吐故纳新糖尿病治疗的新靶点.ppt

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1、吐故纳新-糖尿病治疗的新靶点,目 录,Outstanding奖-解析瘦素:从信号到通路,利拉鲁肽(GLP-1类似物)相关进展,Martin G Myers,Jr.,M.D.Ph.DMichigan医学院内分泌代谢室,70th ADA outstanding 奖,解析瘦素：从信号到通路,两种突变小鼠,ob/ob小鼠ob基因突变，造成其编码的蛋白leptin缺乏db/db小鼠瘦素受体突变所致,均表现为肥胖，糖尿病，神经内分泌失调，饥饿反应,leptin和其受体lepRb:影响进食，葡萄糖稳定和内分泌功能,leptin基因突变,+,+,-,leptin受体基因突变,+,+,-,Leptin是怎样发挥

2、作用的？,Leptin受体的信号通路及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用？Leptin在大脑中哪些神经元发挥上述作用？,Leptin的信号通路,Leptin的信号通路,能量平衡葡萄糖稳定内分泌功能,leptin受体后通路位点突变影响下游功能,肥胖？糖尿病？,利用基因突变研究小鼠lepRb信号通路,多种leptin受体后突变模型,/小鼠与db/db小鼠的体重和进食相似,体重,进食,*与WT组比较,/小鼠血糖中度升高,血糖,lepRb-jak2通路不影响能量平衡，影响葡萄糖稳定,lepRb多个磷酸化位点调节葡萄糖稳定和体重,lepRb变异模型-SHP2/SOCS3突变,SHP2/SOCS3突变小鼠体

3、重下降，进食减少,体重,进食,HF,SHP2/SOCS3突变小鼠的leptin敏感性增加，血糖恢复正常,体重,同时血糖恢复正常,lepRb位点磷酸化调节葡萄糖稳定和体重,lepRb变异模型-STAT5突变,STAT5突变对体重仅有轻微影响,基本不影响进食,体重,进食,STAT5突变可轻微增加脂肪含量,STAT5突变不影响葡萄糖稳定,血糖胰岛素,STAT3是重要调节位点吗？,lepRb变异模型-STAT3突变,STAT3突变引起小鼠肥胖,体重体脂,*与WT组比较,#与db/db比较,STAT3突变引起进食增加，而血糖受进食量影响,进食,血糖,STAT3信号通路直接影响进食和能量平衡，间接影响葡萄

4、糖稳定,Leptin是怎样发挥作用的？,Leptin受体的细胞内信号机制及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用？Leptin在大脑中哪些神经元发挥上述作用？,大脑存在多种表达leptin受体的神经元,表达lepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用vs生殖作用,PMV敲除LepRb的雌鼠体重增加较雄鼠少,雌性雄性,PMV敲除LepRb的雌鼠血糖明显低于雄鼠,雌性,雄性,表达lepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用vs生殖作用,表达LepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用vs生殖作用,进入繁殖期,这些神经元控制了大脑的那些区域？涉及了哪些神经递质？怎

5、样影响了能量平衡和葡萄糖稳定？怎样作为临床治疗的靶点？,未来研究方向多种表达LepRb神经元,目 录,Outstanding奖-解析瘦素:从信号到通路,利拉鲁肽(GLP-1类似物)相关进展,2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战,糖尿病诊断,2型糖尿病进展的附加因素,碳水化合物代谢参数,时间,糖尿病前期,糖尿病,理想的干预措施,时间,正常范围,需要药物治疗,体重,糖尿病并发症,葡萄糖,心血管风险,细胞功能,低血糖,理想的干预措施需要解决上述问题,2型糖尿病进展的附加因素,碳水化合物代谢参数,利拉鲁肽每日注射一次的GLP-1类似物,Knudsen et al.J Med Chem 2000;43:16

6、649;Degn et al.Diabetes 2004;53:118794,利拉鲁肽对人体具有多重直接的生理作用,肝糖输出,运动减少,*动物试验,认知与记忆功能*,保护与改善功能,试验前9小时，对2型糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂(交叉)检测胰岛素分泌情况利拉鲁肽可使细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平,Chang et al.Diabetes 2003;52:178691,单次剂量的利拉鲁肽可恢复细胞的葡萄糖敏感性,Data are meanSEM;type 2 diabetes patients(n=10).,利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌,安慰剂,Nauck et a

7、l.Diabetes 2003;52(Suppl.1):A128,数据为平均SEM;2型糖尿病患者(n=11),利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌,Adapted from:1.Nauck et al.Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128.Data are mean SEM,对应的血糖平台水平mmol/l(mg/dl),利拉鲁肽(体重7.5 g/kg)(n=11),安慰剂(n=11),利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1不影响总体低血糖反调节应答,胰高糖素(pq/ml),分钟,0,60,120,180,240,40,80,120

8、,160,4.3(77),3.7(67),3.0(54),2.3(41),利拉鲁肽增加糖尿病动物模型中细胞量,Adapted from:1.Sturis et al.Br J Pharmacol 2003;140:12332.2.Rolin et al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552.Data are meanSEM,利拉鲁肽促进人胰岛细胞增殖，并减少IL-1引起的凋亡,Diabetes 2009;58(Suppl.1):A410(P-1592),*,对照,Lira 300nM,凋亡检测,增殖检测,p0.05,p0.05,利拉鲁肽可用

9、于2型糖尿病治疗的不同阶段,饮食/锻炼,开始口服药,加用另一种口服药,加用第三种口服药 或开始使用胰岛素,利拉鲁肽单用vs.SULEAD 3,利拉鲁肽+MET vs.SU+MET LEAD 2,利拉鲁肽+SU vs.TZD+SU LEAD 1,利拉鲁肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD 4,利拉鲁肽+Met+SU vs.甘精胰岛素+Met+SULEAD 5,利拉鲁肽+MET 和/或 SU vs.Exenatide+MET 和/或 SULEAD 6,LEAD:Liraglutide Effect and Action in Diabetes.All studies 26 weeks d

10、uration(LEAD 3=52 weeks);all RCT;all with double dummy except LEAD 5 vs.glargine.Marre et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A4(LEAD 1);Nauck et al,Diabetes Care,published online 10.23 37/dc08-1355(LEAD 2);Garber et al,The Lancet,early online publication,25 Sept 2008(LEAD 3);Zinman et al.Diabetologia 2008

11、;51(Suppl.1):Poster 898(LEAD 4);Russell-Jones et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A159(LEAD 5);Blonde et al.Can J Diabetes 2008;32(Suppl):A107(LEAD 6).,单用,研究 1573LEAD-3,利拉鲁肽 1.8,SU(格列美脲 8mg),利拉鲁肽 1.2,二甲双胍+利拉鲁肽 1.2,二甲双胍+利拉鲁肽 0.6,二甲双胍+SU,二甲双胍+安慰剂,二甲双胍+利拉鲁肽 1.8,研究 1572LEAD-2,联合二甲双胍,SU+利拉鲁肽 0.6,SU+利拉鲁肽 1.2,

12、SU+TZD,SU+利拉鲁肽 1.8,联合SU,研究 1436LEAD-1,SU+安慰剂,二甲双胍+SU+利拉鲁肽 1.8,二甲双胍+SU+安慰剂,二甲双胍+SU+甘精胰岛素,联合二甲双胍+SU,研究1697LEAD-5,二甲双胍+TZD+利拉鲁肽 1.8,二甲双胍+TZD+利拉鲁肽 1.2,二甲双胍+TZD+安慰剂,联合二甲双胍+TZD,研究1574LEAD-4,LEAD临床研究项目:分组和剂量,LEAD研究:基线资料,Marre et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A4(LEAD 1);Nauck et al,Diabetes Care,published on

13、line 10.23 37/dc08-1355(LEAD 2);Garber et al,The Lancet,early online publication,25 Sept 2008(LEAD 3);Zinman et al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):Poster 898(LEAD 4);Russell-Jones et al.Diabetes 2008;57Suppl.1):A159(LEAD 5).,利拉鲁肽显著降低HbA1c,Garber et al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3);Nauck et al.Di

14、abetes Care 2009;32:8490(LEAD-2);Marre et al.Diabet Med 2009;26:26878(LEAD-1);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6),*P0.05 vs.对照组,LEAD3利拉鲁肽单药治疗长期维持HbA1c达标(2年),Garber et al.Diabetes 2009,*Lira

15、glutide 1.2 mg vs glimepiride,p=0.0376*Liraglutide 1.8 mg vs glimepiride,p=0.0016,7.5%,7.1%,6.9%,*,*,利拉鲁肽1.8mg,利拉鲁肽1.2mg,格列美脲8mg,周,血糖控制较差的患者HbA1c可降低达2.5%,Baseline category of HbA1C,Change in HbA1C(%),*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*p0.0001 vs.liraglutide 1.8 mg,Nauck et al.IDF 2009 20th World Con

16、gress Abstract Book.IDF:Montreal;p.472(poster P-1400),LEAD1-6荟萃分析N=3967,HbA1c 的改善并不依赖于体重的改变,Category of percentage weight loss from baseline,Change in HbA1C(%),Weight gain,Weight loss03%,Weight loss35%,Weight loss5%,327,n=,210,470,192,224,65,318,52,Schmidt et al.Diabetologia 2009;52(Suppl.1):S289,Ch

17、ange in HbA1c according to baseline BMI,BMI 35 kg/m2,BMI 30 kg/m2 to 35 kg/m2,BMI 25 kg/m2 to 30 kg/m2,BMI 25 kg/m2,*,-0.19,*,*,-1.38,-0.21,*,-1.42,*,-0.35,*,-1.50,*,-0.37,-1.30,327,n=,210,375,123,417,187,357,137,*p0.05,*p0.001,*p0.0001 vs baseline,HbA1c 的改善也不依赖于基线BMI,Schmidt et al.Diabetologia 2009

18、;52(Suppl.1):S289（Poster 737）,LEAD 5,0,1,2,3,PPG reduction(mmol/L),SU combi LEAD 1,Met combi LEAD 2,Met+TZD combi LEAD 4,Met+SU combi LEAD 5,Mono LEAD 3,Liraglutide reduces FPG(before 2 weeks),Mean PPG reduction over 3 meals,Marre et al.Diabetic Med 2009;10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x(LEAD-1);Nauc

19、k et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber A,et al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):S359(Abstract 898)(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A159(LEAD 5),利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖,利拉鲁肽可以降低体重,Garber et al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3)

20、;Nauck et al.Diabetes Care 2009;32:8490(LEAD-2);Marre et al.Diabet Med 2009;26:26878(LEAD-1);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6),利拉鲁肽减少内脏脂肪,体内脂肪变化DEXA（双能X-线吸收仪）扫描,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,体内脂肪变化

21、,kg(%),利拉鲁肽 1.2 mg+二甲双胍,格列美脲+二甲双胍,-1.6*(-1.1%*),-2.4*(-1.2%*),+1.1 kg(+0.4%),利拉鲁肽 1.8 mg+二甲双胍,内脏脂肪 vs.皮下脂肪CT扫描,-25,-20,-15,5,0,5,10,-10,内脏脂肪,皮下脂肪,体内脂肪变化百分比(%),-17.1,-16.4,-4.8,-7.8*,-8.5*,+3.4,Data are meanSEM;*p0.05 vs.格列美脲+二甲双胍;n=160.LEAD 2 substudy,originally presented as Jendle et al.Diabetes 20

22、08;57(Suppl.1):A32.,利拉鲁肽能够有效降低收缩压,Garber et al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32:8490(LEAD-2);Marre et al.Diabet Med 2009;26:26878(LEAD-1);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet

23、2009;374:3947(LEAD-6),利拉鲁肽治疗的低血糖风险低,Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):Poster 898(LEAD-4),利拉鲁肽治疗的低血糖风险低,Diabetes 2010;59(Suppl.1):A2089(764-P),LEAD1-6荟萃分析N=3967,不同A1C 水平时的低血糖发生率,Proportion of subjects with nausea by week and treatment safety population,利拉鲁肽引起的恶心多为一过性,Garber et al.Lancet 2008;373:47381,总结,利拉鲁肽是第一个每日一次的人GLP-1类似物，可用于T2DM各个阶段的血糖控制利拉鲁肽具有以下作用:改善细胞功能迅速并持久控制血糖显著降低体重显著降低收缩压,谢谢,