抗生素安全.ppt

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1、第一节 概述第二节 几种重要抗生素的生物合成,第十章 抗生素,第一节 概述一、抗生素的发展概况二、抗生素分类及重要的抗生素种类三、半合成抗生素四、抗生素的作用机制,一、抗生素的发展概况,1929年Fleming发现了青霉素1943年Waksman发现了链霉素 Waksman的定义：微生物在其代谢过程中产生的，具有在低浓度下抑制它种微生物生长及活动，甚至杀死它种微生物的化学物质。,抗肿瘤和抗寄生虫等抗生素被发现 在低浓度下能选择性抑制或影响它种生物机能的微生物次级代谢产物。植物和动物来源的具有同样生理活性的这类物质如：鱼素、蒜素、黄莲素不在此列。化学合成的抗菌物质也不在此列。,抗菌素与抗生素：从

2、上世纪40年代抗生素被用于临床，至50年代中期，由于只有青霉素、链霉素、四环素等少数品种，而且它们都是抗菌的，因此将其改称为“抗菌素”。以后发现了还有抗肿瘤、抗虫的活性，因此认为按其原意译为“抗生素”（antibiotic）更合适。,几点说明：1、活性物质的来源是微生物。2、低浓度下产生作用，一般1050ppm。3、有选择性抑制作用。4、包括完全微生物产生的，半合成的，化学合成的，但是生源是微生物的。,在医用微生物发展的初期，即十九世纪七十年代，法国的巴斯德(Pasteur)发现某些微生物对炭疽杆菌有抑制作用，就提出了利用一种微生物抑制另一种微生物的现象来治疗传染病的设想。同一时期，俄国梅契尼

3、科夫也在实践中利用拮抗现象来同致病菌作斗争，他建议用乳酸杆菌来抑制人体肠道内寄居的有害腐生菌。1896年有人从青霉菌中分离出一种结晶物质霉酚酸，这种酸能抑制炭疽杆菌的生长。十九世纪末，又有人从绿脓杆菌的培养液中提出一种具有拮抗作用的物质，称为绿脓杆菌脂，可以用来治疗化脓的伤口。但这些方法没有明显的效果，又存在许多缺点，因此未得到推广。,（一）、抗生素时代的开创 1929年英国科学家Fleming发现青霉菌能抑制金黄色葡萄球菌的生长，他把这个青霉菌分离出来后加以培养，证实其培养液也能抑制各种细菌生长，经动物试验证实其没有毒性。Fleming依照产生菌Penicillium的名字把其中的活性成份命

4、名为penicillin（青霉素）。十年后Chain和Florey研究制得青霉素结晶，临床实验证明它是一个有效的抗菌物质。第二次世界大战中，为了治疗细菌感染，美国政府于1941年邀请了Chain和Florey到美国帮助开发青霉素的生产。经过与美国制药公司的共同努力，采用X-射线照射进行诱变育种，提高了青霉素产生能力；使用玉米浆培养基进行发酵；建立了适合于工业生产的深层培养技术，青霉素的工业生产的成功，开创了抗生素时代。,（二）、抗生素发展的黄金时代 青霉素在临床上的奇异疗效，激发了世界各国有关学者的研究热情。1943年，美国科学家Waksman在继Fleming发现青霉素并应用于临床治疗后，第

5、一个将由放线菌产生的链霉素作为抗菌药品应用于临床并同样取得了令人振奋的治疗效果。Waksman根据自己的研究工作，提出了一整套较为系统地如何从微生物中寻找抗生素的方法，这为以后有目的地从微生物中筛选抗生素奠定了基础。在以后的近20年内，陆续发现了众多的抗生素品种，其中不少被用于临床，由此造就了一个抗生素发展的黄金时代。,1、传统抗生素的发展1943年由Waksman发现了链霉素1947年发现了氯霉素1948年，Dugger发现了金霉素1952年，McGuire发现了红霉素1957年由梅泽滨夫发现了卡那霉素，Sensi发现了利福霉素1962年，Godtfredsen发现了羧链孢酸，同年又报导了林

6、可霉素1963年由Weinstein发现的庆大霉素,自60年代起，人们在继续寻找抗菌抗生素的同时，开始从微生物代谢产物中寻找具有其它生理活性的物质。抗肿瘤抗生素、抗虫抗生素和抗病毒抗生素的筛选工作由此蓬勃开展。抗肿瘤抗生素：柔红霉素、丝裂霉素C、博莱霉素等。抗虫抗生素：盐霉素、莫能霉素、阿维菌素。抗病毒抗生素：阿糖腺苷、偏端霉素A(又名他利霉素)等都是目前具有应用价值的天然抗生素。,2、半合成抗生素的发展 随着青霉素的大量使用和其它抗生素的使用，临床上出现了耐药菌，过敏反应也时有发生，这就促使药物化学家试图寻找在临床上能够对付耐药菌和提高疗效的新型药物。对原有抗生素进行结构改造来寻求具有更好临

7、床效果的新衍生物就是研究的一个主要方向，因此，抗生素发展到上世纪60年代出现了一个新的研究领域，即半合成抗生素的时代。,1959年，英国的Chain利用大肠杆菌酰胺酶裂解青霉素G制成了6-氨基青霉烷酸(6-APA)。同年，英国Beecham公司从6-APA合成了苯乙青霉素，以后又合成了耐青霉素酶的甲氧苯青霉素。接着合成了耐酶、可供口服和注射的苯唑青霉素和抗菌谱广的氨苄青霉素，氨苄青霉素广泛地应用于临床，从此半合成抗生素的时代诞生了。,真正将半合成抗生素推向黄金时期的是半合成头孢菌素类抗生素的出现。60年代在半合成青霉素发展的启发下，Glanxo公司的研究人员从低活性的头孢菌素C经化学裂解得到了

8、7-氨基头孢烷酸(7-ACA)母核，从此半合成头孢菌素的工作开始活跃起来。先后合成了如头孢噻吩、头孢唑啉、头孢噻肟和头孢他定等抗菌活性较强的半合成头孢菌素类抗生素。由于头孢菌素母核比青霉素母核可供化学修饰的部位多，对青霉素酶稳定，因此半合成头孢菌素的工作比半合成青霉素的工作更为活跃。头孢菌素是应用于临床的抗生素中最有潜力和最为广泛的一大门类。,在改造青霉素、头孢菌素化学结构的同时，对其他类别的抗生素结构改造工作也在活跃地进行并取得了有效的成果。如从土霉素和去甲基金霉素经结构改造分别得到的脱氧土霉素(强力霉素)和二甲胺四环素在临床治疗中比其母体化合物都具更好的疗效。卡那霉素经化学修饰得到丁胺卡那

9、霉素，庆大霉素B经化学修饰得到的异帕米星等都比其母体具更好的疗效。其它还有乙酰螺旋霉素、乙酰麦迪霉素、罗红霉素、阿齐红霉素、甲红霉素等，在临床治疗中都具有很好的疗效，尤其是罗红霉素、阿齐红霉素和甲红霉索等半合成红霉素，由于它们比红霉素具有更高的血药浓度、更长的半衰期和更好的生物利用度及独特的抗菌范围，为80年代后期崛起的一类具有发展前途的抗生素。,三、微生物来源的其它生理活性物质（微生物药物）日本科学家梅泽滨夫是继Fleming和Waksman后，在抗生素研究领域中作出卓越贡献的第三位科学家。一方面是由他领导的科研小组发现了卡那霉素，抗肿瘤抗生素sakamycin，博莱霉素(国内称争光霉素)等

10、许多新的抗生素，其中不少已被应用于临床，为抗生素事业作出了具大的贡献。梅泽滨夫的另一个重要的贡献是提出了酶抑制剂的概念(这里所指的酶是动物和人体内产生的参与各种生命活动的有关的酶，而不是指由微生物产生的诸如-内酰胺酶等产生细菌耐药性的酶)，开创了从微生物代谢产物中寻找其它生理活性物质的新时代。,特异性酶抑制剂，免疫调节剂等。这些物质不是抗生素，但确是在抗生素研究的基础上发展起来的。它们也是微生物的次级代谢产物。它们在生物合成机制，筛选研究程序、生产工艺方面有共同的特点。,微生物药物：微生物在其生命活动过程中产生的具有生理活性（或称药理活性）的次级代谢产物及其衍生物。这些具有生理活性的次级代谢产

11、物包括：具有抗微生物感染、抗肿瘤和抗虫活性的抗生素，特异性的酶抑制剂、免疫调节剂，受体拮抗剂和抗氧化剂。,目前由美国默克公司发现的洛伐他丁(1avostatin)和日本三共公司发现的普伐他丁(pravastatin)为-羟基-甲基-戊二酰辅酶A(-hydroxy-methylglutaryl-CoA，HMG-CoA)还原酶抑制剂(HMG-CoA是还原是胆固醇合成途径中的限速反应，催化这一反应的HMGCoA还原酶受到抑制后即可降低血液中的胆固醇浓度)。二者皆已用于临床，取得了十分显著的效果，这是微生物药物的突出成就。,在微生物产生的免疫调节剂中最为引人注目的是免疫抑制剂，这是因为20多年来器官移

12、植外科手术取得了重大进展，人们意识到免疫抑制剂的重要性。1978年，瑞士山道士公司把由真菌产生的，由11种氨基酸组成的环状聚肽环孢菌素A用于临床肾移植，从而开发厂一种强有效的免疫抑制剂。,二、抗生素分类及重要的抗生素种类,目前已发现的抗生素近一万种，为了便于研究，需要将抗生素进行分。不同领域的科学家提出了不同的分类方法，如微生物学家习惯于按来源分类，药理学家按作用机理分类，生物化学家按生物合成途径分类，化学家按化学结构分类，而医师则常按用途（抗菌谱）分类。各种分类方法有其一定的优点和适用范围，现将几种分类方法扼要介绍如下。,（一）、根据抗生素的生物来源分类 1、放线菌产生的抗生素：放线菌中以链

13、霉菌属产生的抗生素最多，在诺卡氏菌属和小单孢菌属中的一些种也产生抗生素。放线菌产生的抗生素主要有链霉素、新霉素、卡那霉素、四环素、金霉素、土霉素、红霉素、制霉菌素等。,2、真菌产生的抗生素：结合菌亚门和子囊菌亚门产生的抗生素较少，担子菌亚门稍多，而半知菌亚门则产生一些较重要的抗生素。如：青霉产生的青霉素和灰黄霉素等。3、细菌产生的抗生素 细菌产生的抗生素的主要来源是多粘芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌等，这一类抗生素如多粘菌素、短杆菌肽等。,（二）、根据抗生素的作用分类：1、抗革兰氏阳性细菌的抗生素：主要有青霉素、头孢菌素等。2、抗革兰氏阴性细菌的抗生素：主要有多粘菌素等。总的来说，专门抑制革兰氏阴性细

14、菌的抗生素很少。3、抗真菌的抗生素：主要有制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素等。4、抗结核分枝杆菌的抗生素：主要有链霉素、新霉素、卡那霉素等。5、抗肿瘤细胞的抗生素：阿霉素、丝裂霉素C、博来霉素等、6、抗病毒的抗生素：阿糖腺苷、宁南霉素等。7、抗虫的抗生素：阿维菌素、莫能菌素、杀蝶素等。,（三）、根据抗生素的作用机制分类：按作用机制分类，对理论研究具有重要的意义，根据抗生素的主要作用可分成五类：1、抑制细菌细胞壁合成的抗生素：如青霉素、头孢菌素等。2、影响细胞膜功能的抗生素：两性霉素B、制霉菌素等。3、抑制核酸合成的抗生素：如影响DNA结构和功能的博来霉素、丝裂霉素C等。4、抑制蛋白质合成的抗生素：

15、如四环素、氯霉素等。5、抑制生物能作用的抗生素：如抑制电子转移的抗霉素A、抑制氧化磷酸化作用的短杆菌肽S等。,（四）、根据抗生素的生物合成途径分类 1、氨基酸、肽类衍生物：如环丝氨酸、如青霉素、头孢菌素等、多粘菌素、杆菌肽等。2、糖类衍生物：如链霉素、新霉素、卡那霉素等。3、以乙酸、丙酸为单位的衍生物：乙酸衍生物：如四环类抗生素、灰黄霉素等。丙酸衍生物：如红霉素等。,（五）、根据抗生素的化学结构分类 根据化学结构，能将一种抗生素和另一种抗生素清楚地区别开来。化学结构决定抗生素的理化性质、作用机制和疗效。,1、-内酰胺类抗生素:青霉素、头孢菌素。2、氨基糖苷类抗生素：包括链霉素、新霉素、卡那霉素

16、、庆大霉素等。3、四环类抗生素：金霉素、土霉素和四环素等。4、大环内酯类抗生素：红霉素、竹桃霉素、麦迪霉素、制霉菌素、两性霉素B等。5、多肽类抗生素：多粘菌素、杆菌肽等。,6、聚醚类抗生素：莫能菌素、盐霉素、马杜霉素等。7、核苷类抗生素：阿糖腺苷、嘌呤霉素、尼克霉素等。8、林可霉素类：林可霉素、氯林可霉素。9、安沙类抗生素：利福霉素。10、氯霉素类：氯霉素。,重要的抗生素介绍,-内酰胺类抗生素,这类抗生素都含有一个4元内酰胺环，并且通过N和相邻的碳原子和另一个杂环相稠合。这第二个杂环可以是5元环，也可以是6元环。,青霉素,头孢菌素,（1）化学结构特点,（2）种类,除了经典的青霉素和头孢菌素外，

17、还有氧青霉烷、青霉烯、氧头孢烯、单环内酰胺等。,氧青霉烷,青霉烯,氧头孢烯,单环内酰胺,（3）物理性质 这类抗生素大都是白色或类白色无定形或结晶性固体。通常熔点不明显，温度升高时要分解。天然的-内酰胺类抗生素含有一个羧基，其盐类很容易溶于极性溶剂，特别是水中。当它们以游离酸形式存在时，可溶于有机溶剂中。,（4）-内酰胺环的反应性能-内酰胺类抗生素通常很活泼，它们的化学活性大都和-内酰胺环有关。在很多情况下，内酰胺环中羰基的很易被亲核和亲电试剂作用，使内酰胺环打开而损失活性。青霉素易水解，在碱性下生成青霉噻唑酸，遇酸失去CO2生成失羧青霉噻唑酸。青霉素也易为酸溶液水解。与青霉素相比，头孢菌素较不

18、易发生开环反应。如醇能很快地与青霉素的-内酰胺环起作用，但头孢菌素较稳定，可以把甲醇作为重结晶的溶剂。头孢菌素对酸也较稳定。,青霉素是最早发现和最重要的抗生素，青霉素应用于临床已五十多年，对敏感金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、淋球菌、脑膜炎双球菌及螺旋体等所引起的严重感染如败血症、肺炎和脑膜炎等疾病，青霉素仍不失为一个有效武器。对敏感的革兰氏阳性球菌所引起的感染，青霉素常是首选药物。青霉素突出的优点是毒性很小，临床上细菌性心内膜炎病人每日使用1000万6000万单位的青霉素达数星期，无任何不良反应发现。但青霉素易引起过敏反应，故应用受到一定限制。,青 霉 素,青霉素是一族抗生素的总称，不同

19、类型的青霉素有不同的侧链。用不同的菌种，或培养条件不同，可以得到各种不同类型的青霉素，或同时产生几种不同类型的青霉素。目前已知的有青霉素X、G、F、二氢F、K、O、V、N等，它们合称为青霉素族抗生素。其中以苄青霉素(青霉素G)疗效最好，应用最广，如无特别注明，通常所谓青霉素即指卞青霉素。,各种青霉素的结构和命名,青霉素分子中的羧基有相当强度的酸性，它能和一些无机或有机碱形成盐。在医疗上应用的有钠盐、钾盐、普鲁卡因盐和二苄基乙二胺盐等。钾盐和钠盐易溶于水，能很快地被人体所吸收，但排泄也快，故作用时间短。普鲁卡因盐和二苄基乙二胺盐则难溶于水，注射后，可慢慢地被吸收，因而延长了作用时间。,青霉素的效

20、价单位 由于在制定青霉素效价单位的时候，没有得到纯的青霉素结晶，就以能抑制一定浓度、一定体积的金黄色葡萄球菌的青霉素定为一个单位，称为牛津单位。以后经测定0.599微克标准青霉素G钠盐的作用相当于1牛津单位，由此可得青霉素G钠盐的理论效价单位为：1000/0.559=1667单位/毫克,三、半合成抗生素,抗生素应用于临床以来，对控制细菌性感染，保障人类健康起到了十分重大的作用。但是随着抗生素的广泛使用，也产生了一些新的问题。1、细菌耐药性普遍增长2、过敏反应时有发生3、由于菌群失调引起的二重感染4、各种毒性与副反应,为了解决这些问题，除了从上壤、海洋等自然环境中继续寻找，分离更有效的新抗生素外

21、，对原有抗生素进行结构改造来探求具有更好临床效果的新衍生物也是一个重要的方面。由于抗生素化学及生物化学的进展，对它们的作用机制与构效关系已能从分子水平上来进行讨论。因此上世纪六十年代以后，对抗生素结构改造的研究十分活跃。,抗生素结构改造主要有下列三种方法：(1)生物合成法 在微生物发酵制取抗生素的过程中，加入一些“前体”物质来改变抗生素的部分结构。如在青霉菌的发酵过程，加入不同的乙酸衍生物，就可获得各种不同酰基侧链的青霉素。(2)化学合成法 这是指由较简单的有机化合物为原料，通过一系列的化学反应来合成抗生素及其衍生物。此法只限于一些结构较简单而化学性质又较稳定的抗生素，如氯霉素、磷霉素等。天然

22、抗生素的化学结构往往比较复杂，并且不甚稳定，要普遍采用化学合成法来进行结构改造还有一定困难。,(3)半合成法 这种方法或是以由生物合成所得的天然抗生素或其类似物为原料，用化学合成方法改造其部分结构和制备一些新型衍生物；或是利用微生物某些酶的作用，在抗生素分子中改变或引进取代基来获得新抗生素，以这些方法制得的产品，都称为半合成抗生素。因在天然抗生素的基础上进行结构改造，反应步骤少易于进行，又不受生物合成中微生物代谢的限制，故为目前抗生素结构改造中用得最多的方法。,抗生素结构改造的目的是寻找 1、比原物质活性强 2、抗菌谱广 3、对耐药菌也有效 4、化学性能稳定 5、毒性及副作用较小 6、吸收快、

23、血浓度高、排泄缓慢、有较长药效以及其它优越药理性能的新化合物。,半合成青霉素,抗生素结构改造及其衍生物的研究，早在抗生素发展的初期就已开始，但真正决定性的变化，是在1959年从发酵液中成功地分离中青霉素母核(6-APA)，并通过6-APA的酰化反应合成了一系列的新青霉素后才开始。青霉素是最早发现和临床应用得最普遍的一种高效低毒抗生素。随着青霉素的大量使用，细菌产生的耐药现象日趋严重，尤其是金黄色葡萄球菌中的耐药菌株的蔓延，成为临床上一个严重的问题。其次，临床上广泛使用的苄青霉素(青霉素G)对酸不够稳定，抗菌谱不广(只限于对革氏阳性菌活性较高)，以及容易引起过敏反应等，均限制了它的应用。,青霉素

24、的化学结构：侧链酰基母核（6-APA）两部分结合而成 母核部分含有一个噻唑环及一个-内酰胺环 打开或改变噻唑环：仍然能保留一部分活力-内酰胺破坏：则完全失去抗菌作用 扩大-内酰胺：也同样是没有活性的 在青霉素结构改造中，研究得最多的还是侧链酰基的改变。,6-氨基青霉烷酸（6-APA)6-氨基青霉烷酸是青霉素的母核，因为没有侧链，俗称无侧键青霉素。6-氨基青霉烷酸为白色片状六面体结晶，熔点208-209，微溶于水，难溶于有机溶剂。对酸较稳定，易被强碱分解，使-内酰胺环开裂，也能被青霉素酶所破坏，但比苄青霉素（青霉素G）稳定得多。6-氨基青霉烷酸本身抗菌活力较弱，易于酰化产生抗菌活力较强的各种半合

25、成新型青霉素。6-氨基青霉烷酸工业生产的方法，常用的有两种。,（一）、青霉素酰基酶裂解法 采用由微生物产生的青霉素酰基酶裂解天然青霉素来大量制取6-APA。根据裂解底物不同，可将青霉素酰基酶分成两大类。一类存在于霉菌、酵母菌及放线菌中，对苯氧甲基青霉素(青霉素V)的裂解能力较强。另一类为细菌(绝大部分为革氏阴性细菌)产生的酶，对苄青霉素(青霉素G)的裂解能力很强。,最常用的是大肠杆菌酰基酶，大肠杆菌酰基酶根据反应pH不同不仅能水解青霉素为6-APA，也能催化相反的反应，使6-APA与适当的侧链结合为青霉素。因此，也可用来合成新型青霉素。,青 霉 素,6-APA,pH 8,pH 5,大肠杆菌酰基

26、酶,（二）、化学裂解法它的工艺原理是：先将青霉素的羧基转变成酯或其它衍生物保护起来 再以氯化剂使侧链上的酰胺功能团活化成偕氯代亚胺 然后在低温用醇类将偕氯代亚胺 转变成容易水解的偕亚胺醚 最后水解得6-APA或其它衍生物。,几类重要的半合成青霉素根据抗菌谱，半合成青霉素可分为四类：第一类主要抗革兰氏阳性菌，这些青霉素通常称为“窄谱青霉素”。第二类是对细菌产生的青霉素酶较稳定的青霉素，称为“青霉素酶稳定青霉素”，它们主要用来抗耐药菌株。第三类是“广谱青霉素”，它们的抗菌谱既包括革氏阳性菌，也包括一部分革氏阴性菌，但对碌脓杆菌敏感性低。第四粪是“抗绿脓杆菌青霉素”，这类青霉素的抗菌谱比第三类更广，

27、并对绿脓杆菌有抑制作用。,1、窄谱青霉素 这类青霉素以苯氧烷基青霉素为主，如苯氧乙基青霉素、苯氧丙基青霉素，它们均为青霉素V（苯氧甲基青霉素）的同系物。它们的生物与化学性质与青霉素V相似，主要对革氏阳性菌作用较强，与天然青霉素相比并没有突出的优点。值得注意的是另一种类型的半合成衍生物氮脒青霉素。多年来，临床使用的半合成青霉素几乎全部都是6-APA的N-酰基衍生物，而氮脒青霉素则为脒基衍生物。它不同于上述窄谱青霉素，对大多数革氏阳性菌如葡萄球菌和链球菌等活性较差，而对大多数革兰氏阴性菌(除绿脓杆菌外)的活性特别高，并对一些青霉素耐药的革兰氏阴性菌也有效，但由于它只作用于革氏阴性菌，因此也归属于窄

28、谱青霉素。,2、青霉素酶稳定青霉素 这类青霉素的共同特点是由于侧链酰基上的空间位阻而使得分子中的-内酰胺环不被青霉素酶所破坏，因此对耐药金葡菌有抑制或杀灭作用。这类青霉素在临床上应用的有甲氧苯青霉素。乙氧萘青霉素、苯唑青霉素，邻氯苯唑青霉素，双氯苯唑青霉素等。,3、广谱青霉素 这类青霉素的抗菌活性特点为：对革氏阳性菌和一部分革氏阴性菌都有活性。对链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌，痢疾杆菌等有效。主要有氨苄青霉素及其有关的化合物，如吡呋氨苄青霉素、缩酮氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等。氨苄青霉素是第一个用于临床的广谱半合成青霉素。抗菌范围大致与四环类抗生素和氯霉素相似，但毒性和副作用较两者为低。由于氨苄青霉

29、素抗菌谱广，毒性低，在胆汁中的浓度高，故广泛用于泌尿呼吸系统、胆道、肠道(伤寒、痢疾)等感染症的治疗。氨苄青霉素是目前半合成青霉素中产量最大的品种。,4、抗绿脓杆菌青霉素 这类青霉素抗菌谱更广，对各种变形杆菌及绿脓杆菌也有较好的抑制作用，主要有羧苄青霉素及其一些衍生物和类似体。如羧苄青霉素茚满酯、羧苄青霉素苯酯、磺苄青霉素、羧噻吩青霉素等。羧苄青霉素对绿脓杆菌和变形杆菌的抗菌作用比氨苄青霉素强，对耐药金葡菌无效，口服不吸收，仅用于肌注或静注。化学性质也不稳定，容易脱羧变成苄青霉素。为了增加其稳定性及改善体内吸收情况，研制了一些酯化衍生物，其中羧苄青霉素茚满酯及苯酯已用于临床。这些酯类在体内迅速

30、水解成原来的羧苄青霉素，口服吸收良好，血尿浓度较高，多用于治疗尿路感染。,磺苄青霉素抗菌活性与羧苄青霉素大致相同，对绿脓杆菌和变形杆菌的作用稍大于羧苄青霉索。化学上比较稳定，对青霉素酶也较稳定，因此对中等耐药金葡菌有一定疗效。羧噻吩青霉素对绿脓杆菌的活性比羧苄青霉素大24倍，但对革氏阳性菌的作用低。口服不吸收，肌注或静注血浓度很快达到高峰，且比羧苄青霉素高，多用于呼吸、泌尿系统感染。,半合成头孢菌素,头孢菌素也是一类具有-内酰胺结构的抗生素，最早发现的天然头孢菌素是头抱菌素C，由于其毒性低，又有抗青霉素耐药金黄色葡萄球菌的作用，故格外受到重视。对头孢菌素C的进一步研究，发现它的抗菌活力很低，仅

31、为苄青霉素的l200。在青霉素结构改造的启示下，也开展了对头孢菌素结构改造的研究。7-氨基头孢霉烷酸(简称7-ACA)是头孢菌素母核。,1,2,3,4,5,6,7,8,对头孢菌素的结构改造，除改变7位酰基侧链外，由于3位的乙酰氧甲基在体内易被酶水解成3-羟甲基衍生物，使活性大大降低，因而也研究了对3位的改造。因此,目前大多数半合成头孢菌素均为母核7-ACA中的7位氨基及3位乙酰氧甲基进行化学改造制得的衍生物。许多实验表明，改变7位酰氨基会影响头孢菌素的抗菌谱，而改变3位取代基，则将使其抗菌活性、药理性能以及抗菌谱的扩大等方面趋于更加完善。,几类重要的半合成头孢菌素 半合成头孢菌素我国称先锋霉素

32、，是一些在7-ACA的7位氨基及3位的乙酰氧甲基进行化学改造制得的衍生物,它们的特点是：(1)抗菌谱较广，对厌气菌有高效。(2)对酸及对各种细菌产生的-内酰胺酶比很多半合成青霉素稳定。(3)引起的过敏反应一般比青霉素类低(约为青霉素G的14)。(4)对细菌的作用机制和青霉素类相同，也是抑制细菌细胞壁的合成，故毒性也很低。,第一代头孢菌素14种，注射剂7种，口服剂7种。第二代头孢菌素10种，注射剂6种，口服剂4种。第三代头孢菌素22种，注射剂14种，口服剂8种。第四代头孢菌素,第一代注射用头孢菌素：头孢噻吩（先锋）头孢噻啶（先锋）第一代口服头孢菌素：头孢甘氨（先锋）头孢氨苄（先锋）头孢拉定（先锋

33、）,第一代头孢菌素的特征是：1、抗菌谱与氨苄青霉素等广谱青霉素相同。2、对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌活性比广谱青霉素强。3、抗溶血性链球菌、肺炎球菌、肠杆菌、流感杆菌的活性不如广谱青霉素。4、对吲哚阳性变形杆菌、绿脓杆菌、沙雷氏菌无效。5、对青霉素酶稳定，但易被头孢菌素酶分解。,四、抗生素的作用机制,上世纪五十年代以来，随着分子生物学的迅速发展，抗生素作用机制的研究已深入到分子水平，一些重要抗生素的作用机制基本得到阐明。,根据抗生素对细胞的不同结构或不同成分的作用，可将抗生素的作用机制分为：1、影响细胞壁的合成2、影响细胞膜的功能3、抑制核酸的生物合成4、抑制蛋白质的生物合成,青霉素的作用是抑制转肽反应 转肽酶与一条肽聚糖链上五肽的第四个氨基酸即D-丙氨酸结合，同时使第五个氨基酸（亦为D-丙氨酸）从肽链上脱离，然后与另一条肽聚糖链上的肽链末端甘氨酸连接，释出转肽酶。青霉素和头孢菌素竞争性地与转肽酶结合，使酶不能与肽聚糖链上的D-丙氨酸结合，因而使肽聚糖链之间的交联停止。,青霉素的结构与D-丙氨酰-D-丙氨酸的立体结构相似。,Thank You!,