配液罐,WFI,灌装机,TT5142,TT5242,TT5145,thermocouple/热电偶,16,5,6,1,3,13,12,17,no,18,呼吸滤器,8,4,14,10,7,配液罐,热电偶使用前后均须在121及 0校正 装在管道外侧,加绝热层,再用硅胶封好 温度用数据采集器记录,68,配制系统疏水器位置示意图,69,系统SIP时注意点,配液罐,罐在线灭菌方式示意图,地漏,地漏,灌装,纯蒸汽,？,换热器,70,时限管理,系统CIP相同产品之间批与批之间的清洁每天

25、生产结束后的CIP每天生产前系统清洗下次生产前系统微生物状况研究（CIP后系统保存时间确认）更换产品，系统必须进行CIP系统SIP定期的临时性的,71,2，灭菌工艺验证,EMEA 溶液剂型产品灭菌方法选择,73,中国对注射剂无菌保证工艺要求,注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求-2007化学药品注射剂基本要求2007（征求意见P13）-注射剂灭菌工艺1）输液剂的灭菌应采用热压灭菌，首选过度杀灭法，保证灭菌后的SAL1012，如不能耐受过度杀灭，可考虑残存概率法，但需保证SAL106。必要时可通过优化处方工艺以改善药物的耐热性。,74,GMP对灭菌工艺验证要求,Before any steri

26、lization process is adopted,its suitability for the product&its efficacy in achieving the desired sterilizing conditions in all parts of each type of load to be processed should be demonstrated by physical measurements and by biological indicators,where appropriate.The validity of the process should

27、 be verified at scheduled intervals,at least annually,新版GMP附录1第63条：任何灭菌工艺在投入使用前，必须通过物理检测手段和生物指示剂试验，验证其对产品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。第64条：应定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。设备重大变更后，须进行再验证。,75,湿热灭菌工艺验证,灭菌工艺验证资料包括灭菌设备的安装确认灭菌设备的运行确认灭菌工艺的验证先对设备温度仪表和验证用仪表进行校准空载热分布找到灭菌过程中灭菌设备的最冷点不同装载形式、不同装量规格产品的热穿透试验产品获得的F0生物指示剂（BI）验证-微生物挑战性

28、试验,76,灭菌设备的 PQ,空载热分布和满载热分布试验温度探头 10-20支，探头精确度 0.5 必须有探头与腔室原探头并列放置检测报警和安全系统的可靠性真空系统的可靠性(产生的效率、维持时间等)灭菌程序一般选择12120分钟,灭菌设备的 PQ,空载热分布和满载热分布试验多孔/坚硬装载：在灭菌恒温段内，所有探头温度都在平均温度的1.5以内；在任何时间各点最大温差不超过2；实际灭菌时间控制在期望值的1%以内；实际灭菌压力控制在期望值的1.6%以内；冷点位置固定 液体装载：在灭菌恒温段内，所有探头温度都在平均温度的1以内；在任何时间各点最大温差不超过1.5；实际灭菌时间控制在期望值的1%以内；其

29、它各项性能指标均一 重复试验至少 3次以证明重现性.,灭菌工艺的PV,每种装载方式下的热穿透试验证明特定灭菌程序杀灭微生物的均一性和有效性;重复性试验证明灭菌程序的重现性和稳定性;证明灭菌程序对被灭菌物品的适用性；非过度杀灭法：8F0平均值3STD产品灭菌F0值上限；过度杀灭法：12各点F0值产品灭菌F0上限容器内部产品的热穿透试验 证明在每种装载方式下：-各点温度分布的均一性-灭菌结果的重现性;证明最冷点达到了设定要求。,不同灭菌温度下的灭菌率,灭菌率：为达到与某一温度下灭菌1分钟相同的灭菌效果，在121下灭菌所需要的灭菌时间 100灭菌时1分钟，相当于121 灭菌0.008分钟，即Fo值为

30、0.008分钟。105灭菌40分钟时，Fo约为 1分钟，能使D值为1分钟的芽孢数量下降1个对数单位,80,灭菌过程的Fo 示意,81,PV常用BI形式,生物指示剂试验结果与热穿透试验保持一致所有测试点均应确保 SAL不低于 10-6试验次数足以符合统计学要求（至少重复3次试验，试样数为 10 20支/次）。,湿热灭菌验证常用BI,嗜热脂肪芽孢杆菌(ATCC 7953)孢子,灭菌完成后取出夹破安瓿确认底部孢子条被培养基覆盖后5560培养，连续观察 24小时，期间培养基颜色变黄且有混浊出现证明灭菌不彻底。,数量级为 106级，用于高压湿热灭菌，灭菌时只需放置在验证点即可。,84,自含式生物指示剂，

31、包括指示剂和培养基。,3，容器密封性验证,物理法微生物侵入试验成品储存期内的密封性考察,85,密封系统完好性-物理法,待确认的密封口,WFI,支架,氯化钠溶液,容器,经灭菌后，氯化钠有否进入瓶内？,86,密封系统完好性-挑战试验,待确认的密封口,培养基（SCDM/2）,支架,菌液应 106个CFU/ml,容器,常用菌：铜绿假单胞菌（ATCC9027)大肠埃希氏菌,87,试验方法简介,微生物侵入试验往产品容器内灌入培养基并按常规方式压塞轧盖，灭菌后冷却备用。将冷却后的容器倒置，并将瓶口完全浸没于高浓度的运动性细菌溶液(如108个菌/ml)内，如有大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌，浸泡时间4小时以上。取

32、出后，将容器外表面消毒并培养（30-35）7天，检查容器内是否有挑战性细菌生长。同时：作阳性对照，不用浸泡，培养基中直接接种入10100CFU,88,成品储存期内密封性检查,此试验条件比实际储存和运输时产品遭微生物污染的条件要苛刻得多。另应多留一些装有培养基产品的容器，并置于与稳定性样品相同的贮存条件下存放。每隔一定的时间间隔（如12，24，36和48个月等），取出部分容器，按上述方法进行检测，以确定密封系统的稳定性。,89,六、小 结,90,主要参考资料,EU-GMP附录1，无菌药品生产2008年WHO 无菌药品生产 2009（修订稿）FDA无菌药品无菌工艺生产指南 2004年药品生产验证指南（2003）新版GMP（修订稿）20101998版GMP附录1无菌药品,91,92,Thanks!,