稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗胡大一.ppt

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1、依托循证，回归实践稳定性冠心病患者需要积极降脂治疗,胡 大 一 教授北京大学人民医院,内皮功能失调,卒中TIA心肌梗死心绞痛高血压肾衰周围动脉病,Pepine CJ.Am J Cardiol.1998;82:23S-27S,动脉粥样硬化：全身性、进展性疾病,斑块进展过程：传统的基于动脉造影的模型,Nissen SE.Am J Cardiol.2000;86(suppl):12H-17H,不稳定性心绞痛,心肌梗死,猝死,稳定性心绞痛,不稳定斑块的进展过程,稳定斑块的进展过程,不稳定斑块,斑块破裂,血栓形成,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,ACS,临床上的冠心病类型,不稳定型心绞痛急性心肌梗死（

2、有或无ST段抬高）心源性猝死,稳定性冠心病,稳定型心绞痛有心肌梗死病史*有冠脉血运重建病史*,*在TNT研究中，指1个月前有心肌梗死病史或有冠脉血运重建病史,王吉耀等，7年制规划教材内科学2003年版，P245，人民卫生出版社LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005,352,稳定性冠心病：潜存风险大，不容忽视,患病率高发生心梗和猝死风险高,European Heart Journal(2006)27,13411381,Framingham心脏研究：稳定型心绞痛患者发生心梗和猝死的风险大,男性心绞痛患者的心梗和猝死发生率,Circulaion.1993;88:2548-

3、2555.,心梗和猝死发生率(%),从冠心病发病机制 看稳定型心绞痛患者的潜在心血管风险,ECG标志物,氧需求增加,心肌梗死,因心绞痛恶化接受血运重建,ST段改变,Curr Opin Cardiol 21:492502.,冠脉动脉粥样硬化,斑块不稳定，发生破裂,主要心血管终点,死亡,心血管终点,因心绞痛住院,生活质量,心肌缺血,氧供减少,稳定型心绞痛患者：存在多个不稳定斑块,Int J Cardiol.2005 Jul 10;102(2):201-6,结论：在稳定性心绞痛患者中，约1/3的患者冠脉中存在多个易损斑块。易损斑块的出现具有累积效应，一个易损斑块的出现意味着可能会出现更多的易损斑块。

4、,Circulation 2004;110:928-933稳定型心绞痛患者也会发生斑块破裂,235名患者：急性心梗(AMI,n=122)和稳定性心绞痛(SAP,n=113)检测手段：IVUS,用IVUS检测，稳定型心绞痛患者冠脉中至少一个斑块破裂的发生率,31,稳定性冠心病 斑块稳定,稳定性CHD与ACS有共同的病理机制：动脉粥样硬化斑块形成及斑块破裂,冠脉粥样硬化,ACS急性心肌梗死不稳定型心绞痛猝死稳定性CHD稳定型心绞痛严重狭窄需血运重建,Pepine CJ.Am J Cardiol.1998;82:23S-27S,ACS住院患者中，近60%是既往已确诊的冠心病患者,赵冬，第六届国际心脏

5、病预防大会报告,曾确诊冠心病,58,北京，1994-2002年,追本溯源，积极他汀治疗稳定斑块，是改善ACS和稳定性CHD患者预后的根本,积极他汀治疗稳定斑块,稳定斑块,Shishehbor MH,et al.Circulation.2003;108:426-431,降低LDL-C抗炎症抗氧化,不稳定斑块,*阿托伐他汀是唯一进行了“头对头”影像学研究的他汀类药物,1.Shinya Okazaki,et al.Circulation.2004;110:1061-1068.2.Nissen SE,et al.JAMA.2004;291:1071-1080.3.Smilde TJ,et al.Lan

6、cet 2001;357:57781;4.Taylor AJ,et al.Circulation.2002;106:2055-2060;5.7.2007ACC会议摘要,众多研究表明立普妥能显著稳定逆转斑块,研究显示：稳定性冠心病患者积极他汀治疗，可稳定斑块，更多降低事件！,REVERSAL：积极他汀治疗阻断斑块进展TNT、IDEAL：积极他汀治疗更多降低事件,1.Steven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-10802.Modified from LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005,3523.Pedersen TR et al

7、.JAMA.2005;294:2437-2445,入选患者：冠心病需进行诊断性冠脉血管造影寻求临床证据的患者冠心病的血管造影证据为任一冠状动脉发生1 处病变且管腔直径缩小20%冠状动脉左主支管腔直径缩小50%IVUS检查的血管（目标血管）至少有30mm管腔狭窄50%年龄为30-75岁,REVERSAL：入选患者为稳定性冠心病,Steven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080,筛选*,阿托伐他汀80 mg/天,普伐他汀40 mg/天,REVERSAL：干预策略-强化他汀治疗 vs.标准治疗,设计 前瞻、随机、双盲、多中心研究背景 美国34家社区及三级护理

8、医院,双盲期,随访18个月进行 IVUS检查,*包括基线血管内超声(IVUS),安慰剂导入期,随机分组654 例患者,Steven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080,进展,逆转,2.7%,-0.4%#,Steven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080,阿托伐他汀80mg,普伐他汀40mg,与基线相比显著进展P=0.001,-0.4%,REVERSAL结果：阿托伐他汀积极治疗阻断了斑块进展，常规治疗组斑块进展仍在继续,TNT研究：入选患者为稳定性冠心病三类人群,稳定型心绞痛有心肌梗死病史有冠脉血运重建病史,Mo

9、dified from LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005,352,TNT研究干预策略：阿托伐他汀80mg积极治疗 vs 10mg 标准治疗,中位随访时间4.9年,N=10001,阿托伐他汀 80 mg/天,阿托伐他汀 10mg/天,有CHD病史LDL-C:130-250 mg/dL(3.4-6.5 mmol/L)TG 600 mg/dL(6.8 mmol/L),随机、双盲,到首次发生严重心血管事件的时间：冠心病死亡与操作无关的非致死性心梗心脏骤停复苏致死或非致死性脑卒中,主要终点,患者群,Modified from LaRosa JC,et al.N Engl

10、 J Med.2005,352,阿托伐他汀积极治疗将LDL-C降至77mg/dL，进一步降低主要终点事件,*主要终点事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏，致死或非致死性卒中,LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005,352,主要终点事件累积发生率,时间(年),阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L),阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L),P0.001,0,1,2,3,4,5,6,0,0.02,0.04,0.08,0.10,0.12,0.14,RR 22,0.06,阿托伐他汀积极治疗将

11、LDL-C降至77mg/dL，卒中风险进一步降低,LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005,352,致死或非致死性卒中累积发生率,0,0.02,0.01,P=0.02,阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L),阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L),RR25,0.03,0.04,时间(年),0,1,2,3,4,5,6,Kastelein JJP.Atherosclerosis.1999;143(suppl 1):S17-S21.,TNT研究明确回答：将LDL-C降至远低于100mg/dL，更多减少事件,发

12、生CHD事件的患者比例,LDL-C,mg/dL(mmol/L),0,5,10,15,20,25,30,80(2.1),100(2.6),120(3.1),140(3.6),160(4.1),180(4.7),200(5.2),60(1.6),TNT：阿托伐他汀80mg,TNT：阿托伐他汀10mg,筛查,TNT,研究者认为，对于上述患者来说，没有与阿托伐他汀直接相关的原因（总计5个病例分别由于创伤、败血症、酗酒、肺炎呼吸衰竭等原因导致）,AE=不良反应;AST=天冬氨酸转氨酶;ALT=丙氨酸转氨酶;ULN=正常上限,阿托伐他汀积极治疗：临床获益增加的同时，不增加安全性方面的风险,LaRosa J

13、C,et al.N Engl J Med.2005,352,2008 ESC：TNT研究CV Burden亚组分析：强化他汀治疗可使患者持续获益,在为期5年的TNT研究中，阿托伐他汀积极降胆固醇治疗能持续减少冠心病患者的心血管事件风险。,德国慕尼黑 8月30日至9月3日,TNT研究心脏负担亚组分析：,2008 ESC:TNT-CV Burden亚组分析：阿托伐他汀积极治疗使冠心病患者长期持续获益,John LaRosa,2008 ESC Congress,原先的TNT研究，和大多数心血管终点研究一样，只评估了患者发生首次心血管事件的时间，因此可能无法完全显示强化降脂治疗的总体临床益处。冠心病患

14、者常常发生不止一次的心血管事件，因此这项亚组分析非常重要。Dr.John La Rosa(纽约州立大学Downstate医学中心主任和医学教授),首次事件,第2次事件,第3次事件,第4次事件,第5次事件,RRR(%),P值,比值比（95%CI）,19,21,0.0001,24,28,29,0.0004,0.0001,0.002,0.018,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,阿托伐他汀80mg更好,阿托伐他汀10mg更好,2009 ACC:TNT-65岁 CV Burden亚组：阿托伐他汀积极治疗持续降低老年冠心病患者心血管事件风险,首次心血管事件,第三次心血管事件,所有心血管事件相对风险

15、降低%,第二次心血管事件,第四次心血管事件,第五次心血管事件,Nanette Wenger et al.2009 ACC会议,所有心血管事件定义为CHD死亡、非致死性MI、复苏成功的心跳骤停、血管重建术、与手术相关的MI、心绞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院,TNT研究中年龄65岁的稳定性冠心病患者，n=3809,Dr.Nanette Wenger埃默里医科大学心脏病学家、医学教授,“与以前相比，医疗的改进使更多患者免于心脏事件死亡，而任何一位经历过一次心血管事件的患者，其再发事件的风险都相应增加。这一TNT亚组分析显示，老年冠心病患者使用立普妥强化治疗可持续降低各种心血

16、管事件风险。”,IDEAL：基于4S结果，评估积极他汀治疗使LDL-C降得更低能否更多获益,The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Lancet.1994;344:1383-1389,14年前，4S证实他汀对冠心病的二级预防作用，基于4S结果，IDEAL评估胆固醇降得更低能否更多获益,4S结果,IDEAL,IDEAL基线LDL-C 4S终点LDL-C,4S(5.4年),阿托伐 80 mg,N=8,888,辛伐他汀 20-40 mg,N=4,444,The Scandinavian Simvastatin Survival Study

17、Group.Lancet.1994;344:1383-1389Pedersen TR et al.JAMA.2005;294:2437-2445,安慰剂,辛伐他汀 20-40 mg,IDEAL(5.5年),190,125,122,?,LDL-C(mg/dl),LDL-C(mg/dl),IDEAL和4S的入选人群：都是稳定性冠心病,IDEAL：阿托伐他汀积极降脂使终点事件进一步降低,非致死性 MI,所有冠脉事件,主要冠脉事件,所有心血管事件,血管重建术,常规治疗 vs 安慰剂34%,常规治疗 vs 安慰剂37%,常规治疗 vs 安慰剂27%,常规治疗 vs 安慰剂26%,常规治疗 vs 安慰剂3

18、7%,积极治疗 vs.常规治疗11%(P=0.07),积极治疗 vs.常规治疗17%(P=0.02),积极治疗 vs.常规治疗16%(P0.001),积极治疗 vs.常规治疗16%(P0.001),积极治疗 vs.常规治疗23%(P0.001),The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Lancet.1994;344:1383-1389Pedersen TR et al.JAMA.2005;294:2437-2445,综观15年他汀针对CHD患者的循证证据：-阿托伐他汀相关研究证实强化他汀治疗使CHD患者更多获益,TNT、IDEAL一致

19、显示强化降脂更多获益,SEARCH未能获益，且肌肉不良事件显著增加,1.Modified from LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005,352 2.Pedersen TR et al.JAMA.2005;294:2437-2445 3.thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228.4.Koren MJ et al.J Am Coll Cardiol 2004;44:17729 5.The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Lancet.1994;344

20、:1383-1389 6.Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet 2002;360:722 7.SEARCH Study Collaborative Group.2008 8.N Engl J Med 1998;339:1349-57 9.SACKS FM,et al.N Engl J Med 1996;335:1001-9 10.Saia F,et al.Am J Cardiol 2004;93:9295,TNT,IDEAL影响了AHA/ACC和NKF指南的更新,1.Grundy SM,et al.Circulation.2004;

21、110:227-239 2.Smith SC,et al.Circulation.2006;113:2363-2372 3.AMERICAN DIABETES ASSOCIATION.Diabetes Care.2007;30(S1):S4-S41 4.National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2007;49(S2):S12-S154 5.Adams RJ,et al.Stroke.2008;39,2007年3月，基于TNT、IDEAL研究：美国FDA批准的阿托伐他汀的5个新适应征,ASCOT-LLA,CARDS,TNT,MIRACLPROVE IT

22、,SPARCL,IDEAL,ALLIANCE,GREACE,中危 高危 极高危,美国FDA批准了阿托伐他汀针对心脏病患者的5种新适应征:,非致死性心肌梗死；致死性或非致死性脑卒中；某些类型心脏手术；因心力衰竭住院；(立普妥是第一个被FDA批准可用于此病的降胆固醇药物）心绞痛,美国立普妥产品说明书,2008 ACC年会：ACC/ADA首次针对血脂控制发表共同声明,同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和Diabetes Care,JACC 2008;51(15):1512-1524ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大,对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：,

23、其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史,2008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化，CVD患者应控制LDL-C在50mg/dL,动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。,JACC 2008;51(15):1512-1524,中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页,2007年中国成

24、人血脂异常防治指南推荐：冠心病患者的降脂治疗要更积极,坚持他汀足剂量治疗，他汀获益更多-2009年1月WHO更新了他汀的“规定日剂量”（DDD系统）,http:/www.whocc.no/atcddd/,09年WHO更新的各他汀“规定日剂量”均一致增加立普妥20mg临床常规治疗剂量为患者提供更多心血管保护,thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228.,降低(%),P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,P=0.021,总死亡率,冠脉死亡率,非致死性心梗,不稳定心绞痛,PTC

25、A/CABG,充血性心力衰竭,脑卒中,GREACE：阿托伐他汀平均24mg/日显著降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右,-43,-59,-52,-51,-50,-47,-47,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,小结1：,稳定性CHD患者包括稳定型心绞痛、有MI的患者及有冠脉血运重建的患者稳定性CHD 临床常见，潜在风险大，很多稳定性CHD患者会发生急性MI和猝死稳定性CHD患者应积极他汀治疗以稳定斑块，减少事件,循证证据是指导临床的重要依据，临床实践中，要选择循证证据最充分、高效、安全的他汀！,临床实践中，CHD患者应如何选择他汀积极治疗？,CURVESNASDAC

26、Pediatrics Study,降脂疗效,临床终点,替代终点,非心血管,亚组分析,ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVE IT*,ASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER*,ADCLTBONESLEADe,糖尿病亚组ASCOT-LLATNTPROVE IT*代谢综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组CARDSPROVE IT*,阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究：超过400项临床

27、研究项目入选患者超过80,000名,选择循证证据最为广泛、最强的他汀-阿托伐他汀循证证据贯穿动脉粥样硬化全程,选择符合指南强化降脂要求的他汀-阿托伐他汀提供了无法超越的降脂疗效,1.BMJ 2003:326;1-7 2.瑞舒伐他汀产品说明书 3.Da Lemos JA.JAMA.2004;292:1307-1316.4.SEARCH Study Collaborative Group.2008,*FDA批准的瑞舒伐他汀最大使用剂量为40mg，中国最大剂量为20mg2,#A to Z和SEARCH 研究中辛伐他汀80mg的肌肉不良事件，其使用备受争议3,4,选择安全性经得起长期考验的他汀-阿托伐

28、他汀比辛伐他汀更多降低事件，更容易耐受,回顾性观察性队列研究，219,429名无心血管病史患者，比较阿托伐他汀和辛伐他汀对患者心血管的影响。平均用药时间-阿托伐 vs 辛伐：241.8天 vs 188.6天（P0.001）平均随访时间-阿托伐 vs 辛伐：664.2天 vs 511.4天（P0.001）,Jacobson TA,et al.Mayo Clin Proc.2008;83(12):1316-1325,避免CV事件的比例（%）,0.90,0.91,0.92,0.93,0.94,0.95,0.96,0.97,0.98,0.99,1.00,1,2,3,4,0,165,158,50,340

29、,163,599,49,930,162,762,49,715,162,561,49,671,年,阿托伐他汀平均16.8mg,辛伐他汀平均29.1mg,P0.001,SEARCH 辛伐他汀80mg安全性受到挑战,SEARCH入选12064例心梗患者，评估辛伐他汀80mg强化降脂与20mg降低LDL，以及叶酸联合VitB12与安慰剂降低同型半胱氨酸治疗7年的疗效。结果显示，辛伐他汀80mg强化治疗未能显著降低心血管事件风险，而肌病发生率显著增加。,SEARCH Study Collaborative Group.2008,肌病：定义为新发生的、无法解释的肌肉疼痛或无力，同时合并CK10ULN（两组

30、发展为横纹肌溶解病例 7 vs 0）,JUPITER研究显示：瑞舒伐他汀增加新发糖尿病，长期使用安全性尚未证实,考虑到瑞舒伐他汀组糖化血红蛋白显著升高，同时糖尿病的发生率也显著升高，瑞舒伐他汀的获益风险仍有待认真权衡。研究过早结束，很难判断瑞舒伐他汀在该患者群中长期治疗的获益风险，而这在一级预防中非常重要。Dr Mark Hlatky(Stanford University School of Medicine,CA,Ridker PM,et al.N Engl J Med,2008;359(21):2195-207,肾功能不全患者使用他汀时的剂量调整,K/DOQI Clinical Prac

31、tice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease.Am J Kidney Dis 2003;41(suppl 3):S1-S91,众多高质量研究的回顾性分析证实：阿托伐他汀安全性良好,Newman CB,et al.Am J Cardiol 2003;92:670676.Newman CB,et al.Am J Cardiol 2006;97:6167.立普妥产品说明书 2007年9月版,肝脏,持续肝酶升高发生率低,骨骼肌,肌肉症状无剂量相关性,2项回顾性分析，分别对44项和49项立普妥相关研究进行分析,肾脏,肾功能不全无需调整剂量,立普妥产品说明书,小结2：,依托循证，选择循证证据最充分、高效、安全的他汀阿托伐他汀在CHD患者中积累了丰富的循证证据，更多降低CHD患者心血管事件，且具有长期应用安全性的经验，是稳定性CHD患者积极他汀治疗的理想选择,谢 谢！,