第二章作用于传出神经系统的药物.ppt

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1、第二章 作用于传出神经系统的药物,第一节、概述第二节、拟胆碱药第三节、抗胆碱药第四节 有机磷酸酯类的毒理及胆碱酯酶复活剂 第五节、拟肾上腺素第六节、抗肾上腺素药药,神经系统,中枢神经,周围神经,中枢神经抑制药：镇静催眠药等,中枢兴奋药：咖啡因等,传出神经系统药,传入神经：局麻药,传出神经：,传入神经,传出神经,局麻药,传出药物,交感副交感 运动神经,第一节 概述,一、传出神经系统解剖学上的分类：传出神经包括:,植物性神经（内脏神经）,交感神经,副交感神经,运动神经（躯体神经）,传出神经分类模式图,二、传出神经系统的传递特点,1神经元细胞神经系统机能活动是由多个神经元共同完成的。神经元细胞是神经

2、组织的功能单位。主要由胞体和突起两部分构成，突起由轴突和树突组成。,2、突触,一个神经元的突起与另一个神经元发生接触，并进行信息传递的接触点，称为突触（Synapse）。,神经末梢到达效应器官与效应细胞相接触时，其结构与突触极为相似，称为接点（Junction）。亦通称Synapse。,一个突触即由突触前膜、突触间隙和突触后膜三部分组成。,突触前膜：神经末梢靠近间隙的细胞膜称突触前膜，前膜是神经递质合成、贮存、释放的部位，前膜存在受体。突触后膜:效应器或次一级神经元靠近的细胞膜称突触后膜,后膜上有与递质相结合受体。,突触间隙(synaptic cleft):前膜与后膜间的空隙，间隙宽约有151

3、000nm,间隙内存在有递质及灭活递质的酶。,3、传出神经系统的传递特点,神经冲动到达传出神经末梢时，突触前膜内释放一种化学物质，称为递质（也称为介质，Transmitter），作用于突触后膜的受体，发生效应，而完成神经冲动的传递过程。,4、传出神经的递质,传出神经末梢释放的递质有乙酸胆碱与去甲肾上腺素。,5、传出神经的受体（Receptor R）,（1）、Receptor概念为细胞膜上有特殊功能并能选择性地与相应递质或药物相结合的蛋白质或酶的大分子结构物（活性中心）具体点讲：认为处于突触前后膜上的一种特殊分子结构（蛋白质或酶的活性部分）它能选择地同一定递质或药物结合，产生效应，这个特殊部位称

4、受体。,（2）、Receptor的分类,能与乙酰胆碱结合的称为胆硷能受体（cholinoceptor）能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的为肾上腺素能受体（Adrenoceptor）,（2）、Receptor的分类（续）,胆碱R又分毒蕈硷（Muscarine，M）型受体（简称M受体）和烟硷（Nicotine，N）型受体（N受体）。N-R又分N1（存在于N节内）和N2（存在于NM接头处，即骨骼肌）。,肾上腺素能R包括和。-R包括1（心脏等处）和2（气管平滑肌上）。,三、传出神经的分类及受体分布与效应,（一）传出神经纤维药理学分类,根据EN兴奋时末梢释放的递质，可将神经纤维分为：胆碱能神经纤维肾上腺素

5、能神经纤维,（二）胆碱能神经,释放乙酸胆碱的神经称胆碱能神经。,1、胆碱能神经包括：,全部交感神经和副交感神经的节前纤维；全部副交感神经节后纤维；运动神经；极少数交感神经节后纤维，如支配骨骼肌血管的舒张纤维和汗腺神经纤维。,2、神经冲动的传递：,当神经冲动从神经轴索传到神经末梢时，末梢产生动作电位和离子转移，钙离子由膜外进入膜内，使一定数量的无颗粒小泡与突触前膜紧贴并融合在一起，然后小泡与突触前膜融合处出现破裂口，,小泡内的Ach就全部释放进入突触间隙（胞裂外排或量子释放），释放出的Ach部分与效应器细胞膜（突触后膜）上的胆碱受体相结合，产生生理效应，完成神经冲动的传递过程。,神经冲动的传递（

6、续）,与此同时，部分乙酰胆碱立即被存在于突触后膜内侧的胆碱酯酶水解失效，也有部分为神经末梢回收，成为乙酰胆碱再合成的原料。,3、Ach的代谢,1）Ach的代谢：Ach是一种季铵化合物，存在于CNS和ENS，且ENSCNS。合成：乙酸+辅酶A乙酰辅酶A，（需乙酰激E和ATP参与）乙酰辅酶A+胆硷Ach（在轴突的胞浆中进行，需胆碱乙酰化E催化）。,Ach的代谢（续）,贮存：贮存于囊泡内。释放：当N冲动到达时，数以百计的小囊泡同时以胞裂外排的形式，释放Ach。（需钙离子参与）,Ach的代谢（续）,去路（消除）：释放到Ach a）与后膜受体结合产生生理效应；b）迅速被chE水解乙酸+胆硷（下次合成原料

7、和部分被N末稍摄取）,4、胆碱受体凡能与乙酰胆碱递质相结合的受体称胆碱受体。,（1）毒蕈碱（Muscarine）型胆碱受体（M胆碱受体、M受体）,M受体可分为M1、M2、M3、M4、M5五种亚型M1主要分布于神经节和中枢M2主要分布于窦房结、心房、房室结M3主要分布于腺体、平滑肌和血管内皮M4主要分布于腺体、平滑肌M5主要分布于中枢神经。阿托品类药物能选择性地阻断M受体兴奋。,（2）烟碱（Nicotine）型胆碱受体（N胆碱受体、N受体）六烷季胺等能选择性地阻断神经节细胞膜上的N受体,称前者为N1（NN）受体神经元型受体筒箭毒碱能选择性地阻断骨骼肌细胞膜上的N受体。为N2（NM）受体肌肉型受体

8、。,5、胆碱能神经纤维 兴奋的效应,副感神经节后纤维兴奋与肾上腺素能纤维兴奋时情况基本相反。1）心收力下降，心律减慢，BP下降；2）胃肠蠕动增强；3）消化液分泌增多；4）瞳孔缩小。,（三）肾上腺素能神经,凡是以去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺等儿茶酚胺类物质作为递质的传出神经纤维，称为肾上腺素能神经几乎全部交感神经节后纤维都属此类。,1、NA的代谢,合成：酪氨酸 多巴（DA，酪氨酸羟化E催化），多巴多巴胺（多巴脱羧E）,多巴胺NA（囊泡中，多巴胺 羟化E）,NAAd（在肾上腺髓质中进行，需苯乙胺N甲基转移E参与）,NA的代谢（续）,贮存：NA+ATP+嗜铬颗粒蛋白贮存型贮存于囊泡中。释放 当N冲

9、动到达时，（去极化钙离子内流）以排裂外排形式，将NA、ATP、多巴胺、-羟化酶等释放入突触间隙。,NA的代谢（续）,去路：a）大部分（75-95%）突触前膜再摄取入N末梢囊泡贮存b）小部分N末梢内单胺氧化酶（MAO）破坏（水解）c）小部分为儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）破坏（水解）d）小部分（NA）+R生理效应。,2、肾上腺素能神经纤维兴奋时的效应,心收缩力加强，心律增加。1受体皮肤、内脏血管收缩，BP升高，受体。支气管扩张、胃肠道平m松驰，2受体。消化液分泌抑制，受体。瞳孔扩大，受体。,四、传出N系统药物的作用方式,1直接作用于受体大多数药能直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合。结合后，如果产

10、生与递质Ach和NA相似的称为拟胆碱药或拟肾上腺素药。,四、传出N系统药物的作用方式,如果药物与受体结合后，不仅不表现类似递质或拟似药的作用，相反却妨碍递质与受体的结合，从而阻断N冲动的传递，则称这抗胆碱药或抗肾上腺素药。由于胆碱受体可分M、N两型，肾上腺素受体也有、之分，因此他们的拟似药和拮抗药也具有相应的类型。,传出N系统药物的作用方式及分类（续）,2、影响递质的生物合成直接影响合成的密胆碱（HC-3）药可通过于扰胆碱的转运而阻碍ACH合成；酪氨酸羟化酶而阻止去甲肾上腺素的合成。这些药是理论研究工具。目前，尚无实用价值。,传出N系统药物的作用方式（续）,3、影响递质的转化前面所Ach主要被

11、胆碱酯酶水解而失活，妨碍Ach的水解，使内源性Ach在N末梢的浓度增高，产生拟胆碱作用，这也属于拟胆碱药。,传出N系统药物的作用方式（续）,如：新斯的明和农药有机磷酯类，都有抗ChE的作用（拟胆碱作用）。而解磷定（PAM）等胆碱酯酶复活药，能解除农药（有机磷）的中毒是属于抗胆碱药。又如：NA的消除，主要是突触前膜的再摄取，因此对MAO和COMT的抑制药意义不大,传出N系统药物的作用方式（续）,4、影响递质的转运和贮存有些药通过促进递质的释放而发挥作用的。如：氨甲酰胆碱是通过促进ACH的释放而发挥拟胆碱作用的。麻黄碱和间羟胺也通过促进NA在N末梢的释放而发挥而拟肾上腺素作用的。,传出N系统药物的

12、作用方式（续）,此外，有些药通过影响递质在N末梢的贮存而发挥作用的。例如：利血平降压原理主要是抑制肾上腺素能N末梢囊泡对NA的再摄取，因此使囊泡内贮存的NA逐渐减少而至递质贮存的耗竭，从而妨碍肾上腺素能N的冲动传递，表现为抗肾上腺素能N的作用。还有胍乙啶也有类似的耗竭作用。此外，溴卡胺和胍乙啶、尚可（一）肾上腺素能N（+）时释放递质。,五、药物的分类：见表,五、药物的分类（续）,抗肾上腺素药 阻断受体 酚妥拉明、酚苄明阻断受体 心得安、心得宁 抑制介质合成-甲基酪氨酸多巴按主要作用于多巴胺受体也作用于、受体（兽医少用）,第二节 拟胆碱药,一、完全拟胆碱药 乙酰胆碱、氨甲酰胆碱、槟榔碱 二、主要

13、作用于M-受体的拟胆碱药氨甲酰甲胆碱、毛果芸香碱 三、主要作用于作用于N-受体的拟胆碱药烟碱四、抗胆碱酯酶药 新斯的明、吡啶新斯的明、加兰他敏、毒扁豆碱,一、完全拟胆碱药,1、乙酰胆碱 Acetylcholine 本品为拟胆碱药的原型药。【药理作用】1、兴奋M受体（l）心脏活动减弱，心率减慢。（2）支气管平滑肌、胃肠平滑肌收缩；唾液腺、汗腺、胃肠道及呼吸道腺体的分泌增强。（3）瞳孔括约肌和睫状肌收缩，瞳孔缩小。（4）骨骼肌血管扩张。,2、兴奋N受体N2受体兴奋时骨骼肌收缩。N1受体兴奋可出现复杂效应。乙酰胆碱性质极不稳定，作用极广泛，无临床应用价值。而氯化乙酰胆碱常作为实验工具药。,2、氨甲酰

14、胆碱 Carbamylcholine,【作用特点】（l）作用持久 乙酰胆碱酯酶水解氨甲酰胆碱无作用，因而使其作用较为持久。（2）选择性作用差和副作用大 氯甲酰胆碱为该衍生物中作用最强的，又不易为阿托品所拮抗，故本品使用时应十分谨慎。【临床应用】该类药物应用甚少。,3、槟榔碱 Arecoline,本品从槟榔的果实中提取，与毛果芸香碱作用相似，但作用较强烈，安全范围小。马属动物更敏感，兽医临床上仅用于驱绦虫。,二、主要作用于M-受体的拟胆碱药,1、氨甲酰甲胆碱 Carbamylmethylcholine【作用特点】（l）作用持久 乙酰胆碱酯酶水解氨甲酰甲胆碱无作用，因而使其作用较为持久。（2）选择

15、性作用较强 氨甲酰甲胆碱对胃肠道及膀胱等平滑肌有较强的选择性，对心血管系统作用较弱，又易为阿托品所对抗。因此，在临床上更为安全。,【临床应用】氨甲酰甲胆碱主要用于马肠道等弛缓引起的肠臌气、结肠和盲肠便秘；牛的前胃弛缓，子宫收缩，促进死胎及子宫脓计排出等治疗；猪催产。中毒时可用阿托品解救。,2、毛果芸香碱 Pilocarpine,本品又称匹罗卡品，为硝酸盐,【药理作用】（l）促进腺体分泌 本品能兴奋M受体，促进腺体分泌作用特别显著，可促进唾液腺、泪腺、支气管腺体及胃肠道腺体等分泌，对动物汗腺作用不显著。（2）增强胃肠平滑肌的活动机能 能选择性地作用于胃肠道平滑肌的M受体，促进胃肠道蠕动，粪便排出

16、。（3）缩瞳 兴奋虹膜括约肌上M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小，促进眼血循环，眼房水减少，眼内压迅速下降，故可用于青光眼病例的治疗。,【临床应用】（1）瘤胃兴奋药 用于牛前胃弛缓、瘤胃不全麻痹。（2）胃肠弛缓症 用于胃肠蠕动弛缓、结肠便秘。（3）缩瞳药 与阿托品交替用于虹膜炎，可防治虹膜与晶状体粘连。,注意：（1）本品能促进腺体分泌，能加重脱水，用药前应大量饮水或补充体液。（2）禁用于完全阻塞性便秘、心力衰竭、呼吸道疾病及妊娠家畜。（3）中毒时用阿托品解救。,Prohibition：,1.能增进瘤胃的张力，但有时收缩力不协调，阻碍暖气，甚至发生臌气。2.本品作用强烈、选择性小，用时十分注意，

17、可用阿托品解救。,三、主要作用于作用于N-胆碱受体药,烟碱（Nicotine）烟碱为烟草中的主要成分。临床上无实用价值，但世界上有数以亿计的人吸烟，所以在毒现上有很有的意义。易吸收，主要作用于N节（N1受体），肾上腺滑水质嗜铬组织，对N2受体和CNS 都有（+）作用。对CNS先+后-，大剂量中毒可见恶心、呕吐、腹痛、流涎、冷汗、血压下降，脉细，呼吸困难等，严重呼吸肌麻痹而死亡。,四、抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药，除用于治疗外，还广泛用于卫生工作和农业生产中作杀虫药，也是强烈的化学武器。这类药物都是以抑制胆碱酯酶活性，使Ach在体内蓄积而发挥作用的。,1、抗胆碱酯酶药的机理,胆碱酯酶蛋白分子表面有

18、两个和Ach结合的活性中心。即阴离子部位和酯解部位，后者含碱性基和酸性基（-G-H-）。Ach分子中季铵阳离子头（N+）以静电引力和阴离子部位结合，羰基的碳原子以共价键和酯解部位结合，同时由于分子间的范德华引力加强了这种结合，使Ach定位于酶分子上，形成复合物。,抗胆碱酯酶药的机理,然后裂解，使胆碱酯酶乙酰化为乙酰化胆碱酯酶，酯链断裂、分离出胆硷。最后，乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，胆碱酯酶的活性恢复。（1分子Ach完全水解仅需要80微秒的时间）。,抗胆碱酯酶药的分类,根据它和胆碱酯酶相互作用的类型，可分为：可逆性和不可逆性的抗胆酯酶药。,抗胆碱酯酶药的分类,可逆性抗胆碱酯酶药：它们与A

19、ch竟争胆碱酯酶上的活性中心部位，虽其亲和力大，水解慢，但经过一定时间仍能恢复，因而称之可逆性。如：毒扁豆碱和新期的明即为这类药。它们的药理作用也是可逆的。,抗胆碱酯酶药的分类,不可逆性抗抗胆碱酯酶药：此类如有机磷酯类，磷酸酯的磷能与胆碱酯酶的酯解部位间形成共价键，使胆碱酯酶磷酰化，磷酰化与乙酰化的不同，不容易水解重新恢复活性。因此被称为不可逆的抗胆碱酯酶药。,毒扁豆碱 Physostigmine,为毒扁豆种子提取的生物碱。现已人工合成，又称依色林（Eserine）。毒扁豆碱为叔铵盐，脂溶性高，口服易吸收，可通过血脑屏障。给药后易引起全身性乙酰胆碱蓄积，产生广泛的胆碱能神经反应。本品可用做眼科

20、缩瞳药，常与阿托品交替使用，防止虹膜炎时虹膜与角膜粘连。,新斯的明 Neostigmine,常用品为甲基硫酸新斯的明 口服不易吸收。临床以注射给药为主。注射后奏效快，持效时间1h左右。不易透过血脑屏障，,【药理作用】,（l）增强平滑肌的张力 兴奋M受体，对胃肠道、膀胱和子宫等平滑肌有较强作用。对心血管及支气管平滑肌等作用弱。（2）促进腺体分泌 在增强平滑肌张力的剂量下，对腺体分泌有一定促进作用；但不及毛果芸香碱。（3）兴奋骨骼肌 对骨骼肌的作用除能由抑制胆碱酯酶引起外，还有由直接兴奋骨骼肌效应细胞上N2受体所引起。,【临床应用】Indication,（1）胃肠道平滑肌兴奋药 用于马肠道弛缓及肠

21、道不完全阻塞性便秘。牛、羊前胃弛缓，子宫复旧不全，胎衣滞留，尿潴留。（2）解救药 可用于阿托品及筒箭毒碱中毒的解救。,【不良反应及中毒解救】,临床剂量下副反应小。过量时，本品可引起心血管系统、呼吸系统及消化道平滑肌强烈反应，如心动迟缓，血压下降，支气管腺体大量分泌，腹泻，呕吐等。妊娠家畜禁用。本品中毒可用阿托品解救。,加兰他敏galanthamine,能可逆性的抑制胆碱酯酶，作用同新斯的明，作用较弱，毒性较低。易透过血脑屏障，中枢作用强。用途同新斯的明。用于治疗重症肌无力，骨骼肌松弛药的中毒解救。,吡啶新斯的明 pyridostigminum,作用同新斯的明，作用较弱，持续时间久，毒性较低。用

22、途同新斯的明。,安贝氯铵（ambenonium）,酶抑宁抗胆碱酯酶比新斯的明强、持久；可口服用于重症肌无力，其它同新斯的明。,第三节 抗胆硷药,抗胆碱药（Anticholinergic drugs）能与乙酰胆碱竞争受体，阻断乙酰胆碱或拟胆碱药与胆碱受体结合，进而产生抗乙酰胆碱的作用。可分为：一、M胆碱受体阻断药二、骨骼肌松弛药,一、M胆碱受体阻断药,阿托品类,天然阿托品类Drug是从茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪、东莨菪和山莨菪中提得的生物硷。阿托品和Ach对胆硷受体都有高度亲和力（认为阿亲和力大于Ach），它们都可以和受体产生可逆性结合，两者之间产生竞争性拮抗作用。由于阿托品与受体结合后，不引起

23、效应细胞的胆硷能反应，故阻断了Ach的作用，为抗胆硷药。,阿托品 Atropine,Pharmacokinetics:在肠道易吸收，分布快，且广（全身组织），在组织内大部分为Atropine酯酶水解，少量以原形随尿排出。各动物体内脂酶分布不一。（如：兔：全身组织；人：不存在；豚鼠：存在于肝，血中并无。）,阿托品 Atropine,Action：本品作用广泛而复杂，除对平滑m器官，腺体和心血管系统外，对CNS也产生作用。这些作用可因剂量、种属和器官的机能状态有关。如：小剂量，抑制腺体，中量：扩瞳、HR加快；大剂量：胃肠和尿道活动减弱；剂量再大：胃液分泌减少；中毒量；兴奋大脑皮层，引起动物兴奋不安

24、。,【药理作用】,阿托品的作用广泛而复杂，临床剂量主要阻断M受体，过量时也能阻断神经节及骨骼肌N受体。tion of Atropine（1）平滑肌 治疗剂量的阿托品对正常胃肠道平滑肌活动的作用较小，在平滑肌强烈收缩时可使其张力降低，蠕动减弱，平滑肌松弛作用明显。因此，它对各种内脏平滑肌，如胃肠道、输尿管、膀胱、胆管均有解痉作用。对胃肠道平滑肌作用最强，对膀胱逼尿肌次之，对输尿管、胆管、支气管较弱。,Action of Atropine,（2）腺体分泌 阿托品能抑制腺体分泌，以唾液腺、支气管腺、泪腺、胃和肠道腺体为明显。对汗腺可随动物种属而异，马、牛等汗腺为肾上腺素能神经支配，影响甚小；对乳腺一

25、般无影响。（3）瞳孔 阿托品可松弛虹膜括约肌，使瞳孔扩大，升高眼内呀，持效可达数日。此作用为其阻断M受体的结果。,Action of Atropine,（4）心血管系统 小剂量阿托品能阻断M受体，解除迷走神经对心脏的支配，使心率加快。该作用对于正常生理状态下迷走神经兴奋性较高的犬、猫和马等动物的效应特别明显。小剂量阿托品对血管没有明显的作用，大剂量时能直接扩张血管，增加血流量。,Action of Atropine,（5）中枢神经系统 大剂量阿托品能透过血脑屏障，出现兴奋中枢的作用。中毒时动物可呈现强烈不安，运动失调，随后转入抑制、昏迷及呼吸麻痹而死亡。（6）解毒作用 阿托品是拟胆碱药、有机磷

26、中毒的重要解毒药。,【临床应用】,（1）解除平滑肌痉挛 治疗动物肠道痉挛。（2）抑制腺体分泌 小剂量阿托品能防止支气管腺体分泌过多。麻醉前给药可预防应用吸人性全麻药时，因腺体分泌过多而引起呼吸道阻塞和异物性肺炎。,Indication：,（3）抗休克 大量阿托品静脉注射能扩张血管，增加血流量，改善微循环，因而可用于中毒性休克。（4）散瞳 本品0.51溶液点眼，能扩大瞳孔，应与毛果芸香碱交替使用，治疗周期性限炎。（5）解毒 解救拟胆碱药中毒。大剂量使用可以解救有机磷酸酯类中毒。,Indication,（6）治疗抗血吸虫药锑制剂；抗原虫药，喹啉脲等，引起的严重副作用，心脏毒性等。,【不良反应与中毒

27、解救】,阿托品作用范围广泛，其不良反应随治疗目的而异。主要有以下几点：（1）抑制腺体分泌和继发性胃肠扩张 应用阿托品治疗肠痉挛时易引起消化液分泌减少或停止，常可引起口干和便秘，加之肠管蠕动减缓，饲草过度发酵，易造成胃肠过度扩张甚至肠管破裂。（2）中枢兴奋 大剂量的阿托品被吸收后，能明显兴奋中枢，引起动物不安，肌肉震颤、运动失调，严重时可导致呼吸麻痹死亡。中毒时可用毛果芸香碱、新斯的明或毒扁豆碱解救。,丙胺太林 propantheline,作用特点：对胃肠道平滑肌选择性高，解痉作用强。用于治疗小动物下痢，使肠管蠕动减慢、分泌减少。马静脉注射可以松弛直肠，有利于直肠检查。,山莨菪硷 Anisdam

28、ine,又称“654”。人工合成品称“654-2”。天然山莨菪碱为消旋品。具有选择性较高、副作用较小、毒性较低等优点。“654”在临床上替代阿托品用于癌痛、中毒性休克及有机磷酸酯中毒等治疗及内脏平滑肌解痉。近年来发现，本品具有防止血小板凝集和血管栓塞等作用。,东莨菪碱 Scopolamine,本品的临床应用主要有：1、与氯丙嗪合并应用，则可作为马、牛、犬的麻醉药；2、与硫喷妥钠、二甲苯胺噻唑、吗啡等中枢抑制药或镇痛药合用，可作为强化麻醉剂；3、与解磷定合用，可用于治疗有机磷酸酯类中毒。,颠茄 Belladonna,颠茄由茄科植物颠茄叶和根干燥而得。其主要成分为莨菪碱，作用与阿托品相同，因含量低

29、而作用弱。临床上常制成配剂或浸膏剂等供口服，主要用于胃肠解痉及抑制腺体分泌。,二、骨骼肌松驰药,骨骼肌松驰药skeletal muscular relaranls兽医上N受体阻断药，主要选用N2受体阻断药，使骨骼肌松弛，又称骨骼肌松弛药。依其作用机理不同，又分为竞争型肌松药和去极化型肌松药在兽医临床上主要用于动物保定和辅助麻醉。,（一）竞争型肌松药,竞争型肌松药又称非去极化型肌松药，药物有筒箭毒碱及戈拉碘铵。竞争型肌松药与乙酰胆碱争夺运动终板膜上N2受体，阻止乙酰胆碱去极化的作用而使骨骼肌松弛；抗胆碱酯酶药可以对抗这类药物的肌松作用，类药物中毒时可以用抗胆碱酯酶药解救,筒箭毒碱 Tubocur

30、arine,筒箭毒碱肌内注射后作用迅速，头部小块肌肉、四肢、颈部、躯干依次松弛，最后侵犯呼吸肌 临床上应用于缓解破伤风等骨骼肌痉挛，或作为猪、犬、羔羊及犊牛的骨骼肌松弛药。,戈拉碘铵 Gallamine Trietbiodide,本品又称三碘季铵酚或弛肌碘与筒箭毒碱作用相似，但作用快而短。其优点是安全可靠，对心肌、神经节及中枢作用不明显，因而副作用小。临床可用做化学保定药，或配合全麻药，促进骨骼肌松弛。用量过大时可用新斯的明对抗解救。,汉肌松：,汉肌松：同筒箭毒硷，不同的是腹m松驰最早，四肢和呼吸肌较轻，多做针麻配合用药。,潘克罗宁（Pancurounium）,本品是近年合成的非去极化型肌松药

31、。手术时用作肌松，术前用Atropine,（二）、去极化型肌松药,去极化型肌松药又称非竞争型肌松药，药物有琥珀胆碱。去极化型肌松药与内源性乙酰胆碱共同作用于终板后膜上N2受体，使终板后膜持续去极化而不能复极化，产生冲动传导阻滞使骨骼肌麻痹及松弛。抗胆碱酯酶药不仅不能对抗这类药物的肌松作用，反而可以加强，因此，本类药物中毒不能用抗胆碱酯酶药解救。,琥珀胆碱 Succinylcholine,本品为人工会成药，易溶于水。琥珀胆碱的肌松作用的顺序与筒箭毒碱相近。临床上可用做麻醉辅助药和野生动物的化学保定药。用药时，琥珀胆碱有拟胆碱作用，可使唾液腺和支气管腺大量分泌。为避免发生呼吸道阻塞，可在给药前注射

32、小剂量阿托品。中毒时可用阿托品解救。,第四节 有机磷酸酯类的毒理及胆碱酯酶复活剂,一、有机磷酸酯类的毒理 二、胆碱酯酶复活剂,一、有机磷酸酯类的毒理,有机磷酸酯为广泛应用的有效杀虫剂。目前，常见的有机磷酸酯类农药有对硫磷（1605）、内吸磷（1059）、马拉硫磷（4049）、敌百虫、乐果、敌敌畏等，总数可达50余种。这些农用杀虫剂能与昆虫或动物体内胆碱酯酶结合而不易水解，故称难逆性抗胆碱酯酶药,【中毒机理】,有机磷酸酯进入机体后，其亲电子性的磷原子迅速与胆碱酯酶的酯解部位上丝氨酸的羟基产生共价键结合，生成磷酰化胆碱酯酶。此反应与乙酰胆碱和该酶作用相似。不同点是，生成磷酰化胆碱酯酶后不易水解，难

33、以恢复胆碱酯酶活性，丧失催化乙酰胆碱水解的能力，使乙酰胆碱在体内蓄积，胆碱能受体过度兴奋出现中毒症状。急性中毒的程度与酶活性的减弱成平行关系。,【中毒症状】,主要症状是胆碱能神经过度兴奋。（1）M受体兴奋 M受体兴奋可出现唾液腺和支气管腺体分泌增多，呕吐，肠蠕动增强，腹泻，瞳孔缩小，排粪频繁，呼吸急促等。（2）N受体兴奋 表现为骨骼肌颤动，抽搐及步态失调。动物皮肌频频抖动活动。（3）中枢神经系统中毒 动物不安，狂躁，呼吸抑制，循环衰竭，呼吸肌麻痹，中枢神经系统抑制而死亡。有机磷酸酯中毒，轻度时以M受体兴奋为主；中度中毒可同时出现M受体和N受体兴奋；严重中毒时，除M受体和N受体兴奋外，还有严重的

34、中枢神经系统的中毒反应。,【急性中毒解救】,将动物驱离现场，立即清除毒物，阻止吸收，采用对症治疗和对因治疗。（l）对症治疗 阿托品能阻断有机磷酸酯中毒引起M受体的过度兴奋，对抗乙酰胆碱的蓄积效应。大剂量注射阿托品为重要措施。但阿托品阻断N受体过度兴奋的作用弱，又不能恢复胆碱酯酶的活性，故仅适用于轻度中毒症状。（2）对因治疗 严重中毒时必须恢复胆碱酯酶活性，因此仅用阿托品治疗还不够，必须应用胆碱酯酶复活剂。,二、胆碱酯酶复活剂,【作用机理】常用有机磷酸酯复活剂有碘磷定（解磷定）、氯磷定、双解磷及双复磷。这些复活剂分子内含有肟基（=NOH）及五价氮离子（N）。五价氮离子（季铵盐）与酶的阴离子部位结

35、合，肟基有很强负电性，为亲核基团，易与正电荷的磷原子进行共价键结合，并夺取和胆碱酯酶结合的磷酰基，生成磷酰化的复活剂，进而解除有机磷酸酯对胆碱酯酶的抑制，恢复该酶的活性。另外，这些复活剂能与有机磷酸酯直接结合，阻止游离有机磷酸酯对酶的抑制。,【作用机理】,胆碱酯酶复活剂仅对生成不久的磷酰化胆碱酯酶有效。磷酰化胆碱酯酶生成越久，复活剂的作用越差，甚至失效，此现象称“老化”。老化使之成为不可逆过程。因此，复活剂越早使用越好。,解磷定 Pyraloxime Iodide,临床上主要用于中度及重度有机磷酸酯中毒的治疗。本身无直接对抗乙酰胆碱的作用，故应与阿托品配合进行对症治疗，特别适用于1605、10

36、59和乙硫磷等急性中毒，对乐果、敌百虫、马拉硫磷（4049）、敌敌畏等慢性中毒治疗效果较差。本品对骨骼肌的神经肌肉接点作用特别突出，能迅速恢复骨骼肌的正常活动，但不易透过血脑屏障。因此，该药对中枢神经系统中毒症状治疗效果不佳，必须与阿托品配合进行治疗。,氯磷定 Pyraloxime Chloride,本品作用与解磷定基本相同。药物溶解度大，溶液稳定，使用方便，静脉注射或肌内注射均可。毒副反应低，疗效高。不良反应同解磷定。本品治疗有机磷酸酯类中毒作用范围与解磷定相似。作用较解磷定强，也不易通过血脑屏障。必须与阿托品配合进行治疗。,双复磷 Toxogonine,本品对恢复胆碱酯酶活性效果较佳，易通

37、过血脑屏障，能消除外周M和N受体兴奋及中枢神经系统中毒的症状。副作用较小。可供静脉注射或肌内注射。,双解磷 Trimedoxime,本品具有和解磷定相近似的作用。其作用比解磷定强36倍。其作用持久，水溶性好，使用时可用生理盐水稀释或葡萄糖盐水溶解，肌内注射或静脉注射均可。缺点是本品不易透过血脑屏障，对中枢中毒症状治疗效果欠佳。,第五节 拟肾上腺素药,拟肾上腺素药为一类化学结构与肾上腺素相似的胺类药物。其作用与交感神经兴奋的效应相似，又称拟交感胺。一、作用于与受体的拟肾上腺素药 二、主要作用于受体的拟肾上腺素药三、主要作用于受体的拟肾上腺素药,一、作用于与受体的拟肾上腺素药,肾上腺素 Adren

38、aline，Epinephrine,肾上腺素为肾上腺髓质的主要激素，现已人工合成。天然品为左旋体，合成品为消旋体。其效价为天然左旋体之半。常用其盐酸盐和酒石酸盐。本品性质不稳定，遇氧化剂、碱、光线及热可缓缓氧化为淡红色，最后为棕色而失效。,Pharmacokinetics:,肾上腺素内服无效 常肌内注射和皮下注射，皮下给药、吸收慢（收缩血管）;急时静脉给药约为皮下注射量的1/25-50。,【药理作用】Action：,肾上腺素能同时与和受体结合，产生兴奋效应。（1）心脏 肾上腺素对心脏作用最显著，兴奋受体，使心肌收缩力加强，传导加速，心率加快，心输出量增加。但在整体，由于血压升高可以反射性兴奋迷

39、走神经，使心率减慢，但心输出量仍然增多。肾上腺素能扩张冠状动脉增加心肌供血量，改善心肌供氧，为强效的心脏兴奋药。,Action（续）,（2）血管 肾上腺素能兴奋和受体。兴奋受体能使血管收缩；兴奋受体能使血管扩张。皮肤、粘膜和内脏的血管以受体分布占优势，冠状动脉和骨骼肌血管以受体分布占优势。肾上腺素作用时，前者血管产生收缩效应；后者血管产生扩张效应。受体和受体主要分布于小动脉和毛细血管前括约肌，因此肾上腺素对小动脉和毛细血管的作用显著，而对大动脉和静脉血管作用很弱。,Action（续）,（3）平滑肌 肾上腺素对支气管平滑肌有松弛作用，对粘膜下血管有收编作用，故有扩张支气管的显著作用，对胃肠平滑肌

40、有松弛作用。（4）糖代谢 本品能促进糖原分解，升高血糖，促进糖及脂肪代谢。（5）其它 肾上腺素能促进马、羊动物发汗，降低毛细血管通透性，消除荨麻疹、血管神经性水肿等。,【临床应用】Indication：,1）.与普鲁卡因伍用，减少吸收中毒，延长作用时间（收缩血管）。2）用于局部止血，如：用于鼻血、充血和手术时术野渗血。3）治疗变应性支气管哮喘，和其他变应性疾病如：荨麻疹及血清病等也有效。,Indication:,4）抢救由于CO中毒，溺死、麻醉或手术中意外事故等引起的心脏骤停。有脉，可iv，无脉搏，心内注射。一般狗用0.25mg；马4.0mg。5）还用于过敏性休克。如青霉素过敏性休克等。,【不

41、良反应】,（1）大剂量肾上腺素可使呼吸中枢抑制。（2）与洋地黄及钙制剂会用能增强对心脏的毒性。（3）肾上腺素能加剧出血性休克症状，使组织缺氧，甚至恶化症状。,麻黄碱 Ephedrine,麻黄碱性质稳定，内服易吸收，且吸收完全【药理作用】麻黄碱的作用与肾上腺素相似。其作用方式：直接兴奋和受体；促进肾上腺素能神经释放递质，进而兴奋受体。不同点是，本品作用弱而持久，且有较强的中枢兴奋作用。,【临床应用】（1）支气管哮喘 用于支气管哮喘，可扩张支气管和减轻呼吸困难。（2）兴奋中枢 本品能兴奋呼吸中枢，兴奋大脑，促进血循环。可用于巴比妥类麻醉药的中毒解救。【不良反应】本品过量或注射过快时，有兴奋中枢作用

42、，动物不安。反复用药，易产生耐受性，耐受性需经一定停药期，方可恢复。,二、主要作用于受体的拟肾上腺素药,去甲肾上腺素,药用品为人工会成品，常用其酒石酸盐。水溶液呈酸性。1水溶液pH值为3.55。在中性尤其在碱性溶液中，易氧化失效。本品口服无效，皮下或肌内注射给药可引起血管强烈收缩而阻止吸收，甚至引起局部坏死，所以应以静脉滴注给药,药理作用,去甲肾上腺素主要兴奋受体，对心脏受体也有兴奋作用，但对其它效应器的受体作用很弱。该药收缩血管的作用比肾上腺素略强，几乎无扩张血管的作用。兴奋心脏和抑制平滑肌的作用比肾上腺素弱。,临床应用,（l）抗休克 去甲肾上腺素用于治疗过敏性或血管性低血压所致的早期休克。

43、静脉滴注去甲肾上腺素可提高收缩压，维持重要器官供血和有效的血容量，改善微循环；也可用于急性心力衰竭引起的休克。（2）抗过敏 对抗抗生素过敏反应。,不良反应,（1）局部组织缺血坏死 静脉给药时，若浓度过高或漏出血管外易使局部血管强烈收缩，缺血而坏死。（2）急性肾功能衰竭 剂量过大可引起肾血管强烈收缩，引起无尿，少尿和肾实质损伤。,三、主要作用于受体的拟肾上腺素药,异丙肾上腺素 Isoprenaline,异丙肾上腺素又称喘息定、治喘灵，为人工合成品，常用盐酸盐或硫酸盐。两种盐均易溶于水。其1水溶液pH值为5左右。该水溶液遇空气逐渐氧化，遇减变色氧化更甚 本品宜注射给药，吸收迅速；喷雾给药也易经粘膜

44、吸收。吸收后在肝脏或其它组织中被单胺氧化酶和儿茶酚氧位甲基转移酶所代谢。但代谢速度较慢，因而作用较肾上腺素持久,药理作用,本品为受体激动剂，对1和2受体均有作用，对受体几乎无作用。（l）心脏 本品对外周血管有扩张作用，使心肌收缩力增强，心率加快，传导作用加快。（2）血管和血压 本品对外周血管有扩张作用；对心冠状动脉和肾血管作用较弱。因能增加心率，异丙肾上腺素能提高收缩压；又因外周扩血管的作用，则使外周血管舒张压下降。,（续）,（3）支气管 异丙肾上腺素为2受体的激动剂，比肾上腺素有更强的舒张支气管的作用，能缓解支气管痉挛。（4）糖代谢 能促进糖原分解，但升糖作用较弱。,临床应用,（1）心脏骤停

45、复苏 与去甲肾上腺素合用，治疗心搏骤停的复苏。（2）支气管哮喘 可治疗各种原因引起的支气管痉挛性哮喘。（3）抗休克 适用于各种原因的休克，特别适用于感染中毒性休克的早期，缓解小血管痉挛。,Prohibition：,也可引起心律失常，严重室颤不如肾上腺素那么严重。,第六节 抗肾上腺素药,根据抗肾上腺素药对受体和受体的选择性不同，可分为型抗肾上腺素药和型抗肾上腺素药。此外，有些药物也具有抗肾上腺素药的作用，如氯丙嗪等。,一、型抗肾上腺素药,型抗肾上腺素药也称受体阻断药，能选择性地与肾上腺素受体结合，阻断肾上腺素能神经末梢递质或拟肾上腺素药与受体结合，产生拮抗肾上腺能神经兴奋的效应。用于血管痉挛性疾

46、病的治疗，也可用于休克的治疗。常用的药物有酚妥拉明、妥拉唑林、酚苄明等。兽医临床极少应用。,二、型抗肾上腺素药,型抗肾上腺素药也称受体阻断药，能选择性地与肾上腺素受体结合，阻断肾上腺素能神经末梢递质或拟肾上腺素药与受体结合，产生拮抗肾上腺能神经兴奋的效应。表现为心率减慢、心肌受缩力减弱、心输出量减少、心肌耗氧量降低，用于心律失常、心绞痛等。药物有普萘洛尔（心得安）、氧烯洛尔（心得平）、吲哚洛尔（心得静）。,普萘洛尔（Propranlol）,action：1.犬内服 吸收好，肝代谢，有首过效应，因而生物利用度降低约 20-27%左右。2阻断1和2受体，表现心率变慢，降低、肝肾血流量，血压下降和降

47、低支气管肌收缩。,Indication：,抗心律失常，用于犬节律障碍，含心房、心室早搏；猫原因不明心肌疾患。,思考题：,1.当麦角毒和氯丙嗪引起血压降低时，能不能用Adrenaline进行抢救，为什么？2.当严重心衰时，不能选用肾上腺素进行强心，试用一句话概括为什么？,思考题（续）,3.为什么严重有机磷中毒，不能单用胆硷酯酶复活剂，还要使用阿托品进行抢救？4.试分析下面这个实验结果的理论根据。5.试分析毛果芸香硷、毒扁豆硷、新斯的明，在应用上的差别及其注意事项。,思考题（续）,6.比较筒箭毒硷和琥珀酰胆硷，在应用和其中毒抢救上的区别。7.肾上腺素、去甲肾上腺素，异丙肾上腺素和麻黄硷，在给药途径，应用和注意事项上的同异。8.举例解释扩张作用 快速耐受现象。,