善思达的全球及中国数据介绍.ppt
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1、棕榈酸帕利哌酮的全球和中国研究数据及临床治疗学意义,王如成西安杨森医学事务部,内容提要,棕榈酸帕利哌酮的基本信息 先进的纳米晶体技术保证药物的持续释放 起始给药方案确保快速达到治疗药物浓度棕榈酸帕利哌酮的关键临床数据与临床治疗学意义棕榈酸帕利哌酮快速控制急性期精神分裂症症状棕榈酸帕利哌酮有效预防精神分裂症复发棕榈酸帕利哌酮的临床研究小结 其他关注的问题,善思达基本信息,1.Xeplion EU SmPC;2.Alphs et al.Curr Drug Saf.2011;6:4345,善思达采用独特纳米晶体技术,棕榈酸帕利哌酮注射后的体内过程,注射后,药物成分在注射部位聚集,缓慢溶解,并由肌肉组
2、织中的酯酶水解为棕榈酸和帕利哌酮。活性成分帕利哌酮的释放速度由聚集物的水解速度决定。,酯酶催化水解反应,基本信息,药代动力学参数 吸收和分布,达峰时间(tmax)中位 tmax=13 天药物早在第一天即开始释放,持续至126天25150 mg eq.棕榈酸帕利哌酮注射后,帕利哌酮中位表观半衰期从25天到49天单次注射三角肌较臀大肌的峰浓度(Cmax)约高28%,Samtani et al.Poster presented at APA,May 1621 2009,San Francisco,CA,USA,起始两针三角肌注射,即第一天150 mg eq.,第八天100 mg eq.,有助于快速达
3、到治疗的血药浓度,AUC,area under the curve;IM,intramuscular,棕榈酸帕利哌酮的剂量*,起始给药方式,维持期,第 1天,第8天,150 mg eq.三角肌,100 mg eq.三角肌,每月,2次初始剂量后1月,75 mg-150mg eq.三角肌/臀肌,75 mg-150mg eq.三角肌/臀肌,Xeplion EU SmPC,March 2011;Gopal et al.Curr Med Res Opin 2010;26:377387,*推荐每月剂量*部分患者可能从较低或者较高剂量中获益,取决于患者耐受性和/或疗效。超重或者肥胖患者可能需要上限剂量。,急
4、性期,起始给药模式确保快速起效,更稳定血药浓度,棕榈酸帕利哌酮使用推荐的起始给药模式后5周内,中位血药浓度与口服6mg或12mg帕利哌酮缓释片的比较,帕利哌酮6mg口服帕利哌酮12mg口服芮达长效针剂估计的口服6mg的稳态浓度估计的口服12mg的稳态浓度,基本信息,临床研发项目时间表,SCH 201,PSY 3004,PSY 3002,PSY 3001,PSY 3005,PSY 3003,PSY 3006,PSY 3007,PSY 3008,2003,2010,2004,2005,2006,2007,2008,2009,II 期临床试验,短期III期试验,非劣效性研究,III期长期试验,给药途
5、径试验,这些试验采用了最接近推荐标签的初始给药方案,棕榈酸帕利哌酮的关键临床数据与临床治疗学意义棕榈酸帕利哌酮快速控制精神分裂症急性期症状:3007试验:精神分裂症急性期 vs Placebo(美国)3006试验:精神分裂症 vs RLAI(欧洲)3008试验:精神分裂症 vs RLAI(中国)棕榈酸帕利哌酮有效预防精神分裂症复发3001试验及开放延展期研究棕榈酸帕利哌酮的临床研究小结,3007-棕榈酸帕利哌酮第8天即显著改善精神分裂症症状,安慰剂棕榈酸帕利哌酮 25 mg eq.棕榈酸帕利哌酮 100 mg eq.棕榈酸帕利哌酮 150 mg eq.,较基线的平均变化(SE),0,Pandi
6、na et al.J Clin Psychopharmacol 2010;30:235244,不同剂量组在终点时较安慰剂组相比的最小二乘法变化分别为-5.1分(25 mg eq.组),-8.7(100 mg eq组)和-9.8(150 mg eq.组)*.第8天开始棕榈酸帕利哌酮 25 和150 mg eq.剂量组vs安慰剂组的所有未调整 p0.05,第22天开始棕榈酸帕利哌酮 100 mg eq.组vs安 慰剂组的未调整 p0.05。第8天的结果反应了第1天使用150mg eq剂量治疗的结果,PANSS,阳性和阴性症状量表;SE,标准误;SD,标准差;LS,最小二乘法,治疗第8天就观察到棕榈
7、酸帕利哌酮治疗组的疗效显著优于安慰剂组,临床数据及意义,棕榈酸帕利哌酮急性期治疗显示了良好的耐受性,Pandina et al.J Clin Psychopharmacol 2010;30:235244,TEAE,治疗相关不良事件;,棕榈酸帕利哌酮治疗组和安慰剂组的总体TEAEs发生率相似(分别为60.063.2%和65.2%);大多数TEAEs的严重程度为轻度到中度;导致研究中止的TEAEs的发生率在不同治疗组间大致相当(安慰剂6.7%,棕榈酸帕利哌酮组6.1-8.0%);,临床数据及意义,3006-棕榈酸帕利哌酮疗效非劣于RALI(即使RLAI早期合并口服利培),*PANSS总分最小二乘法
8、变化值的加权后差异(RLAI-棕榈酸帕利哌酮):0.4(95%CI:-1.62,2.38),与基线值比较,两个治疗组在终点时PANSS总分均显著改善符合先前设定的非劣效性标准(95%置信区间的下限值大于-5分)棕榈酸帕利哌酮(不加口服药物)的疗效不低于RLAI+口服利培酮*,PANSS,阳性和阴性症状量表;RLAI,长效利培酮微球;CI,置信区间;LS,最小二乘法;SE标准误;,改善,最小二乘变化(与基线时比较)(SE),-24,天数,棕榈酸帕利哌酮RLAI,-22,-20,-18,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,4,15,22,36,64,终点,临床数据及意义,注
9、意:发生率是根据出现至少一种不良事件的患者人数而不是事件数定义的。,TEAE,治疗相关不良事件;MedDRA,国际医学用语词典;RLAI,长效利培酮微球,Pandina et al.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011;35:218226,棕榈酸帕利哌酮急性期治疗显示了良好的耐受性,临床数据及意义,设计用于中国注册试验,开放、活性对照、可变剂量、非劣效研究,比较棕榈酸帕利哌酮和RLAI的有效性和安全性。样本数:计划420例,随机452例:非劣效界值:5.5,80%power 治疗时间:13 周给药方法:棕榈酸帕利哌酮:days 1/8 三
10、角肌注射150/100 mg,随后50-150 mg可变。RLAI:RLAI(25-50 mg)+口服利培酮1-6 mg起始,根据需求添加1-2 mg主要疗效终分析:在PPS集,分析终点与基线的PANSS总分改变安全性评价:关键体征,ECG,体格检查,EPS 评分量表,不良事件,实验室检查,3008试验:棕榈酸帕利哌酮与RLAI的非劣效研究(中国),临床数据及意义,Based on Analysis of covariance(ANCOVA)model with treatment as a factor,and baseline value as a covariate.Risperidon
11、e LAI-paliperidone palmitate.Note:Negative change in score indicates improvement.,棕榈酸帕利哌酮疗效非劣于RALI(即使RLAI早期合并口服利培酮),临床数据及意义,研究中发生率5%的不良事件,临床数据及意义,应用棕榈酸帕利哌酮,预防复发,从急性期治疗开始,Question:棕榈酸帕利哌酮能否有效持久控制症状,预防复发?,急性发作,缓解维持,缓解维持,急性发作,急性期棕榈酸帕利哌酮能快速、有力的控制疾病症状,临床数据及意义,棕榈酸帕利哌酮的关键临床数据与临床治疗学意义棕榈酸帕利哌酮用于急性期精神分裂症治疗棕榈酸帕
12、利哌酮有效预防精神分裂症复发棕榈酸帕利哌酮的临床研究小结,3001试验:棕榈酸帕利哌酮预防精神分裂症复发研究,可变剂量 棕榈酸帕利哌酮 25 mg eq.=2%of patients50 mg eq.=28%of patients100 mg eq.=69%of patients,*Based on dose established first half of stabilization phase.OL=open label,主要疗效终点:双盲期的Time to relapse次要疗效终点:精神病住院次数,自伤或攻击行为恶化,自杀或自身观念,PANSS总分改变等,临床数据及意义,安慰剂对照(
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