FK506肾小球疾病诸暨.ppt

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1、FK506在肾小球疾病中的临床应用,Why?Who?How?,FK506治疗肾小球疾病？,“他山之石、可以攻玉”治疗肾小球疾病,环孢素（Cyclosporine）吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil)他克莫司（Tacrolimus，FK506)?,糖皮质激素类：强的松，甲基强的松龙等烷化剂：环磷酰胺、瘤可宁、盐酸氮芥嘌呤抑制剂 非选择性细胞药物：硫唑嘌呤 淋巴细胞选择性：吗替麦考酚酯钙调磷酸酶抑制剂：环孢素,肾小球疾病-常用免疫抑制剂,免疫抑制剂治疗的主要困惑,大剂量、长疗程激素治疗方案的副作用广泛现有免疫抑制药物疗效不满意，副作用较大存在不耐受激素或免疫抑制药物的禁忌症新

2、型免疫抑制药物疗效不确切,治疗肾小球疾病-理想的免疫抑制剂,减少激素用量或疗程能提高肾小球疾病的缓解率快速起效，保持低复发率副作用小，肾毒性小较高的生活质量费用合理,他克莫司（FK506),值得期待的免疫抑制药物,强大及多途径的免疫抑制作用非免疫抑制途径的降低尿蛋白机制,他克莫司的作用优势依赖于全面及独特的作用机制,CsA和Tacrolimus 作用于T细胞,CsA TacrolimusCyclophilin-CsA-FKBP12FK506抑制T细胞钙调磷酸酶 抑制细胞因子的产生（IL2）,他克莫司的非免疫作用机制,足细胞,肾小球基底膜,胶原IV,层粘连蛋白,TRPC6,TRPC6是联系足细胞

3、裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子；TRPC6功能异常是导致蛋白尿发生的重要因素；FK506能够与TRPC6结合，抑制其活性，发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用。,他克莫司对肾脏的非免疫作用机制：,Michelle P,et al.J Am Soc Nephrol 2008;19:1071-1075,他克莫司的多重作用机制,免疫机制非免疫机制,作用于B细胞,作用于足细胞,作用于T细胞,他克莫司,Nat Med 2008;14:931-938Lancet 1997;349:330Transpl Int 2005;18:379-384Drugs 2003;63:1247-1297,他克莫司的临床治疗优

4、势,高缓解率、快速起效快速升高血清白蛋白水平较小的剂量合适的药物剂量与浓度，肾毒性小副作用发生率低生活质量较高（不影响患者的容貌）,他克莫司的临床优势,Xiayu Li,et al.Am J Kidney Dis,2009;54:51-58,Praga M,et al.Kidney Int.2007;71:924-930,高缓解率,激素及CTX均抵抗的肾病综合征,特发性膜性肾病,月,1,2,3,4,5,6,7,8,9,0,0,1,2,5,3,9,6,4,12,环磷酰胺,他克莫司的临床优势,尿蛋白(g/d),达到部分缓解的平均时间为：5.61.4 周达到完全缓解的平均时间为：8.05.1 周,X

5、iayu Li,et al.Am J Kidney Dis,2009;54:51-58,Chen M,et al.Am J Med Sci.2010;339:233-238,激素及CTX均抵抗的肾病综合征,特发性膜性肾病,起效快速,他克莫司的临床优势,血清白蛋白的变化,血清白蛋白的变化,Revised by Nephrol Dial Transplant,激素及CTX均抵抗的肾病综合征,快速升高血清白蛋白水平,Xiayu Li,et al.Am J Kidney Dis,2009;54:51-58,治疗抵抗的肾病综合征合并ARF,前24周：平均剂量0.060.01 mg/kg.d，平均谷浓度为

6、5.731.21 ng/ml后24周：平均剂量0.040.01 mg/kg.d，平均谷浓度3.390.52 ng/ml,他克莫司的临床优势,Xiayu Li,et al.Am J Kidney Dis,2009;54:51-58,较小的剂量,他克莫司的临床优势,合适的剂量及疗程，肾毒性较小,Xiayu Li et al.Nephrol Dial Transplant 2008,23:1919-1925,Heng Li,et al.Clin Ther 2012;34:1112-1120,肾毒性较小,他克莫司的临床优势,副作用较少,Xiayu Li,et al.J Nephrol.2008;21(

7、4):584-91,副作用发生情况比较,容貌变化不明显,激素使用12周,他克莫司使用12周,Why?Who?How?,他克莫司治疗肾小球疾病?,循证医学依据,临床经验,频繁复发或激素依赖型肾病综合征激素抵抗肾病综合征特发性膜性肾病初始治疗的替代方案狼疮性肾炎,基于循证证据及他克莫司的临床优势以他克莫司为代表的CNI类被KDIGO指南推荐,Tacrolimus as a steroid-sparing agent for adults with steroid-dependent minimal change nephrotic syndrome,Nephrol Dial Transplant

8、2008;23:1919-1925,Tacrolimus therapy in adults with steroid-and cyclophosphamide-resistant nephrotic syndrome and normal or mildly reduced GFR,Am J Kidney Dis 2009;54:51-58,他克莫司治疗肾小球疾病的前期研究 浙医一院肾脏病中心,Tacrolimus versus cyclophosphamide as treatment for diffuse proliferative or membranous lupus nephri

9、tis a non-randomized prospective cohort study,Clin Ther 2012;34:1112-1120,Lupus 2012,1025-1035,Tacrolimus versus pulse intravenous cyclophos-phamide therapy in adults with steroid-resistant idiopathic minimal change nephropathy:A prospective case-matched cohort trial in China,他克莫司治疗肾小球疾病的前期研究 浙医一院肾脏

10、病中心,Early initiation of tacrolimus or cyclophosphamide therapy for idiopathic membranous nephropathy with severe proteinuria,J Nephrol 2008;21:584-591,Tacrolimus monotherapy in adults with minimal change nephrotic syndrome,Submitted to AJKD,Tacrolimus in treating hepatitis B virus associated membran

11、ous nephropathy with nephritic syndrome who failed antiviral monoyherapy:report of fourteen cases,Submitted to NDT,Tacrolimus as rescue therapy for adult-onset refractory minimal change nephrotic syndrome with reversible acute renal failure,Received by Nephrol Dial Transplant,利用他克莫司的优势,挑战肾小球疾病的传统治疗理

12、念,他克莫司治疗合并HBV感染的肾病综合征他克莫司治疗不能耐受激素或细胞毒类药物治疗的肾病综合征他克莫司单药治疗肾病综合征（IMN及MCD),Why?Who?How?,他克莫司治疗肾小球疾病？,剂量血药浓度疗程,FK506的临床应用实例,徐某某，男性，15岁，肾病综合征，微小病变性肾病病程3年，肾病综合征反复复发4次，反复使用激素，不能耐受激素的副作用,Case 1激素依赖的微小病变肾病综合征,FK506剂量/血药浓度/疗程,我们的经验激素依赖或反复复发的肾病综合征,剂量:起始0.05mg/kg.d（1-2mg/d为宜),根据血药浓度调整谷浓度:3-6ng/ml疗程:9-18月(12月疗程可能

13、会降低复发率),毛某某，女性，24岁，肾病综合征，局灶节段性肾小球硬化标准剂量激素8周，肾病综合征仍不能缓解,Case 2激素抵抗的局灶节段性肾小球硬化,孙某某，男性，32 岁，肾病综合征标准剂量激素8周及联合CTX（总量4g)治疗，肾病综合征仍不能缓解，全身浮肿加重肾活检提示轻度系膜增生性肾炎,Case 3多种药物治疗抵抗的肾病综合征,FK506剂量/血药浓度/疗程,我们的经验激素抵抗或多种药物抵抗的肾病综合征,剂量:起始0.05mg/kg.d（1-2mg/d为宜),根据血药浓度调整,注意个体差异谷浓度:前6个月4-10 ng/ml,后6个月3-6 ng/ml疗程:9-18月(12月疗程可降

14、低复发率),沈某某，男性，51岁，肾病综合征，特发性膜性肾病，严重低白蛋白血症2型糖尿病3年，口服降糖药治疗,Case 4合并糖尿病的原发性肾病综合征,张某某，男性，65岁特发性膜性肾病，严重低白蛋白血症,Case 5老年特发性膜性肾病,我们的经验特发性膜性肾病,FK506剂量/血药浓度/疗程,剂量:起始0.05mg/kg.d（1-2mg/d为宜)，根据血药浓度调整，注意个体差异谷浓度:联合激素：前24周3-8 ng/ml，单用：前24周5-10ng/ml，24周逐渐减量疗程:9-12个月(9个月疗程可降低复发率),林某，女性，28岁，SLE，狼疮性肾炎+激素+CTX治疗2个月无效,Case

15、6难治性狼疮性肾炎,FK506剂量/血药浓度/疗程,我们的经验狼疮性肾炎,剂量:起始0.05 mg/kg.d，根据血药浓度调整，注意个体差异谷浓度:诱导治疗期 5-10 ng/ml,维持治疗期3-6 ng/ml疗程:612月(12月后可考虑切换成MMF或AzA的维持治疗方案),王某某，女性，36岁，肾病综合征，肾活检示乙肝相关性肾炎拉米呋定治疗3个月无效,Case 7表现为持续大量蛋白尿的乙肝相关性肾炎,薛某，男性，40岁，肾病综合征，微小病变性肾病乙肝小三阳，HBV-DNA 3.5106,Case 8合并乙肝的原发性肾病综合征,FK506剂量/血药浓度/疗程,我们的经验合并HBV感染的肾病综

16、合征及乙肝相关性肾炎,-FK506:起始剂量0.05mg/kg.d，根据血浓度调整剂量：谷浓度4-8ng/ml，治疗16-24周，减量(谷浓度3-6ng/ml)维持12-24周激素用法：口服激素0.3mg/kg.d，缓解后快速减药。抗病毒治疗 疗程:9-12月,曹某，女性，24岁，毕业于北京电影学院，演员，肾病综合征，全身浮肿肾活检提示微小病变性肾病，拒绝接受激素治疗的副作用,Case 9不能接受激素副作用的原发性肾病综合征,FK506剂量/血药浓度/疗程,我们的经验FK506单药治疗微小病变肾病,开始静脉滴注甲基强的松龙40mg/天(体重60Kg)或60mg/天(体重60Kg)10天停药甲基强的松龙治疗第8天开始加用FK506，空腹口服，起始剂量0.5-1mg q12h，逐渐调整FK506剂量至目标血清谷浓度为5-10 ng/ml，有效者16周后逐渐减量疗程:912月,FK506使用注意问题,合并用药问题避免急性肾损伤及慢性肾毒性问题有效浓度问题血药浓度监测频率问题减药问题副作用问题,他克莫司肾小球疾病的理想免疫抑制剂,Now,we need more new spears!,Now,we need more heroes!,谢谢！,