ESMO 研究进展肺癌.ppt
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1、2012 ESMO 研究进展肺癌,厄洛替尼:一线:1226O(FASTACT-II);1282P(TOPICAL)二线:LBA29(NVALT-10),1225O(Tar vs Pem vs T1279P(ARIES)脑转移:1299P(BRAIN:ML21823)Other anti-angio:Ramucirumab(1245P)Chemo&New drug:S1:1234PD(TCOG0701)Pem:1235PD(PARAMOUNT)PD-1抗体:1237PD,声明,本幻灯片仅以学术交流为目的,内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。贝伐珠
2、单抗在中国的适应症为1:转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。厄洛替尼在中国的适应症为2:厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。厄洛替尼单药可用于经4个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。,1 贝伐珠单抗注射液说明书.上海罗氏制药有限公司 2011-12-16.2 盐酸厄洛替尼片说明书.上海罗氏制药有限公司 2011-6-29.,一线化疗与厄洛替尼交替治疗晚期NSCLC的随机、安慰剂对照、III期FAST ACT-II研究生物标志物分析与总
3、生存(CTONG0902),Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,FAST ACT-II:研究设计,主要终点:PFS(独立审查委员会评估)次要终点:亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,FAST ACT-II:生物标志物分析,有生物标志物结果的患者数,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,FAST ACT-II:EGFR突变状态,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract
4、1226O.,厄洛替尼(n=49),安慰剂(n=48),厄洛替尼(n=69),安慰剂(n=67),1例T790M(接受安慰剂);1例S768I(接受安慰剂);6例外显子20突变(2例接受厄洛替尼,4例接受安慰剂),FAST ACT-II全组与EGFR突变亚组基线特征,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,FASTACT-II主要研究终点:PFS in ASCO 2012(ITT population),ITT=intention-to-treat;HR=hazard ratio,1Mok T,et al.J Clin Oncol 2012;30(Suppl
5、 30 Pt I):484s(Abst.7519),6.0,7.6,226,E,Patients remaining,2,23,33,65,136,5,46,81,102,162,192,225,P,1,1,1,4,7,21,114,2,1,0,0,0,13,31,57,156,185,Patients remaining,225,P,12,35,134,19,51,79,179,200,7.4,10.0,226,E,43,76,151,59,93,114,177,200,1,1,7,3,1,0,3,29,14,1,1,0,1.00.80.60.40.20,PFS probability,Ti
6、me(months),0246810121416182022242628,HR=0.57(0.460.70)p0.0001,研究者评估(2011/10/21),独立评审评估(2012/5/26),HR=0.58(0.460.72)p0.0001,1.00.80.60.40.20,Time(months),0246810121416182022242628,FAST ACT-II主要终点 PFS(2012/6/22更新),Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,FAST ACT-II:PFS相关标志物分析汇总,Mok T,et al.2012 ESMO Abs
7、tract 1226O.,FAST ACT-II:OS(2012/6/22更新),Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,FAST ACT-II:厄洛替尼作为后续治疗,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,二线,二线,注:由于患者可免费得到二线厄洛替尼,GC-P组交叉率很高,FAST ACT-II:EGFR突变型的PFS与OS,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,FAST ACT-II:EGFR 突变型PFS与OS的亚组分析,Mok T,et al.2012 ESMO Abstra
8、ct 1226O.,FAST ACT-II:EGFR野生型的PFS与OS,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,FAST ACT-II:EGFR野生型PFS与OS亚组分析,HR(95%CI),n,0.63(0.251.58)0.96(0.651.41),21109,0.97(0.691.36),136,1.06(0.552.03)0.55(0.271.12),0.87(0.421.78)0.69(0.182.68),0.43(0.161.14)0.92(0.481.78),3837,3111,2238,All(EGFR WT),KRAS Mut+KRAS
9、WT,ERCC1 IHCERCC1 IHC+,EGFR FISHEGFR FISH+,EGFR IHCEGFR IHC+,HR(95%CI),0.50(0.191.28)0.78(0.521.18),0.77(0.531.11),0.83(0.401.72)0.32(0.140.69),0.50(0.231.10)0.20(0.021.70),0.35(0.121.01)0.52(0.251.11),PFS,OS,0.01,0.25,0.5,1.0,2.0,5.0,Favours GC-Tarceva,Favours GC-placebo,HR,0.05,1.0,0.05,0.1,0.25,0
10、.5,2.0,5.0,HR,Mok T,et al.Ann Oncol 2012;23(Suppl.9):ix400(Abs.1226O),Favours GC-Tarceva,Favours GC-placebo,1.00.80.60.40.20,Time(months),PFS probability,1.00.80.60.40.20,Time(months),PFS,OS,OS probability,0,4,8,24,32,9.5,18.4,GC-erlotinib(n=20),GC-placebo(n=17),HR=0.32(0.140.69)p=0.0024,GC-erlotini
11、b(n=20),GC-placebo(n=17),HR=0.55(0.271.12)p=0.0941,0,16,28,4.6,7.5,4,8,12,24,20,12,16,20,28,E 2013732210P 178200000,E 20161515138630P 17139631000,EGFR野生型 ERCC1 IHC+PFS与OS(2012/6/22),FAST ACT-II:安全性总结,AE=adverse event,FAST ACT-II:研究结论,更新了ITT人群的PFS和OS,都具有统计学差异一线化疗与厄洛替尼交替治疗模式在EGFR突变人群中PFS和OS均有显著获益交替治疗模
12、式在EGFR野生人群中并无获益(ERCC1 IHC+亚组中OS有统计学差异)交替治疗模式可以耐受一线化疗与厄洛替尼交替治疗为EGFR突变未知的患者中提供了一种可行的治疗模式,Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.,比较厄洛替尼与安慰剂治疗不适合一线化疗的晚期NSCLC患者的随机、III期研究(TOPICAL):结果更新,Lee SM,et al.2012 ESMO Abstract 1282P.,TOPICAL:研究设计,研究终点:OS、PFS、不良事件、生活质量预设亚组分析:开始厄洛替尼治疗28天出现皮疹EGFR突变两组基线特征分布均衡可比,中位年龄77岁
13、,Lee SM,et al.2012 ESMO Abstract 1282P.,TOPICAL:研究结果(1),全组开始厄洛替尼治疗28天出现皮疹亚组(59%)多因素*分析后,厄洛替尼皮疹28天是OS的唯一独立预测因素,Lee SM,et al.2012 ESMO Abstract 1282P.,*包括皮疹、年龄、性别、组织学、ECOG评分与分期,TOPICAL:研究结果(2),中位PFS(月),厄洛替尼治疗后无皮疹患者的中位OS最短,且在男性、ECOG PS 3亚组最差,Lee SM,et al.2012 ESMO Abstract 1282P.,TOPICAL:研究结果(3),390例患者
14、可提供EGFR与KRAS突变信息EGFR突变率:7%(27/390)厄洛替尼治疗获益与EGFR状态无关KRAS突变率:19%(73/390)KRAS突变既非预后因素,也非厄洛替尼获益的预测因素厄洛替尼3/4级腹泻显著多于安慰剂(8.4%vs.1.3%,P0.001),两组其他不良事件发生情况相似,研究结论:对于不适合化疗的晚期NSCLC患者,厄洛替尼可延长PFS与OS,但获益仅出现在厄洛替尼治疗28天内发生皮疹的患者中,Lee SM,et al.2012 ESMO Abstract 1282P.,比较厄洛替尼与厄洛替尼联合不同化疗治疗复发NSCLC的随机、II期研究:NVALT-10,Aert
15、s JG,et al.2012 ESMO Abstract LBA29.,NVALT-10:研究背景,培美曲塞、多西紫杉醇和厄洛替尼都被批准为晚期NSCLC在经过一线铂类为基础化疗失败以后的单药治疗。NVALT显示培美曲塞-卡铂联合方案较培美曲塞单药疗效更优1。在临床前研究和探索性研究中,EGFR-TKI和化疗具有协同作用2,3。,Smit EF,et al.JCO 2009Von Pawel J,ASCO 2011Giovanetti E,Mol Pharm,2008,NVALT-10:2L厄洛替尼+/化疗,主要终点:PFS计划在双侧=0.05下,有80%的效力检测到联合组的进展风险降低33
16、%(HR=0.67)次要终点:OS、ORR、毒性、缓解持续时间分层因素:WHO PS(0/1 vs.2)既往治疗疗效(CR+PR vs.SD+PD)铂类治疗后的无治疗间期(6个月)组织学(鳞癌 vs.非鳞癌)-为预设亚组分析,Aerts JG,et al.2012 ESMO Abstract LBA29.,NVALT-10:主要终点 PFS,Aerts JG,et al.2012 ESMO Abstract LBA29.,NVALT-10:组织学类型与PFS,Aerts JG,et al.2012 ESMO Abstract LBA29.,NVALT-10:OS,Aerts JG,et al.
17、2012 ESMO Abstract LBA29.,NVALT-10:组织学类型与OS,Aerts JG,et al.2012 ESMO Abstract LBA29.,NVALT-10:肿瘤缓解情况,Aerts JG,et al.2012 ESMO Abstract LBA29.,NVALT-10:不良事件,Aerts JG,et al.2012 ESMO Abstract LBA29.,NVALT-10:药物暴露与进展后的治疗,Aerts JG,et al.2012 ESMO Abstract LBA29.,NVALT-10:中止治疗原因分析,Aerts JG,et al.2012 ESM
18、O Abstract LBA29.,NVALT-10:研究结论,厄洛替尼(d216 of 3-weekly cycle)二线和化疗交替治疗在总体人群中有更多的OS获益 主要获益来自于非鳞癌患者,培美曲塞联合厄洛替尼较厄洛替尼单 药改善OS 对于鳞癌患者,多西他赛联合厄洛替尼的疗效不优于厄洛替尼单药联合治疗增加毒性,安全谱与现有数据一致进一步开展关于分子标志物的研究,Aerts JG,et al.2012 ESMO Abstract LBA29.,比较厄洛替尼联合培美曲塞与厄洛替尼或培美曲塞二线治疗不吸烟晚期非鳞NSCLC的II期随机研究,Lee DH,et al.2012 ESMO Abstr
19、act 1225O.,研究设计,多中心、开放、平行、II期研究(n=237)分层因素:ECOG PS 0-1 vs.2;组织学:腺癌 vs.非腺癌主要终点:PFS次要终点:ORR、DCR、安全性/不良事件、OS、生物标志物(EGFR突变状态)统计学设定为80%的效力拒绝各组的疗效相当,共需入组237例患者,发生213个事件假设组间最大的HR为0.67,总体双侧在0.2的显著性水平下,删失率10%,Lee DH,et al.2012 ESMO Abstract 1225O.,主要终点:PFS,Lee DH,et al.2012 ESMO Abstract 1225O.,Lee DH,et al.
20、2012 ESMO Abstract 1225O.,次要终点:OS,肿瘤缓解情况,培美曲塞联合厄洛替尼较厄洛替尼单药或培美曲塞单药显著提高TRR联合组 vs.厄洛替尼单药:P=0.031联合组 vs.培美曲塞单药:P0.001厄洛替尼单药较培美曲塞显著提高TRR(P=0.004)三组的DCR无显著性差异,Lee DH,et al.2012 ESMO Abstract 1225O.,3-5级治疗相关不良事件,Lee DH,et al.2012 ESMO Abstract 1225O.,EGFR突变状态分析,240例满足条件的ITT人群中,22%(53/220)的提供了样本,43个样本可用于检测E
21、GFR状态在该组经临床选择的人群中,EGFR突变率为55.8%(24/43)在EGFR可分析人群中,东亚裔与女性略多,Lee DH,et al.2012 ESMO Abstract 1225O.,EGFR亚组分析:PFS&OS,Lee DH,et al.2012 ESMO Abstract 1225O.,按临床特征PFS与OS的亚组分析,Lee DH,et al.2012 ESMO Abstract 1225O.,研究结论,培美曲塞联合厄洛替尼(d214 of 3-weekly cycle)较厄洛替尼单药或培美曲塞单药显著改善PFS和TRR;OS未成熟,但组间无差异厄洛替尼单药较培美曲塞显著提
22、高TRR,但PFS和OS均无显著性差异培美曲塞联合厄洛替尼的毒性大于培美曲塞单药与厄洛替尼单药,也高于其他单药方案,但临床可控EGFR突变状态分析将有助于了解和预测哪类患者从这种联合疗法中获益最多,Lee DH,et al.2012 ESMO Abstract 1225O.,NSCLC中EGFR突变患者临床结局的汇总分析更新,Paz-Ares L,et al.2012 ESMO Abstract 1254P.,研究背景:2010年的汇总分析,Paz-Ares,et al.JCMM 2010.,本次更新纳入更多大型随机对照III期研究,符合条件的患者数翻倍,研究方法,研究方法:检索公布了化疗、厄
23、洛替尼或吉非替尼治疗EGFR突变阳性NSCLC患者PFS数据的II期、III期与回顾性分析的大会报告与文献,Paz-Ares L,et al.2012 ESMO Abstract 1254P.,化疗包括单药化疗或多药化疗,PFS,Paz-Ares L,et al.2012 ESMO Abstract 1254P.,研究结论,对于EGFR突变阳性NSCLC患者的各线治疗,厄洛替尼的PFS长于吉非替尼与化疗(12.4 vs.9.4 vs.5.6个月)排列检验显示厄洛替尼组的中位PFS显著更长(P=0.00045)与之前报告的汇总分析结果一致(13.2 vs.9.8 vs.5.9个月)一线治疗时,厄
24、洛替尼的中位PFS更长(12.0 vs.9.8 vs.5.8个月)PFS数据与近期公布的III期研究结果相似(OPTIMAL/EURTAC/W3405/NEJ002)本汇总分析纳入了EGFR突变阳性的不同种族、年龄、吸烟史与性别的患者,EGFR-TKI在不同临床亚组患者中的明显获益说明EGFR突变检测的重要性本汇总分析的局限性:回顾性分析检索研究以组成一个完整的数据库,而非根据数据/设计的质量所有研究中PFS的评估方法不尽相同本项扩大的汇总分析强化了EGFR突变阳性NSCLC患者应首选EGFR-TKI,Paz-Ares L,et al.2012 ESMO Abstract 1254P.,MCP
25、H1(BRIT1)与厄洛替尼治疗EGFR突变NSCLC的预后,Garcia-Campelo MR,2012 ESMO Abstract 1662P.,研究背景,厄洛替尼治疗EGFR突变NSCLC患者的PFS可从数月到超过2年不等,但遗传学对缓解持续时间的影响仍不清楚厄洛替尼的细胞毒作用与一些调节DNA破坏反应的蛋白(如BRCA1,BRCA2)等相关MCPH1包含了3种保存在参与DNA破坏信号传导重要分子的BRCT域,包括BRCA1、MDC1和53BP1MCPH1结合BRCA2,并调节DNA破坏部位的BRCA2与Rad51的定位,也调节了DNA修复期间ATP依赖型SWI-SNF的染色体重建的复杂
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