第十章合成抗菌药物.ppt

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1、第十一合成抗菌药和抗病毒药Synthetic Antibacterial Agents and Antiviral Agents,合成类抗菌药抗结核病药抗真菌药物抗病毒药抗寄生虫病药物,根据治疗作用分为：,化学治疗药,化学治疗（Chemotherapy),定义：用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾病的治疗(简称化疗）。,化学治疗药（Chemotherapy Agent)是一类对寄生在人体中的细胞或细胞群有毒性；而对宿主细胞无害的化学物质。包括抗微生物感染药物；抗肿瘤化学治疗药物；抗病毒药抗寄生虫药物。,1.抗菌药物常用概念,抗菌药物抑菌药杀菌药抗菌谱广

2、谱窄谱抗菌活性：强、弱,微生物细菌病毒病原体螺旋体支原体宿主真核细胞原核细胞,抗菌药物：是一类对病原体具有抑制和杀灭作用，用于防治细菌性感染疾病的药物。,抗菌药物概述,一些微小的低等植物和某些介于动植物间的生物的总称。包括细菌、真菌、立克次体、病毒、螺旋体、支原体、衣原体、单细胞藻类等。绝大多数微生物的个体都须用显微镜甚至电子显微镜才能看到。微生物遍布于空气、水、土壤、各种有机体和生物体内和体表。特点是繁殖快和具有多样的生命活动类型。微生物对自然界中物质转化和循环起着重要作用。在农业（如细菌肥料、发酵饲料等）、医药工业（如抗菌素、疫苗等）、酿造工业、食品工业及石油工业（如探矿等）等方面，有广泛

3、的意义和作用。部分微生物能引起动植物和人类的传染性病害，直接或间接危害人类。,细菌、真菌、立克次体、病毒、螺旋体、支原体、衣原体等。,微 生 物,细菌:,微生物的一大类。大小约一至数微米，呈球形、杆形、弧形、螺旋形或长丝形。有的具有芽孢、鞭毛或荚膜。以二等分分裂繁殖为主。除部分自氧细菌外，多营腐生或寄生生活。遍布于土壤、水、空气、有机物质中及生物体内和体表。,一类介于细菌与原生动物之间的微生物。呈螺旋状。腐生或寄生生活。使人致病的有黄疸出血性钩端螺旋体（也可使鼠、狗、猪等致病）、梅毒螺旋体、回归热螺旋体等。,螺旋体：,植物界中较低等的一门。菌体为单细胞或由菌丝组成；均不具有叶绿素、腐生或寄生生

4、活。有些种类与藻类共生形成地衣。广布于自然界。同细菌共同分解有机物质，对自然界的物质循环和绿色植物的营养起着重要作用。现代医药工业和食品工业等常利用真菌（如霉菌和酵母菌等）进行发酵生产；有些抗菌素（如青霉素）就是青霉菌的产物。,病毒：,没有完整的细胞结构，体积微小，有一定形状，只能在一定种类的活细胞中增殖，并表现为遗传、变异、共生、干扰等生物现象的感染体。多数只在电子显微镜下才能观察到。基本的化学组成为核酸和蛋白质，但某些病毒尚含有脂类、多糖及无机盐类等。病毒能引起人和动植物的病害，如：人的麻疹、流行性感冒、传染性肝炎。,真菌：,微生物的一类。美国病理学家立克次首先描述，故名。体积微小，介于细

5、菌和病毒之间，在普通显微镜下刚可见到，呈多种形状。不能在一般培养基上生长，只能在代谢不旺的活细胞内甚至反之。在自然界中多寄生于各种啮齿类动物内。一般以节肢动物（虱、蚤、羌螨等）为传播媒介，引起人类和动物的疾病，如斑疹伤寒。,立克次体：,支原体：,一种微生物，曾称“胸膜非炎样生物”。比细菌小，没有细胞壁，呈球状或丝状，能在人工培养基中缓慢地生长，是一种能独立生活的最小的生命单位。常寄生在人、畜的上呼吸道和泌尿生殖道中。已证实对人有致病性的仅肺炎支原体一种，是肺炎支原体性肺炎的病原体。,病原体：,也称“病原物”。能引起疾病的微生物和寄生虫的统称。在微生物中有细菌（痢疾杆菌）、支原体（如肺炎支原体）

6、、病毒（如流行性感冒病毒）、立克次体（如引起斑疹伤寒的普氏立克次体）、真菌（如黄癣病的霉菌）；在寄生虫中有原虫（如疟原虫）、蠕虫（如蛔虫）等。,革兰氏阳性菌（G）、革兰氏阴性菌（G）：,鉴别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液处理，再以酒精脱色，最后用稀复红复染。凡染后菌体呈紫色的，称“革兰氏阳性菌”，包括葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌等；菌体呈红色或土黄色的，称“革兰氏阴性菌”，包括大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。这一鉴别方法最初为丹麦医师革兰所采用。,也称寄主，指病毒、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫、昆虫等寄生物所寄生的植物、动物或人。寄生物寄生在宿主的体内或体表，往往损害宿

7、主，使之生病，甚至死亡。,核质与细胞质之间不存在明显核膜的生物的总称。如细菌、病毒、支原体、蓝藻等。其染色体由核酸所组成。,原核生物：,核质与细胞质之间存在明显核膜的生物的总称。其染色体由核酸和蛋白质所组成。,真核生物：,宿主：,抗菌药物：是一类对病原体具有抑制和杀灭作用，用于防治细菌性感染疾病的药物。抑菌药：仅有抑制病原体生长而无杀灭作用的药物。抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。,2.抗菌药物的分类,(1)根据来源分类:天然产物：分别由细菌、真菌、高等植物、动物等产生的抗菌药物。有机化学合成与半合成：合成抗菌药物。生物工程途径获得的药物：抗生素,（2）根据

8、化学结构分类：-内酰胺类 磺胺类 氨基苷类 喹诺酮类 大环内酯类 四环素类,（3）根据作用机理分类：抑制细菌壁的合成类；抑制细菌膜功能类；抑制或干扰细菌蛋白质合成类；抑制DNA、RNA复制合成类。,（4）根据作用对象分类：抗革兰氏阳性菌类 抗革兰氏阴性菌类 广谱抗菌药物 抗真菌药物 抗结核药物,4.抗菌药物的应用,半个世纪以来，应用抗菌药物治疗临床各种细菌感染疾病，治愈率明显提高，死亡率显著降低。在几类主要的抗菌药之间比较，-内酰胺类毒性最小，四环素类抗菌药抗菌谱最广，大环内酯类及喹诺酮类副作用最少。抗菌药物长期而广泛的使用，尤以不合理滥用，诱使致病菌出现耐药性菌株，而且日渐增多，造成了一些临

9、床上“难治”的感染疾病，目前以致病菌中耐甲氧西林金黄葡萄球菌（MRSA）、绿脓杆菌及医院内感染革兰氏阴性菌的感染难治。各类抗菌药结构改造的品种，对付“难治”感染，效果较好。对免疫功能低下状态并发的深部内脏真菌感染，目前还没有理想的药物。,定义：除抗生素外能够有效地抑制或杀死病原性微生物的药物，主要用于治疗细菌感染性疾病。,合成抗菌药分类（按照化学结构）：磺胺类抗菌药物和抗菌增效剂（Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists）；喹诺酮类抗菌药物（Quinolone Antimicrobial Agents）；唑烷酮类抗菌药物（A

10、ntibacerial Oxazolidinone Agents）。,第一节 合成抗菌药Synthetic Antibacterial Agents,磺胺类药物为对氨基苯磺酰胺的衍生物，具有以下基本结构：,1 磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists,发现：杜马克（Domagk）1932年发现百浪多息（Prontosil)能够防止链球菌和葡萄球菌感染,并首次应用临床。获得1939生理或医学奖。,体外和代谢研究：,无活性,有活性,1.1 发展概述,发展：磺胺类药物在20世纪30年代发展很快，临床上应用的

11、药物曾有20余种，如：,发展：50年代，临床上应用的新型磺胺药物，药物溶解性增加，抗菌谱广，半衰期长，对肾毒性和副作用降低。如磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole SMZ）。,磺胺药物抗菌增效剂：是与抗菌药物一起使用时，所产生的疗效远远大于分别给药的作用总和。如甲氧苄啶。,二氢叶酸,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,二氢叶酸合成酶,二氢喋啶焦磷酸酯,磺胺药物作用部位,抗菌增效剂作用部位,1.2作用机理和构效关系,叶酸,作用机理：磺酰胺药物取代对氨基苯甲酸生成伪二氢叶酸。Wood-Fields的代谢拮抗学说。磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗反应

12、，干扰了细菌的酶系统对PABA利用，使其蛋白质合成受阻因此有抑菌作用。人体可以从食物中摄取二氢叶酸，不受磺胺药物影响；而微生物等必须自身合成二氢叶酸，对磺胺药物敏感。,磺胺类药物抗代谢学说建立，对药物化学理论研究开辟了新途径。建立了代谢拮抗（metabolic antagonism）创制新药的新方法。代谢拮抗：是设计与生物体内基本代谢物的结构有相似的化合物，使之与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（lethal synthesis），从而影响细胞生长。主要用于抗菌药物、抗病毒药物、抗癌药物和抗疟疾药物设计中。,1.2 作用机理和构效

13、关系,构效关系，课本P407。,1.氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抗菌活性。2.苯环被其他换代替时或在苯核上引入其它基团时，都将使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。3.将-SO2NH2基团N上连接单取代吸电子基团时，保留并增强抗菌活性；双取代时抑菌作用降低直至消失。,构效关系，课本P336。,4、4-氨基N可以被其它基团取代或置换，但该取代基对抗菌活性有较大的影响，RCONH-、RN=N-、NO2-、H3CNH-、(H3C)2N-等在体内可以被转化为氨基的化合物可保留抗菌活性。而被C6H5NH-、RNH-(R为6以上的碳链)、CH3、HO-、HO3S-、RSO2NH-则

14、无抗菌活性。因此，保持4-氨基的存在是产生抑菌作用的关键。5、N，4-N均被取代时，如果4-氨基N上的取代基在体内可分解为游离的氨基，则仍由原取代衍生物的作用。,1.3 代表药物,磺胺嘧啶,结构和化学名：4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene-sulfonamide性质：两性酸碱，稀盐酸、强碱中溶解。Sulfadiazine钠盐水溶液；吸收空气中二氧化碳，析出沉淀。,性质：1磺胺嘧啶为两性化合物，可在稀盐酸或氢氧化钠试液、氨试液中溶解。2磺胺嘧啶结构中有芳伯氨基，显芳香第一胺鉴别反应（重氮化-偶合反应）3磺胺嘧啶溶于稀氢氧化钠液中，与

15、硫酸酮试液反应，生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色。,用途：对脑膜炎双球菌、肺炎链球菌等的抑制作用较强。能透过血脑屏障，可用于预防及治疗流行性脑炎。,磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）SMZ,4氨基N-(5甲基异噁唑-3-基）-苯磺酰胺4-Amino-N-(5-methyl-isoxazolyl-3-)benzene sulfonamide,性质：与磺胺嘧啶相似，但其酮盐为草绿色沉淀。用途：抗菌谱与磺胺嘧啶相近，抗菌作用较强。,1.4 抗菌增效剂,抗菌增效剂 指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。,发现：5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合

16、物；对二氢叶酸还原酶的抑制作用；对G+和G-具有广泛的抑制作用。,美替普林,溴莫普林,二氢叶酸,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,二氢叶酸合成酶,二氢喋啶焦磷酸酯,磺胺药物作用部位,抗菌增效剂作用部位,作用机制,可逆性地抑制二氢叶酸还原酶：使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻；影响辅酶F的形成；从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。,对人或动物与微生物选择性：对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异 对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱；人和动物的影响很小毒性较弱,与磺胺类药物联用增效的机制：使细菌代谢受到双重阻断；抗菌作用增强数倍至数十倍；使对细菌的耐药

17、性减少。,代表药物：甲氧苄啶（Trimethoprim）(TMP),5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基-2，4-嘧啶二胺5-3，4，5-trimethoxyphenylmethyl-2，4-pyrimidine diamine,应用,甲氧苄啶常与磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用 治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和败血症等 对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林 也可以与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治,复方新诺明:SMZ+TMP,3 合成：没食子酸（3，4，5三羟基苯甲酸）为原料。,-甲氧基-（3,4,5-三甲氧基苯甲叉基）丙腈,2 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicr

18、obial Agents,1，4二氢4氧代吡啶3羧酸衍生物的总称，喹诺酮类抗菌药基本结构：,吡酮酸类（Pyridonecarboxylic)1，4二氢4氧代吡啶3羧酸,喹诺酮类药物环化学结构,萘啶酸类,噌啉羧酸类,吡啶并嘧啶羧酸,喹啉羧酸类,2.1 发展概述,1962年发现萘啶酸（Nalidixic acid）以其为先导物得到具新结构类型的抗菌药,氯喹,萘啶酸,第一代喹诺酮抗菌药,萘啶酸,吡咯米酸,环结构：萘啶酸和吡咯酸（Piromidic Acid)化学结构特征：氮杂萘核4酮3羧酸；药效学特征：对革兰氏阴性菌有抗菌作用，对G几乎无作用。抗菌谱窄，口服吸收差，半衰期短，临床应用价值低。,第二代

19、喹诺酮类抗菌药,西诺沙星Cinoxacin,吡哌酸(Pipemidic Acid),在第一代基础进行结构修饰发展而来，广泛应用在各种临床上。,环结构：萘啶酸和吡哌酸（Piromidic Acid)。化学结构特征:7位引入哌嗪基团-碱性水溶性增加。药效学特征：抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。,第三代喹诺酮类抗菌药,诺氟沙星,环丙沙星,氧氟沙星,环结构：萘啶酸和吡哌酸（Piromidic Acid)。化学结构特征:化学结构特征为在分子中的6位引入氟原

20、子；7位哌嗪基或被其电子等排体替代。1位、5位、8位上的取代基改变；增强良好的组织渗透性。药效学特征:抗菌谱范围扩大（阴性菌和阳性菌）。具有抗革兰氏阳性与阴性菌药物的活性，对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。,在第二代基础上通过结构修饰得到。目前药物种类最多，应用最广泛的抗菌药物。,第四代喹诺酮类抗菌药,诺氟沙星,环结构：萘啶酸和吡哌酸（Piromidic Acid)。化学结构特征:具有更新颖的结构，主要是在7-位引入新颖杂环，特别是引入手性 杂环。药效学特征:抗菌谱范围扩大（阴性菌和阳性菌）。增加抗革兰氏阳性菌的活性，改善药代性质，降低毒性。,在第三代基础上通过结构修饰得到。,司帕沙星S

21、parfloxacin,2.2喹诺酮类药物的作用机制(P344-345),原理：抑制细菌DNA螺旋酶（gyrase)和拓扑异构酶IV,从而影响DNA的正常形态与功能，达到抗菌的目的。DNA螺旋酶（gyrase)又称拓扑异构酶，是喹诺酮类药物作用的靶点。,DNA回旋酶（拓扑异构酶）和拓扑异构酶IV抑制剂,2.3 喹诺酮类药物的构效关系,A环构效关系 1，4-二氢-4-吡啶酮-3-羧酸（吡啶酮酸A环）药效的基本结构:3位羧基和4位酮基是产生药效必不可少的部分。,2.3 喹诺酮类药物的构效关系,1位取代：烃基、环烃基取代增加活性，乙基、环丙基、氟乙基取代为佳。1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基

22、、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。,2.3 喹诺酮类药物的构效关系,2位取代：其活性减弱或消失。这可能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1位和3位取代基立体构象的要求所致。3、4位取代：产生药效必不可少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基

23、等酸性替团替代，4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。,2.3 喹诺酮类药物的构效关系,B环构效关系 B环为苯环（XCH，YCH）奎宁酸；B环为吡啶环（XN，YCH）萘啶酸；B环为嘧啶环（XN，YN）吡哌酸；均可具有较强活性。,诺氟沙星,依诺沙星,2.3 喹诺酮类药物的构效关系,5位取代：综合影响。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭键提供电子的取代基，均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基对活性的影响为

24、电性和立体因素的综合表现。以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。,2.3 喹诺酮类药物的构效关系,6位取代：6位氟原子取代，活性大增。6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为FClCNNH2H，6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍，这归因于6位氟代化物是药物与细菌DNA回螺旋酶的亲和力增加217倍，对细菌细胞壁的穿透性增加170倍。,2.3 喹诺酮类药物的构效关系,7位取代：哌嗪等取代基，活性大增。7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对GA

25、BA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。,2.3 喹诺酮类药物的构效关系,8位取代：氟取代最佳，活性最高。8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加；取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加；若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。,2.4 毒副作用,1、与金属离子络合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）,引起缺钙、缺锌贫血。2、光毒性3、药物相互反应（抑制P450）4、其它中枢毒性（与GABA受体结合）；胃肠道反应和心脏毒性。,2.5 代表药物,诺氟沙星（氟哌酸）Norfloxacin,名称：

26、1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid）,理化性质,酸碱性：在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶。,稳定性：室温下相对稳定；光照哌嗪环分解；酸性回流脱羧。,光照分解,脱羧,合成,液体石蜡或二苯醚,原料：3-氯-4-苯胺、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯,盐酸环丙沙星：抗菌谱广。Ciprofloxacin Hydrochloride 环丙氟哌酸,化学名称:1环丙基6氟1，4二氢4氧代7（1哌嗪基）3喹啉羧酸盐酸盐水合物

27、 1cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1piperazinyl)3-quinoline-carboxylic acid hydrochloride monohydrate,合成,起始原料：2，4二氯氟苯,P348：哌嗪定位取代方法，这是一种通用方法。,左氟沙星 levofloxacin,化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-l-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪-6-羧酸(S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazi

28、nyl)-7-oxo-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。,levofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构体8128倍，这归因于它们对DNA螺旋酶的活性不同。levofloxacin较Ofloxacin相比的优点为：(1)活性是Ofloxacin的2倍。(2)水溶性好，水溶性是Ofloxacin的8倍，更易制成注射剂。(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者。,levofloxacin的合成,常用喹诺酮类药物,培氟沙星Pefloxacin,洛美沙星Lomefolxacin,氟罗沙星Fleroxacin,3 恶唑烷

29、酮抗菌药物（AntibcterialOxazolidinoneAgents）,具有新结构的合成抗菌药物。作用于细菌蛋白质合成的早期阶段，对G和耐药性肠球菌等有显著疗效。,代表药物如：利奈唑酮（linezolid）,（S）N3（3氟4吗啉基）苯基2氧代5恶唑烷基甲基乙酰胺S-N-3-(3-Fluro-4-morpjolino)phenly-2-oxo-5-oxazolyl methyl acetamide.,第二节 抗结核药物Tuberculostatics,历史和分类,1 合成抗结核药：,对氨基水杨酸(Para-aminosalicylic Acid)异烟肼（Isonizid）乙胺丁醇(Eth

30、ambutol hydrochloride),1.1对氨基水杨酸(Para-aminosalicylic Acid),1944年，发现苯甲酸 水杨酸能促进结核杆菌呼吸。,代谢拮抗原理：发现对氨基水杨酸抑制结核杆菌呼吸。,但由于氨基水杨酸类抗结核药物对结核杆菌的耐药性和较严重的胃肠道反应等，降低了其应用价值,已被乙胺丁醇,利福平取代,目前仅作为二线抗结核药使用。,上世纪五十年代，研究-NH-CH=S基团化合物抗结核活性，得到氨硫脲；以其为先导物得异烟醛缩氨硫。,氨硫脲,异烟醛缩氨硫,异烟肼,1.2 异烟肼Isonizid抗结核药物,中间体异烟肼 对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用,合成衍生物，

31、异烟腙具有抗结核活性。,系列异烟肼抗结核药物,异烟肼的N2取代的衍生物具有抗结核活性，而N1取代衍生物则无抗结核活性。但是所有的Isoniazid衍生物其抗结核活性低于Isoniazid，可降低毒性。,异烟腙(Ftivazide),葡烟腙(Glyconiazide),丙酮酸异烟腙钙(Pyruvic Acid calcium Ftivazide),结构与化学名 4-吡啶甲酰肼 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide,代表药物：异烟肼Isonizid（雷米封rimifon）,理化性质,易分解（异烟酸盐、异烟酰胺、及二异烟酰双肼）；,与金属离子络合（铜、铁、锌等离子）

32、；,还原性（肼的结构）：被弱氧化剂（AgNO3）氧化为异烟酸。,异烟肼作用机理,异烟肼的代谢,（1）主要代谢物为N-乙酰异烟肼 异烟肼乙酰化速度因基因差异而不同，故使用剂量因按病人需要调节。（2）具有肝毒性乙酰肼,药效作用,对结核杆菌有抑制杀灭的作用，结核病首选药物：各类活动型结核病；特别适合于结核性脑膜炎。,合成,1.3 盐酸乙胺丁醇 Ethambutolhydrochloride,结构和化学名,(2R,2R)-(+)2,2-(1,2-乙二亚氨基）双-1-丁醇二盐酸盐,(2,2-(1,2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanol hydrochloride),作用机理：

33、影响结核杆菌细胞壁的合成。,抗结核药盐酸乙胺丁醇(Ethambutol hydrochloride)分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200500倍，药用为右旋体。对Ethambutol hydrochloride进行优化，但未能得到活性更好的衍生物。用于治疗对异烟肼，链霉素有耐药性的肺结核，多与异烟肼，链霉素合用。,鉴别:NaOH溶液与CuSO4试液反应，生成深蓝色络合物。代谢：代谢为醛，进一步氧化为酸。,2 抗结核抗生素,抗结核抗生素主要有 氨基糖苷类：链霉素(Streptomycin)和卡那霉素(Kanamycin)；大环内酰胺类：利

34、福平(Rifamycin)及半合成的利福喷丁(Rifapentine)等；其他类抗生素：环丝氨酸(Cycloserin)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷须)霉素(Capreomycin)等。,2.1 氨基糖苷类抗生素,链霉素抗结核药,链霉素是第一种氨基糖苷类抗生素。分子中有三个碱性中心，可以成盐，水溶性强，作为注射针剂。,所有的氨基糖苷类抗生素具有类似的药效和药代动力学性质及毒性，只有Streptomycin和极少量的卡那霉素具有抗结核活性，这表示其结构修饰范围极小。,至今还未发现Streptomycin在人体内的代谢物，其代谢主要涉及耐药性的代谢。Streptomycin的耐药性与其腺

35、苷转移酶和磷酸转移酶失活有关，腺苷转移酶和磷酸转移酶均可对N-甲基葡萄糖胺部分的3-羟基腺苷化或磷酸化。,对各种结核杆菌抗菌作用强，特别是对结核脑膜炎和浸润性肺结核有明显疗效。,2.2大环内酰胺类抗生素,大环内酰胺类为由链丝菌(Streptomyces Medit-erranei)发酵产生的一类抗生素，其中研究较多的为（利福霉素）Rifamycin A、B、C、D等。化学结构:27个碳原子的大环内酰胺，环内含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环。,利福霉素,大环内酰胺抗生素 由链丝菌 发酵液中分离出的利福霉素A、B、C、D、E等物质。结构特征:（1）27个碳原子的大环内酰胺，（2

36、）萘核，（3）平面芳香核与立体脂肪链连成桥环。,利福霉素SV抗菌活性较利福霉素高，但是口服吸收差。,经氧化、水解、还原得利福霉素SV。,利福霉素,利福霉素SV,利福霉素结构改造，得到各种大环内酰胺抗结核药物。,修饰利福霉素B的羧基 成酯、酰胺和酰肼等，如利福米特等。,利福霉素,利福米特,利福米特已经用于临床，但是口服吸收差，只能注射给药。,对利福霉素SV结构改造,在8-位进行甲酰化后成腙反应，得利福平系列，活性高。,对结核杆菌和痲风杆菌有良好的 抗菌活性，口服吸收良好，毒性较低。,作用机制,抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶(DDRP)，导致在RNA起始链的阻断，达到抑菌和杀菌的作用。DDRP的

37、抑制：利福平与RNA聚合酶(DDRP)结合。RNA聚合酶(DDRP)结构中 蛋白质的芳香氨基酸与利福平萘环结合；含两个Zn原子的酯酶与利福平C5，C6原子上的羟基螯合；RNA聚合酶(DDRP)氢键结合与利福平C17，C19上氧原子形成氢键。,构效关系,（1）5、6、17、19位应为自由羟基且为同一平面；（2）C-17和C-19乙酰化无活性；（3）大环双键被还原，活性降低；（4）大环打开，失去活性;（5）C-8引入取代基，活性增加。,第三节 合成抗真菌药物,浅表性真菌感染：传染性强，危害性相对较小。深部真菌感染：传染性小，但是危害性高，甚至可能引起死亡。,合成抗菌药物（按照化学结构分）：氮唑类抗

38、菌药物。非唑类抗菌药物。,作用于真菌膜上麦角甾醇的药物麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药物麦角甾醇生物合成抑制剂-烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂不影响膜上麦角甾醇的药物。,按照抗真菌药物作用机理分：,结构通式：,1 唑类抗真菌药物,分子结构中至少有一个咪唑或三氮唑环。唑环上1位氮原子带有烷基取代基。烷基取代基上有卤素取代的芳香环。,唑类抗真菌药物主要有咪唑类和三氮唑两类结构，咪唑类抗真菌药物的代表药物：克霉唑（第一个）、噻康唑(Tioconazole)、益康唑(Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)、奥昔康唑(Oxiconazole)、噻康唑(Tioconazole)、硫康唑

39、(Sulconazole)。三氮唑的代表药物：特康唑(Terconazole)、氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itracinazole)。,唑类抗真菌药物作用机理（P364）：通过抑制真菌细胞色素P-450。P-450 能催化羊毛甾醇14位脱-甲基成为麦角甾醇，唑类药物抑制甾醇14-脱甲基酶，导致14-甲基化甾醇的积累，诱导细胞的通透性发生变化，膜渗透细胞的结构被破坏，继而造成真菌细胞的死亡。唑类抗真菌药物环上3位氮原子与血红素辅基中3价铁离子结合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。唑类抗真菌药物的活性不仅可以通过和血红素铁离子结合的强度来评价，也可以通过1位氮原子上取代基对细胞色

40、素的脱辅蛋白质的亲和力来确定。人体内普遍存在P-450酶系，该类药物也可以与人体内其他的P-450酶系的血红蛋白辅基Fe原子配位结合，这是该类药物存在一定肝肾毒性的重要原因。,1.1 咪唑类抗真菌药物,克霉唑,咪康唑,舍他霉唑,酮霉唑,结构特点：以上药物均可以看成N-取代咪唑的乙醇醚结构。,化学名：1-（2-氯苯基）二苯甲基-1H-咪唑；Diphenyl-(2-chlorophenyl)-1H-imidazolidinymethane。,代表药物：克霉唑（Clorrimazol）,化学性质：1、克霉唑含咪唑环，呈碱性，加丙酮溶解后，加苦味酸试液产生沉淀。2、本品加硫酸溶解后显橙黄色，加水稀释颜

41、色消失，再加硫酸复现橙黄色，系咪唑类化合物与硫酸的一般呈色反应。临床用途：本品临床上用于肺部、胃肠道、泌尿系统感染及脑膜炎、败血症等，亦可外用治疗体癣、手足癣等。,结构特点：咪唑、间二氯苯基、醚键。,硝酸咪康唑：Micomazole,结构特点：咪唑、间二氯苯基、醚键、乙酰哌嗪用途：口服广谱抗真菌药，用于表皮和深部感染的治疗，亦可用于前列腺癌的缓解治疗。副作用：有肝脏毒性和对激素合成抑制作用，临床收到限制。,酮康唑：Ketoconazole,代表药物：氟康唑Fluconazole,a-(2,4-二氟苯基)-a-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-1-基乙醇 a-(

42、2,4-Difluorophenyl)-a-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazole-1-ethanol。,1.2 三氮唑类抗真菌药物,将咪唑环用三氮唑取代。,Fluconazole的合成,Fluconazole是以三氮唑替换咪唑环后，得到的抗真菌药物。它与蛋白结合率较低，且生物利用度高并具有穿透中枢的特点。Fluconazole对新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用 Fluconazole对真菌的细胞色素P-450有高度的选择性，它可使真菌细胞失去正常的甾醇，而使14-甲基

43、甾醇在真菌细胞内蓄积，起到抑制真菌的作用。,1.3 唑类抗菌药物构效关系,分子中的氮唑环(咪唑或三氮唑)是必须的，咪唑环的3位或三氮唑的4位氮原子与血红素铁原子形成配位键，竞争抑制酶的活性，当被其他基团取代时，活性丧失。比较咪唑和三氮唑类化合物可以发现三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物。,氮唑上的取代基必须与氮杂环的1位上的氮原子相连。Ar基团上取代基中苯环的4位取代基有一定的体积和电负性，苯环的2位有电负性取代基对抗真菌活性有利。R1、R2上取代基结构类型变化较大，其中活性最好的有两大类；R1、R2形成取代二氧戊环结构，成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物，代表性的药物有Ketocona

44、zole、Itracinazole。,该类药物的抗真菌活性较强，但由于体内治疗时肝毒性较大，而成为目前临床上首选的外用药；R1为醇羟基，代表性药物为Fluconazole，该类药物体外无活性，但体内活性非常强，是治疗深部真菌病的首选药。该类化合物的立体化学；氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格，情况是在3-三唑基-2-芳基-1-甲基-2-丙醇类化合物中，(1R,2R)立体异构与抗真菌活性有关。,2 非唑抗菌药物,2.1 烯丙基胺和硫代氨基甲酸酯,烯丙基胺（Allylamines）类 结构通式：,角鲨烯环氧化酶抑制剂,使角鲨烯氧化反应受到抑制，角鲨烯大量累积，破坏真菌细胞膜形成和麦角甾醇合成减少

45、。广谱抗菌药物,作用机理：,代表药物特比萘酚（Terbinafine）广谱抗菌药物，抗真菌作用更强，不仅可以外用，还可以口服。,（E）N（6,6-二甲基2庚烯4炔基）N甲基1萘甲胺。(E)-N-(6,6-dimethyl-hetp-2-en-4-ynyl)-N-methyl-naphthalen-1-ylmethyl-amine.,合成：课本P443。,硫代氨基甲酸酯（thiocarbamates）类 结构通式：,Amorolfine,阿莫罗芬(Amorolfine)原为农业使用的杀菌药物，后发现它对曲霉和青酶等非着色丝状菌以外的所有致病真菌显示很好的活性，其中对皮肤真菌和糠秕马色氏霉菌最为敏

46、感(MIC 0.428ug/ml)，该药可用于治疗白癣症、皮肤的念珠菌病、白癜风、甲癣等真菌感染，它不仅能根治皮肤真菌感染。而且在涂抹指甲后、很容易向指甲扩散，并保持长时间的抗真菌作用。为理想的抗浅表真菌药物。,2.2 阿莫罗芬(Amorolfine),2.3 5-氟胞嘧啶,2.4 环吡酮胺,外用抗菌药物。,第四节 抗病毒药物和抗艾滋病药物,危害性：人类疾病6065由病毒感染引起。感冒、肝炎、艾滋病、SARS、梅毒、禽流感。,病毒特点：非细胞生物，由外部蛋白质和内部核酸组成。没有独立代谢结构和完整的酶系统，不能独立进行繁殖。只能寄生在宿主细胞中，利用宿主细胞的核酸、蛋白质和酶进行繁殖。,病毒繁

47、殖过程：吸附、浸入、脱壳、生物合成、组装和释放。吸附是决定性步骤。,1 概述,抗病毒药物：通过影响病毒复制周期的某个环节而抑制其复制过程的药物。,抗病毒药物分类（作用机制）：阻止病毒在细胞内吸附的药物；病毒穿入细胞药物；抑制病毒核酸复制药物；影响核糖体翻译药物；其他。,按照抗病毒类型分和按照药物结构分类。,2 金刚烷胺类（Amantadine）,结构通式：,作用机理：抑制病毒穿入细胞，并影响病毒脱壳，阻止病毒复制。,临床应用：金刚烷胺盐酸盐，抗菌谱窄，用于抑制A型流感病毒。能够穿透BBB，有较强的中枢毒性，产生头痛、失眠、兴奋和震颤等。,2 核苷类（Nucleotide）,核苷基本结构：碱基：

48、嘧啶，嘌呤 核糖或去氧核醣,核苷作用：DNA或RNA的基本组成。,脱氧胸苷,核苷抗病毒药物设计原理：代谢拮抗原理。改变碱基或核糖中取代基，得到合成核苷；如应用生物电子等排原理将甲基替换成H、F、CF3等。合成核苷可竞争性与DNA或RNA聚合酶结合，干扰核酸合成，影响DNA或RNA复制。广谱抗病毒药物，但是毒性大。与抗肿瘤药物研究相关。,2.1 概述,2.2 常见药物,脱氧胸苷,碘苷,司他夫定,拉米夫定,脱氧胸苷类,齐多夫定,齐多夫定Zidovudine,化学名：3-叠氮-3-脱氧胸腺嘧啶（3-Azido-3-deoxythymidine）又名叠氮胸苷（Azidethymidine）缩写AZT。

49、商品名：克度；立妥威（Retrovir）,1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市.,齐多夫定在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（AZTTP）才能发挥作用；其抗病毒作用有高度选择性。在使用过程中，主要产生骨髓抑制毒副作用（粒细胞减少和贫血），会产生耐药性。,Zidovudine的合成,嘌呤核苷类,嘌呤核苷,O代替为CH2,生物电子等排体替换,碳环类似物,开环核苷类,鸟苷,阿昔洛韦,更昔洛韦,地昔洛韦,代表药物：阿昔洛韦（Aciclovir）,化学名 9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤 2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy)methyl-6H-purin-

50、6-one）,作用机理：在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的Acyclovir单磷酸酯，干扰病毒DNA合成。,Acyclovir的合成(P374),开环的核苷类抗病毒药物,4 HIV蛋白酶抑制剂,思考题,1 写出下列药物结构式、名称和理化性质：百浪多息、SMZ、磺胺嘧啶、甲氧苄啶、诺氟沙星、环丙沙星、左氟沙星、异烟肼、盐酸乙胺丁醇、咪康唑、克霉唑、氟康唑、特比萘酚、5氟胞嘧啶、金刚烷胺和齐多夫定。2 简述磺胺类药物作用机理和构型关系。3 从结构分析磺胺嘧啶及磺胺甲噁唑为什么均具有酸碱两性？4 简述抗菌增效剂作用机理，试举例说明？5 喹诺酮类抗菌药物的化学结构、分类和第一代、第二代和第三代结