第三章 烃化反应之一.ppt

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1、第三章 烃化反应,药学院 巩 凯E-mail:Tel:85197769,2014.03.15,药物合成反应,本章主要内容,3.1 N-原子上的烃基化3.2 O-原子上的烃基化3.3 C-原子上的烃基化,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.1 氨及脂肪胺的N-烃基化3.1.1.1 卤代烃法（1）反应通式,3.1 N-原子上的烃基化,（2）反应机理氨或伯、仲、叔胺中带有孤对电子的氮原子具有碱性，亲核能力较强，向卤代烃（RX）中显正电性的烷基R亲核进攻（SN2），得到高一级的胺盐或季铵盐,3.1 N-原子上的烃基化,（3）影响因素 卤代烃的结构 卤素 IBrClF 溶剂,3.1 N-原子上的烃基化,

2、（4）应用特点 伯胺的制备（a）大量的氨与卤代烃反应,3.1 N-原子上的烃基化,（b）Gabriel（加布里埃尔）合成,3.1 N-原子上的烃基化,（c）Dlpine反应（得勒宾那胺合成）,3.1 N-原子上的烃基化,仲胺的合成使用大量伯胺杂环卤代烃或仲卤代烃与氨或伯胺反应，或伯胺的体积较大，由于位阻的影响，主要得到仲胺卤代烃，带有吸电子基团,3.1 N-原子上的烃基化,环氧乙烷与仲胺反应-羟基取代的N-烃化产物,抗心绞痛药物阿折地平（Azelnidipine）的中间体,3.1 N-原子上的烃基化,叔胺的制备仲胺与卤代烃作用或伯胺与过量的卤代烃作用可得叔胺抗精神病药氟哌啶醇（Halopeir

3、dol，3.5）仲胺转变为锂盐，增强氮原子的亲核性,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.1.2 还原烃化法（1）反应通式,还原剂有催化氢化、NaBH4、甲酸及其衍生物等Leuckart-Wallach（刘卡特）反应Eschweiler-Clarke（克拉克甲基化）反应,3.1 N-原子上的烃基化,（2）反应机理,3.1 N-原子上的烃基化,（3）反应特点 还原烃化法 制备伯胺、仲胺、叔胺 低级脂肪醛与氨在Raney镍催化下还原烃化，产物为混合物。五个碳以上的脂肪醛与过量氨还原烃化主要得伯胺，收率在60%以上。脂肪酮类与氨进行催化氢化还原的收率高低与酮的立体位阻有关，芳基烷基酮及二芳基酮收率较低

4、,3.1 N-原子上的烃基化,苄胺碱性较强，易与脂肪或芳香醛酮发生还原烃化反应，以较高收率制得仲胺抗哮喘药福莫特罗（Arformoterol）中间体（3.7）的合成,3.1 N-原子上的烃基化,Leuckart-Wallach（刘卡特）反应在过量的甲酸、甲酸胺或甲酰胺等存在下，羰基化合物与氨或胺的还原烃化反应,3.1 N-原子上的烃基化,Eschweiler-Clarke（克拉克甲基化）反应在过量甲酸的作用下，甲醛与伯胺或仲胺反应，生成甲基化胺的反应胃炎治疗药曲美布汀（Trimebutine）的中间体（3.11）的二甲氨基,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.1.3 其他烃化法N-苄基三氟甲磺

5、酰胺（3.12）,3.1 N-原子上的烃基化,伯胺与苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应，生成相应的磺酰胺，在碱性条件下进一步与卤代烃反应，再经过酸性或碱性水解，即可得到仲胺，该反应称为Hinsberg（兴斯堡）反应,3.1 N-原子上的烃基化,三氟乙酰胺的酸性大于乙酰胺，有时可在温和的反应条件下以高产率进行N-烃基化三氟乙酰胺与卤代烷或环氧乙烷等作用，进一步水解可得伯胺,3.1 N-原子上的烃基化,利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁令其只剩一个氢，再与卤代烃烃化、水解，可得仲胺,3.1 N-原子上的烃基化,由醇制得鏻鎓盐（3.14），该鏻鎓盐与伯胺反应可制得仲胺；若与仲胺作用，可得到较纯的叔胺,3.1

6、 N-原子上的烃基化,3.1.2 芳胺的N-烃基化3.1.2.1 卤代烃法（1）反应通式,RL可以是卤代烃，硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯、原甲酸酯、脂肪伯醇或烯烃等,3.1 N-原子上的烃基化,（2）反应机理 芳胺的氮原子的亲核性较弱，发生烃化反应需要较强的反应条件。除了以卤代烃为烃化剂外，还有原甲酸乙酯法、碱金属催化烃化法、脂肪伯醇烃化法及还原烃化法等。,3.1 N-原子上的烃基化,（3）应用特点 制备仲胺 卤代烃与芳伯胺反应，生成仲胺，若进一步反应可得叔胺抗肿瘤药吉非替尼（Gifitinib）的中间体（3.15）的制备,3.1 N-原子上的烃基化,制备叔胺 卤代烃与仲胺反应可制得叔胺。带有吸

7、电子基团的苯胺类化合物或二芳基胺是弱亲核试剂，一般需要经强碱脱质子后才能与卤代烃顺利反应,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.2.2 Ullmann（乌尔曼）反应（1）反应通式在铜或铜（I）盐（一般为碘化亚铜）的催化下，芳伯胺与活性更弱的卤代芳烃的偶联反应,R、R为H、CN、NO2、CO2R、Br、Cl；X为I、Br、Cl；Y为NH2、NHR、NHCOR等,3.1 N-原子上的烃基化,2）应用特点用于芳香仲胺及叔胺的制备如抗精神病药氯丙嗪（Chlorpromazine）中间体（3.17）的合成,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.2.3 其它烃化法芳伯胺可于酸性条件下，用原甲酸三乙酯烃化，再经

8、水解得N-乙基芳胺,3.1 N-原子上的烃基化,苯胺与脂肪醇可发生N-烃基化反应，为芳胺氮原子对质子化醇的亲核取代反应苯胺硫酸盐与甲醇需要在高温高压下加热，或者在酸或Raney镍催化条件下反应制备N,N-二甲基苯胺，可加入铜粉或氯化钙作催化剂,3.1 N-原子上的烃基化,苯胺也可与活性较强的苄醇反应制备仲胺，收率较好可用还原烃化法制备芳胺，收率一般较好,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.3 杂环胺的N-烃基化杂环胺的氮原子碱性较弱，一般需要较强的反应条件抗组胺药曲吡那敏(Tripelennamine，3.21),3.1 N-原子上的烃基化,还原烃化法亦可用来对杂环胺进行N-烃基化反应氨基比林

9、(aminopyrinum,3.22)的制备,3.1 N-原子上的烃基化,在金属氢化物存在下，羧酸或羧酸酯也可用于还原烃化例如异喹啉衍生物（3.23）的制备，其反应过程可能是硼氢化钠还原具有碱性杂环的N-羧酸盐,3.1 N-原子上的烃基化,如果含氮杂环上有几个氮原子，用硫酸二甲酯烃化时，可优先选择碱性强的氮原子进行烃化,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.4 酰胺及酰亚胺的N-烃化3.1.4.1 卤代烃法（1）反应通式强碱作用下；,3.1 N-原子上的烃基化,（2）反应机理在碱存在下，酰胺脱去质子形成的酰胺负离子是强的亲核试剂，可与卤代烃反应,3.1 N-原子上的烃基化,（3）影响因素酰胺与卤

10、代烷一般需要在碱性条件下反应，只有比卤代烷活性强的烃化剂，如硫酸烷基酯和重氮烷等才能在中性条件下反应，且产物多为O-烃化和N-烃化的混合物一般采用DMF、DMSO、丙酮、THF等极性非质子性溶剂，加入相转移催化剂可提高反应收率,3.1 N-原子上的烃基化,（4）应用特点 酰胺的N-烃基化链状酰胺氮上通常只发生甲基化、苄基化或烯丙基化内酰胺或构型固定的环状酰胺发生N-烃基化反应相对容易镇静催眠药氯噻西泮（Clotiazepam）中间体（3.29）,3.1 N-原子上的烃基化,除强碱外，膦叶立德试剂，如P-三(二甲氨基)-C-二甲基膦叶立德（3.30）等也可用于内酰胺的N-烃基化反应,3.1 N-

11、原子上的烃基化,在金属催化剂Cp*IrCl22（二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体）作用下，伯醇可以作为有效的烃化剂，进行酰胺N-烃基化反应一般在无溶剂、碱性条件下进行，收率较高,3.1 N-原子上的烃基化,酰亚胺的N-烃基化 酰亚胺较酰胺易于发生N-烃基化反应,3.1 N-原子上的烃基化,醇作为烃化剂，可与环状酰亚胺经Mitsunobu（光延反应）反应实现N-烃化,3.1 N-原子上的烃基化,DMF和草酰氯反应得到Vilsmeier（维尔斯迈尔）试剂（3.34），经Vilsmeier试剂活化后的仲醇（3.35）也是有效的烃化剂，可对环状酰亚胺的氮原子进行烃基化，得到构型翻转产物,3

12、.1 N-原子上的烃基化,3.1.4.2 还原N-烃基化法（1）H2/Pd/C/Na2SO4还原醛（脂肪醛或芳香醛）或酮可与伯酰胺和环状酰胺发生还原烃化反应，生成N-烃基化产物,3.1 N-原子上的烃基化,（2）TFA/Et3SiH还原实现酰胺的N-烃基化，以乙腈或者甲苯做溶剂时收率较高,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.5 脲、胍、脒与氨基酸酯的N-烃基化（1）反应通式N-脂肪脲在碱性溶液、相转移催化剂存在下，与可提供碳正离子的烃基化试剂（如卤代烃，对甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和硫酸酯）作用可得到N-脂肪脲的烃基化产物,3.1 N-原子上的烃基化,（2）反应机理N-脂肪脲的烃基化反应机理为SN2

13、反应历程,3.1 N-原子上的烃基化,（3）影响因素通常采用非质子性极性溶剂（如DMSO）反应，伯溴代烷是最常见的脲的烃化剂。无相转移催化剂时，氯代烷和所有仲卤代烷几乎不反应，相转移催化剂的加入能显著提高反应产率，这时通常选择甲苯作为溶剂。另外，叔卤代烷在酸催化下也能发生脲的N-烃基化反应,3.1 N-原子上的烃基化,（4）应用特点脲类衍生物可在碱性溶液、相转移催化下在N上引入烷基或芳基,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.5.2 胍的N-烃基化在某些条件下，胍也能发生N-烃基化反应。反应条件的控制对反应的选择性至关重要，胍与简单的卤代烃反应易产生单取代和多取代的混合产物，但与空间位阻较大的对

14、甲基苯磺酸酯反应时，会得到收率较好的单取代N-烃基化产物,3.1 N-原子上的烃基化,如果某一底物的反应活性低，可通过加入强碱提高氮原子的亲核性，从而实现胍的N-烃基化,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.5.3 氨基甲酸酯的N-烃基化氨基甲酸酯的N-烃基化很难发生，它在强碱（NaOEt、NaH等）作用下，可脱去质子形成氨基甲酸酯负离子。该负离子作为弱亲核试剂，可与醛类化合物反应，引入甲基、烯丙基、苄基，或是自身环合，得到单取代的N-烃基化产物,3.1 N-原子上的烃基化,3.1.5.4 脒的N-烃基化脒极易发生异构化，因此，当脒的N原子上有取代基时，一般得到不同N原子上烃基取代的混合物，合成

15、意义不大。只有当脒的氮原子上没有取代基时，才会得到单取代产物,3.2 O-原子上的烃基化,3.2.1 醇的O-烃基化醇的氧原子进行烃化反应可制得醚，简单醚通常采用醇脱水的方法制备。本节着重讨论通过醇与烃化剂反应制备混合醚的方法3.2.1.1 卤代烃化（1）反应通式 Williamson（威廉森）合成,3.2 O-原子上的烃基化,（2）反应机理 醇O-烃基化反应为亲核取代反应，可以是单分子的，也可以是双分子的，主要取决于卤代烃的结构伯卤代烃通常是双分子亲核取代,3.2 O-原子上的烃基化,随着与卤素相连的碳原子上取代基的增加，逐渐按SN1机理反应。在中性或弱碱性条件下，也可进行单分子的SN1亲核

16、取代反应,反应速度（）仅与RX的摩尔浓度有关，即=k RX,3.2 O-原子上的烃基化,（3）影响因素 醇的结构加入强碱；仲醇的活性大于伯醇，且从SN1机理过渡为SN2机理 卤代烃的结构卤素的活性顺序是I Br Cl 反应溶剂在极性非质子性溶剂中，醇盐的亲核性得到加强，对反应产生有利影响,3.2 O-原子上的烃基化,（4）应用特点 醚的制备 醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同,抗组胺药苯海拉明（Diphenhydramine,3.42）合成,3.2 O-原子上的烃基化,改进的Williamson合成 用醇铊与卤代烃在乙腈中反应，可得到醇的O-烃化产物，且收率较好,3.2 O

17、-原子上的烃基化,二叔丁基醚的制备 二叔丁醚一般不能用通常的Williamson反应制备。因为叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷发生SN2进攻，且易发生E2消除反应；若采用酸催化条件，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂解，给其制备带来限制,3.2 O-原子上的烃基化,环醚的制备 卤代醇在碱性条件下进行分子内的Williamson反应，可制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物,抗艾滋病药福沙那韦钙（Fosamprenavir）环醚中间体（3.44）,3.2 O-原子上的烃基化,3.2.1.2 环氧乙烷法（1）反应通式环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应，在氧原子上引入羟乙基，亦称为羟乙基化反应,3.2

18、 O-原子上的烃基化,2）反应机理环氧乙烷衍生物一般在酸或碱催化下发生开环，反应条件温和，速度快碱催化下亲核试剂亲核能力强，进行的是双分子亲核取代反应,3.2 O-原子上的烃基化,酸催化的作用是使环氧化合物的氧原子质子化，C-O键将优先从比较能容纳正电荷（即取代较多的环碳原子）的一边断裂，生成伯醇产物为主,3.2 O-原子上的烃基化,（3）应用特点 烷氧基醇的制备,3.2 O-原子上的烃基化,聚醚的制备 用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，由于生成的产物仍含有羟基，如果环氧乙烷过量，则形成聚醚。因此，在合成烷氧基乙醇时，必须使用过量的醇，以免聚醚的生成,3.2 O-原子上的烃基化,3.2.

19、1.3 其他烃化法烯烃对醇进行O-烃基化反应生成醚，可看做是非经典的Micheal加成反应，当烯烃双键位有羰基、氰基、酯基等吸电基存在时反应易发生喹诺酮类衍生物（3.47）对丙烯腈的加成反应,3.2 O-原子上的烃基化,芳基磺酸酯、三氟甲磺酸酯和氟硼酸三烷基烊盐（R3O+BF4-）是强的烃化剂，较不稳定，常用于引入分子量较大的烃基，还可用于立体位阻较大的醇的O-烃基化反应,3.2 O-原子上的烃基化,对于手性碳原子上氢位于羟基 或 位的旋光性醇来说，如用Williamson法烃化易引起消旋化，而用R3O+BF4-则可以避免消旋化的发生，如化合物（3.49）的制备,3.2 O-原子上的烃基化,3

20、.2.2 酚的O-烃基化3.2.2.1 卤代烃法（1）反应通式 碱存在下很容易得到较高收率的酚醚溶剂可为水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯或二甲苯等,3.2 O-原子上的烃基化,（2）反应机理 碱性条件下，酚形成的芳氧负离子向卤代烃中显正电性的R进行亲核取代，X作为负离子离,3.2 O-原子上的烃基化,（3）应用特点 用于制备芳基脂肪醚如抗心绞痛药普萘洛尔（Propranolol）的中间体（3.50）的合成,3.2 O-原子上的烃基化,3.2.2.2 硫酸二甲酯法（1）反应通式硫酸二甲酯与水溶性酚的碱金属盐作用可制备芳基甲基醚,3.2 O-原子上的烃基化,（2）反应机理在碱性条件下，酚氧负离

21、子向显正电性的甲基亲核进攻，CH3SO4-作为负离子离去，酚氧负离子与甲基正离子结合形成芳基甲基醚,3.2 O-原子上的烃基化,（3）应用特点与酚反应可在碱性水溶液中或无水条件下直接加热，两个甲基只有一个参加反应,3.2 O-原子上的烃基化,（2）反应机理,3.2.2.3 重氮甲烷法（1）反应通式,3.2 O-原子上的烃基化,（3）影响因素重氮甲烷与酚的反应相对较慢，一般在乙醚、氯仿等溶剂中进行，可用三氟化硼或氟硼酸催化。酚羟基的酸性越大，反应越容易进行。反应中除氮气无其他副产物生成，因此后处理简单，产品纯度好，收率高。缺点是重氮甲烷价格昂贵，且有爆炸性，制备它及其中间体均有毒，不宜大量制备,

22、3.2 O-原子上的烃基化,3.2.2.4 DCC缩合法（1）反应通式 DCC即二环己基碳二亚胺，是一种非常重要的脱水剂，在多肽合成中主要用于羧基-胺偶联生成肽键。DCC在较强烈条件下也可使酚-醇偶联，制备芳基烷基醚,3.2 O-原子上的烃基化,（2）反应机理伯醇或某些仲醇能与DCC生成很活泼的中间体O-烷基异脲（3.54），它与酚进一步作用而得酚醚，同时生成一分子二环己基脲（DCU，3.55）,伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低,3.2 O-原子上的烃基化,3.2.2.3 Mitsunobu（光延）反应苄醇与苯酚进行Mitsunobu反应，可顺利制得醚化产物,3.2 O-原子上的烃基化,3.2.

23、2.6 酚的选择性O-烃基化当有多个酚羟基存在时，可发生选择性O-烃基化,3.2 O-原子上的烃基化,3.2.3 羧酸的O-烃基化3.2.3.1 Mitsunobu反应羧酸盐负离子是弱亲核试剂，可以与碳正离子或高反应活性的亲电试剂（如三苯甲基卤）发生烃基化而制备酯,喹诺酮类抗菌剂左氧氟沙星(Levofloxacin)的中间体,3.2 O-原子上的烃基化,对于位阻较大的醇，采用二苯基氯化磷和2,6-二甲基苯醌催化体系，或者采用TMAD(N,N,N,N-tetramethyl-azodicarboxamide)和三丁基膦催化体系效果较好,3.2 O-原子上的烃基化,分子内的Mitsunobu反应为

24、内酯的合成提供了一个有效的方法,3.2 O-原子上的烃基化,3.2.3.2 重氮烷法羧酸能与重氮化物反应转化成酯，常用的重氮化物是重氮甲烷和重氮酮,3.2 O-原子上的烃基化,3.2.3.3 其他烃化法苄卤、碘代烷或-卤代酯等容易形成碳正离子的卤代烷，在碱性条件下能高选择性地使羧酸盐负离子烃基化适用于带有氨基等弱亲核基团的羧酸衍生物的酯化，可以不保护氨基直接反应,青霉素中间体（3.63）,3.2 O-原子上的烃基化,硫酸二甲酯活性高，且沸点高，可在高温下与羧酸进行O-烃化反应具有降血糖作用的天然产物(-)-saudin（3.64）的合成,3.2 O-原子上的烃基化,烯烃或炔烃等不饱和烃也可与羧酸直接酯化合成羧酸酯，羧酸与烯烃的加成符合马氏规则，以生成稳定的碳正离子为动力，会得到部分重排反应产物,3.1 N-原子上的烃基化,作业：达比加群酯的合成,Thank you!,