心衰进展药理药效研究动物模型.ppt

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1、心力衰竭诊治新进展,温州医学院附属第一医院 徐力辛,心力衰竭是一种复杂的临床症状群,是各种心脏病的严重阶段,其发病率高,5年存活率与恶性肿瘤相仿。据我国50家医院住院病例调查,心力衰竭住院率只占同期心血管病的20%,但死亡率却占40%,提示预后严重。,心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤(心肌梗死、血液动力负荷过重、炎症),引起心肌结构和功能的变化,最后导致心室泵血功能低下。,心力衰竭是一种进行性的病变,一旦起始以后,即使没有新的心肌损害,临床亦处于稳定阶段,仍可自身不断发展(selfperpetuationg)。,目前已明确,导致心力衰竭发生发展的基本机制是心室重塑。心室重塑是由于一系列复杂

2、的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化。这些变化包括:心肌细胞肥大、凋亡,胚胎基因和蛋白质的再表达,心肌细胞外基质量和组成的变化。临床表现为:心肌质量、心室容量的增加和心室形状的改变(横径增加呈球状)。,在初始的心肌损伤以后,有多种内源性的神经内分泌和细胞因子的激活,包括去甲肾上腺素、血管紧张素()、醛固酮,其他如内皮素、肿瘤坏死因子等,在心力衰竭患者均有循环水平或组织水平的升高。神经内分泌细胞因子系统的长期、慢性激活促进心肌重塑,加重心肌损伤和心功能恶化,又进一步激活神经内分泌细胞因子等,形成恶性循环。,应用正性肌力药直接刺激心肌收缩,以及应用血管扩张剂减轻左室射血阻抗以增加左室射血

3、的一些治疗措施,在初期都能改善临床症状,但长期应用却导致死亡率增加,某些药物还增加猝死。,一些能改善心肌重塑的神经内分泌拮抗剂如血管紧张素转换酶()抑制剂和 受体阻滞剂,虽然在治疗早期对血流动力学的改善不明显,甚至恶化,但长期应用却能改善心肌的生物学功能,改善临床症状和心功能,左室射血分数()增加,提高生活质量,降低死亡和心血管事件的危险性。,心力衰竭的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量,更重要的是针对心肌重塑的机制,防止和延缓心肌重塑的发展,从而降低心力衰竭的死亡率和住院率。,随着对“心室重塑是心衰发生、发展机制”认识的逐步深入,以及神经内分泌拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂和 受体阻滞剂等

4、成功地降低心衰死亡率和病残率所提供的实证,“新的常规治疗或标准治疗”已取代了传统的“强心、利尿、扩血管的常规治疗”。,充血性心力衰竭的病理生理,去甲肾上腺素,内皮素,血管加压素,血管紧张素 II,醛固酮,细胞因子,钠潴留周围血管收缩心肌细胞直接毒性作用导致心肌纤维化泵衰竭心律失常,Padden CHF USAFP 2004,心力衰竭患者的临床评定,一、临床评估,(一)心脏病性质及程度判断收缩期心力衰竭的临床表现为:(1)左心室增大、左心室收缩末期容量增加及40%。(2)有基础心脏病的病史、症状及体征。(3)有或无呼吸困难、乏力和液体潴留(水肿)等症状。,新纽约心脏病协会心功能分级与预后,非常主

5、观；症状：乏力，气促，心绞痛,Palliative Care for Patients With Heart Failure JAMA Vol.291 No.20,May 26,2004,Killip分级 急性心肌梗塞的心力衰竭,级：无心力衰竭征象，但PCWP（肺毛细血管楔嵌压）可升 高，病死率0-5%。级：轻至中度心力衰竭，肺罗音出现范围小于两肺野的50%，可出现第三心音、奔马律、持续性窦性心动过速或其它心 律失常，静脉压升高，有肺淤血的X线表现，病死率10-20%。级：重度心力衰竭，肺罗音出现范围大于两肺的50%，可出 现急性肺水肿，病死率35-40%。级：出现心原性休克，血压小于90mm

6、Hg，尿少于每小时 20ml，皮肤湿冷，呼吸加速，脉率大于100次/分，病死率 85-95%。级：出现心原性休克及急性肺水肿，病死率极高。,心功能评价 6分钟步行试验,方法简易、安全、方便，用以评定慢性心衰分级 重度：150m 中度：150425m 轻度：426550m,舒张功能不全性心力衰竭的诊断,（中国心衰协会简化标准）临床上存在可导致左室舒张功能障碍的心血管系统疾病。有呼吸困难等左心衰竭症状。体征和X线检查示肺淤血。左室不大，左室射血分数50%。,新ACC/AHA 心衰指南：心衰分期,危险因素，无心脏结构异常高血压冠心病糖尿病心肌病家族史,心脏结构异常无症状左室收缩功能障碍陈旧心梗无症状

7、瓣膜病,症状性心力衰竭已知心脏器质性疾病气短和乏力活动耐量下降,A,B,C,顽固性终末期心衰最佳药物治疗仍有静息呼吸困难,D,心衰的分期,分A.B.C.D四期是美国心脏病学会决定对心衰采用的一种新分类方法是NYHA分级的重要补充,A期有心衰高危因素，无心脏结构功能异常。如高血压、冠心病、糖尿病、心脏毒性药物应用史、酗酒史、风湿热史、心肌病家族史等。B期已有心脏结构异常，无心衰症状与体征如左室肥厚、扩大、纤维化或收缩力下降，无症状心瓣膜病，心梗史者。,C期心脏结构异常，有过或仍有心衰症状左心功能不全引起的呼吸困难或乏力。D期最强的药物治疗和休息时症状严重，需要特殊治疗措施如：机械循环支持、持续正

8、性肌力药输注、心脏移植和临终关怀的终末期心衰。反复因心衰住院和不能安全出院者、等待心脏移植者、需机械循环支持者、持续正性肌力药输注者、接受临终关怀者。,治疗,A：治疗高血压，戒烟，降血脂，控制血糖，糖尿病及血管硬化者用ACEIB：A期所有治疗措施，心梗史和心功能减低者应用ACEI和阻滞剂。C：A期所有治疗措施，常规应用：利尿剂、ACEI、阻滞剂、洋地黄、低盐饮食。D：A、B、C期所有治疗措施，机械辅助装置，心脏移植，持续正性肌力药输注（不是间断），临终关怀。,新的ACC/AHA分类的意义识别危险因素和结构异常心力衰竭为进行性发展特征不可能从D期逆转到C期NYAH基于症状分期，可以逆转既强度治疗

9、策略的重要性，也强调了预防效果,心力衰竭的临床评定,1 根据病史及体格检查,提供各种心脏病的病因线索,如冠心病、心脏瓣膜病、高血压、心肌病和先天性心脏病。根据临床症状及体征判断左心衰竭、右心衰竭或全心衰竭。,2 二维超声心动图:,(1)诊断心包、心肌或心脏瓣膜疾病。(2)定量或定性房室内径,心脏几何形状,室壁厚度,室壁运动,心包、瓣膜及血管结构,瓣膜狭窄定量、关闭不全程度,测量,左室舒张末期容量()和收缩末期容量()。(3)区别舒张功能不全和收缩功能不全,40%为左室收缩功能不全。还能鉴别收缩功能不全或其他原因引起的心力衰竭。(4)及是判断收缩功能和预后的最有价值的指标。左室收缩末期容量指数(

10、=/体表面积)达45/2的冠心病患者,其死亡率增加3倍。,(5)为评价治疗效果提供客观指标。2与造影或尸检比较,测量左室容量和相关较好,但准确数据的采集取决于心室图像内膜的清晰度,并要求有较好的重复性。在某些老龄、肥胖和肺气肿患者,获得满意的2图像较为困难。,3 核素心室造影及核素心肌灌注显像,核素心室造影可准确测定左室容量、及室壁运动。核素心肌灌注显像可诊断心肌缺血和心肌梗死,对鉴别扩张型心肌病和缺血性心肌病有一定帮助。,4 线胸像:,提供心脏增大,肺淤血、肺水肿及原有肺部疾病信息。,5 心电图:,提供既往心肌梗死,左室肥厚,广泛心肌损害及心律失常信息。,6 冠状动脉造影:,有心绞痛或既往有

11、心肌梗死,需血管重建者或临床怀疑冠心病者应行冠状动脉造影,也可鉴别缺血性和非缺血性心肌病。但冠状动脉造影不能判断存活心肌。存活心肌的评估对陈旧性心肌梗死患者血管重建的必要性至关重要。有心肌存活的患者,血管重建可有效改善左室功能。,7 目前应用于临床判断存活心肌的方法有:,(1)刺激心肌收缩力储备的小剂量多巴酚丁胺超声心动图负荷试验()。(2)核素心肌灌注显像(201和99)及代谢示踪剂氟脱氧葡萄糖()判断心肌活性的正电子发射断层摄影()。,小剂量多巴酚丁胺超声心动图负荷试验评估存活心肌的临床应用价值已为临床所公认,其诊断存活心肌的敏感性为80%85%,特异性为85%。由于方法简便、安全、价格低

12、廉,可作为评估存活心肌的首选方法。201再注射心肌显像是一种比较可靠的评价存活心肌的方法。硝酸酯99 心肌显像可提高评价存活心肌的准确性。核素诊断心肌存活性的敏感性为90%,特异性70%。灌注、代谢显像是评价存活心肌的最可靠的无创方法,但价格昂贵,技术复杂。,8 心肌活检,对不明原因的心肌病诊断价值有限,有助于明确心肌炎症性或浸润性病变的诊断,心衰的生化指标 BNP,脑利钠肽(brain natriuretic peptide,B type natriuretic peptide,BNP)BNP 是1988 年日本学者Sudoh 首先在猪脑组织中分离出来。随后的研究发现人类心肌组织中也大量存在

13、。BNP 是利钠肽系统的一种肽类激素,此系统还包括心钠素、C 型利钠肽、利尿素和血管利尿肽等。,BNP 主要由心脏合成和分泌,本质上是一种心脏神经激素,只有在血容量增加和压力超负荷的情况下才反应性地从心室分泌。BNP 具有利尿、利钠、扩张血管、抑制肾素血管紧张素醛固酮系统和交感神经系统以及抗血管平滑肌细胞、内皮细胞的增殖等作用。BNP 主要反映心室负荷增加程度。在心力衰竭情况下,血浆BNP 浓度增加,除有利尿和利钠作用外,可能还通过心室充盈作用而减轻体液负荷过重及静脉充血。,在心力衰竭早期病人,BNP 分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。给心力衰竭病人

14、输注人工合成的BNP 可降低肺毛细血管楔压和体循环血管阻力,同时降低左心前后负荷,增加心脏指数及每搏输出量指数,但对心率和动脉压影响甚微。心脏功能受损时BNP 不仅分泌的速度快、数量大而且对血容量、心脏功能调节发挥着重要作用。有鉴于此,有人称BNP 为“心脏负荷应急救援分子”。,近年来研究发现,BNP 具有重要的病理生理学意义,可作为心力衰竭的血浆标志物,用于心力衰竭的诊断、严重程度的判断、治疗、预后评估,指导正确、有效地治疗心力衰竭。,BNP 浓度(pg/ml),186 22,791 165,2013 266,轻度(n=27),中度(n=34),重度(n=36),Maisel A.et al

15、.J Am Coll Cardiol 2001;37(2):379-85,无心衰(n=770),非心源性气促+左室功能不全(n=72),心源性气促(n=744),0,200,400,600,800,1000,1200,1400,BNP(pg/ml),P0.001,N Engl J Med 347:161,炎症反应与心衰,人免疫球蛋白kappa 和 lambda 轻链是完整免疫球蛋白的蛋白组成成分，由成熟B淋巴细胞产生。由于其数量明显多于重链，因此在血浆和尿中以游离轻链的形式存在。免疫球蛋白游离轻链浓度增加出现在恶液质以及其他淋巴细胞相关的免疫增生性疾病。资料显示免疫球蛋白游离轻链介导抗原特异性

16、的、肥大细胞依赖的类超敏反应。由于最新研究提示肥大细胞以及其调节因子在心衰中起重要作用，人们已经注意在心衰患者检测免疫球蛋白游离轻链。,游离轻链与心力衰竭,该研究显示:心衰多克隆B淋巴细胞激活，同时游离轻链的生成增多。这些发现导致一个新的概念：免疫球蛋白游离轻链为免疫细胞与心衰的发展提供了功能性连接，同时针对心衰发病及治疗指出了新的研究方向。,心力衰竭的预防,一、防止初始的心肌,损伤冠状动脉疾病和高血压已逐渐上升为心力衰竭的主要病因,积极控制血压、血糖、调脂治疗和戒烟等,可减少发生心力衰竭的危险性。4(Scandinavian Simvastatin Survival Study)试验表明,降

17、低胆固醇后,使总死亡率降低30%,发生心力衰竭的危险性亦降低了20%(=0 015)。(Systolic Hypertension in the Elderly Program)试验显示,降低血压使卒中危险性降低30%,心力衰竭危险性降低49%(0 001),特别是以往有心肌梗死史者,发生心力衰竭的危险性降低达81%(=0 002)。,(Heart Outcomes Prevention Evaluation study)试验显示,对心血管病高危人群不伴有心力衰竭或左室功能低下者应用雷米普利治疗,心血管事件的复合危险性降低22%;心力衰竭的危险性亦降低16%。在国内控制组溶血性链球菌感染,预防

18、风湿热和瓣膜性心脏病,戒除酗酒以防止酒精中毒性心肌病亦是重要的措施。,二、防止心肌进一步损伤,急性心肌梗死期间,溶栓治疗或冠状动脉血管成形术,使有效再灌注的心肌节段得以防止缺血性损伤。临床试验已证明可降低死亡率和发生心力衰竭的危险性。对近期从心肌梗死恢复的患者,应用神经内分泌拮抗剂(抑制剂或 受体阻滞剂),可降低再梗死或死亡的危险性,特别是心肌梗死时伴有心力衰竭的患者。抑制剂和 受体阻滞剂合并应用可有互补效益。急性心肌梗死无心力衰竭的患者,应用阿司匹林可降低再梗死的危险而有利于防止心力衰竭。,三、防止心肌损伤后的恶化,已有左室功能不全,不论是否伴有症状,应用抑制剂均可防止发展成严重心力衰竭的危

19、险性。SAVE(Survival And Ventricular Enlargement study)试验、(Acute Infarction Ramipril Efficacy study)试验、(Trandolapril Cardiac Evaluation)试验,均入选心肌梗死后患者,应用抑制剂分别使总死亡率降低19%、27%和22%;心力衰竭发生的危险性降低22%、23%和29%。SOLVD(Studies of Left Ventricular Dysfunction)预防试验,观察缺血或非缺血性心脏病,35%、无或仅有轻度心力衰竭症状的患者应用依那普利治疗,使因心力衰竭死亡和住院的

20、复合危险性降低20%。,心力衰竭一般治疗,一、去除或缓解基本病因所有心力衰竭患者都应对导致心力衰竭的基本病因进行评价。凡有原发性瓣膜病并心力衰竭心功能级及以上,主动脉瓣疾患有晕厥、心绞痛的患者均应予手术修补或置换瓣膜。缺血性心肌病心力衰竭患者伴心绞痛,左室功能低下但证实有存活心肌的患者,冠状动脉血管重建术可望改善心功能。其他如甲状腺功能亢进的治疗,室壁瘤的手术矫正等均应注意。,二、去除诱发因素,控制感染,治疗心律失常特别是心房颤动并快速心室律;纠正贫血、电解质紊乱;注意是否并发肺梗死等。,三、改善生活方式,降低新的心脏损害的危险性:戒烟、戒酒,肥胖患者应减轻体重。控制高血压、高血脂、糖尿病。饮

21、食宜低脂、低盐,重度心力衰竭患者应限制入水量,每日称体重以早期发现液体潴留。,改善生活方式,鼓励心力衰竭患者作动态运动,以避免去适应状态。重度心力衰竭患者,可在床边小坐,其他不同程度的心力衰竭患者,可每日多次步行,每次35min;心力衰竭稳定,心功能较好者,可在专业人员监护下进行症状限制性有氧运动,如步行,每周35次,每次2030min。避免作用力的等长运动。,四、密切观察病情演变,定期随访应特别了解患者对饮食及药物治疗的顺从性,药物的不良反应等,及时发现病情恶化并采取措施。,五、关于心肌能量药物的应用问题,心肌能量药物如辅酶10、肌苷、1,6二磷酸果糖或某些激素如生长激素等常用于心力衰竭的治

22、疗。它们对心力衰竭的有效性和作用机制,短期和长期应用的安全性等均未经过验证,这些制剂和已肯定的治疗心力衰竭有效药物之间是否有相互作用亦不清楚。不推荐应用营养制剂或激素治疗。,六、注意避免应用的药物,非甾体类抗炎药物如吲哚美辛(消炎痛)、类抗心律失常药大多数的钙拮抗剂均应避免应用。,瓣膜性心脏病心力衰竭,在瓣膜性心脏病患者,主要问题是瓣膜本身有机械性损害,而任何内科治疗或药物均不能使其消除或缓解。实验研究表明,单纯的心肌细胞牵拉刺激就可促发心肌重塑,因而治疗瓣膜性心脏病的关键就是修复瓣膜损害。,心衰的治疗,利尿剂,利尿剂是有液体潴留心力衰竭(心衰)患者治疗策略的重要组分。单用利尿剂或单用卡托普利

23、治疗对比试验表明,液体潴留常出现在用卡托普利治疗的心衰患者。利尿剂是心衰治疗不可缺少的药物。,一、心衰与水、钠潴留肾血流的减少和一系列神经、体液激素的激活是慢性心衰征候群的主要病理生理基础。多数心衰患者肾脏有效血流量的减少与心排出量的下降相平行。肾脏的水、钠和一些代谢产物(如尿素和肌酐)排泄的减少，钾和镁从尿液丢失增加,这也构成慢性心衰的临床症状。未经治疗的慢性心衰患者,总钠量比正常增加5%到40%,水分增加5%到45%;而机体的总钾量则减少5%到20%。,二、利尿剂的种类及作用部位,襻利尿剂噻嗪类利尿剂保钾利尿剂,保钾利尿剂抑制远曲小管和集合管钠的重吸收,皮层,髓质,噻嗪类 抑制远曲小管 的

24、Cl-Na主动交换,Henle氏绊,集合管,髓袢利尿剂抑制Henle氏绊升支髓质粗段的Cl-Na-K交换,襻利尿剂增加尿钠排泄可达钠滤过负荷的20%25%,且能加强自由水的清除,除肾功能严重受损内生肌酐清除率0.08ml/s(5ml/min)者外,一般均能保持其利尿效果。噻嗪类利尿剂增加钠排泄的分数仅为滤过钠负荷的5%10%,使自由水的排泄较少,当肾功能受到中度损害内生肌酐清除率0.5ml/s(30ml/min)时遂丧失其利尿效果。因此,襻利尿剂是多数心衰患者的首选药物。,三、利尿剂在心衰临床治疗中应用:,(1)与任何其他治疗心衰药物相比,利尿剂能更快地缓解心衰症状,使肺水肿和外周水肿在数小时

25、或数天内得到消散。(2)利尿剂是唯一能够完全控制心衰液体潴留的药物。虽然,洋地黄和小剂量也能增加尿钠排泄,但很少有心衰患者不使用利尿剂而能保持钠平衡者。尽管如此,长期、恰当地使用和 受体阻滞剂能有效地减少治疗患者的利尿剂用量。,(3)合理使用利尿剂是其他治疗心衰药物取得成功的关键要素之一。利尿剂用量不足造成液体潴留,降低对的反应,增加用 受体阻滞剂的风险;但利尿剂用量过大则会导致血容量不足,增加用和血管扩张剂发生低血压的危险,也加大了和血管紧张素受体阻滞剂出现肾功能不全的风险。恰当使用利尿剂应看作是任一有效治疗心衰措施的基础。,利尿剂起始和维持:,从小剂量开始,如呋塞米每日2040,逐渐增加剂

26、量,以增加尿量,使体重每日减轻0.5kg1.0kg。氯噻嗪优先选用于伴有高血压病的心衰患者,多数心衰患者适宜选用襻类利尿剂,特别当伴有肾功能损害或有明显液体潴留者。在利尿剂治疗的同时应限制钠的摄入量(每日3)。加用小剂量留钾利尿剂比补充钾和镁更为有效和容易耐受。,过度担心低血压和氮质血症会造成利尿剂用量不足,并有可能导致顽固性水肿。一旦液体潴留完全消退,利尿剂应予以维持,以防止液体潴留重现。利尿剂剂量应逐日调整,记录患者每日的体重变化可作为调整利尿剂用量的基础。,利尿剂治疗的不良作用,1.电解质紊乱:造成体内重要阳离子(钾和镁)的丢失,容易使出现严重的心律紊乱,特别在进行洋地黄治疗的情况下。当

27、2种利尿剂联合应用时更容易出现电解质的丢失。并用或联合留钾剂(如螺内脂)能预防多数心衰患者的电解质丢失。,2.神经-激素的激活:利尿剂的使用会增加心衰患者内源性神经-激素系统的活性,特别是肾素 血管紧张素系统,一般与利尿剂用量过大有关,并用神经-激素拮抗剂则可以避免这一不良反应的发生。,3.低血压和氮质血症:过量使用利尿剂会使血压降低,损伤肾功能,而低血压和氮质血症也可能是心衰恶化的表现。在后一种情况下减少利尿剂的用量遂使心功能进一步恶化。心衰患者如无液体潴留,低血压和氮质血症可能与低血容量有关,应减少利尿剂用量;但若患者有持续液体潴留,则低血压和氮质血症则可能是心衰恶化和外周有效灌注量减少的

28、反映,应继续维持所用的利尿药,并通过短期使用正性肌力剂或扩血管药物改善终末器官的血流灌注。,心力衰竭治疗的基石:血管紧张素转换酶抑制剂,一、作用机制,血管紧张素转换酶抑制剂()有益于慢性心力衰竭()的治疗主要通过两个机制:(1)抑制肾素 血管紧张素 醛固酮系统()。(2)作用于激肽酶,抑制缓激肽的降解,提高缓激肽水平。,ACEI不仅抑制循环的RAAS,而且也抑制组织的RAAS。研究表明,组织的RAAS在CHF的病理机制中起重要作用。当心肌受到急性损伤时循环的RAAS激活,血浆中儿茶酚胺水平增高;当心脏处于相对稳定的代偿状态时神经体液因素活性降低,但组织的RAAS仍处于持续激活状态。,ACEI促

29、进缓激肽的作用与抑制血管紧张素(Ang)产生的作用同样重要。缓激肽降解的减少可引起扩血管的前列腺素生成增多和抗增生的效果。动物实验证实,ACEI对心室重塑及生存率的有益影响,在应用Ang受体阻滞剂()的实验中未能见到,在合并使用激肽抑制剂时ACEI的优点消失了;在临床上长期应用ACEI时,尽管循环中Ang水平不能持续抑制,但ACEI仍发挥长期效益。,二、疗效评价,迄今已有30多项7000多例安慰剂对照临床试验评价了ACEI对心力衰竭的作用。这些试验表明ACEI对CHF可产生明显有益的临床作用:(1)可降低总死亡率16%28%。(2)显著改善心肌梗死后心功能不全患者的预后。(3)缓解症状,包括呼

30、吸困难减轻,运动耐受性提高,因心力衰竭恶化而需急诊住院减少。(4)改善左心室功能,提高左室射血分数(LVEF)值。(5)减少利尿剂用量,减轻利尿剂所致的一些代谢不良反应,如低钾血症和低钠血症。(6)可防止、延缓CHF的发生。,三、临床应用,1 适应证:适用于:(1)所有左心室收缩功能不全(40%)患者,除非有禁忌证或不能耐受;无症状的左室收缩功能不全者亦应使用,可预防和延缓发生;伴有体液潴留者应与利尿剂合用。(2)适用于(轻、中、重度)患者的长期治疗。,只有长期治疗才可能降低病死率,为了达到长期治疗之目的,医师和病人都应了解和坚信以下事实:(1)治疗早期可能出现一些不良反应,但一般不会影响长期

31、应用。(2)症状改善往往出现于治疗后数周至数个月。(3)即使症状改善并不显著,仍可减少疾病进展的危险性。,2 禁忌证:,(1)曾因服用而发生威胁生命的不良反应,如声带水肿或无尿性肾功能衰竭。(2)在孕妇有可能致胎儿畸形。(3)显著的低血压收缩压5.5mmol/L)。(6)双侧肾动脉狭窄。,目标剂量和最大耐受剂量:,在大型随机对照临床试验中,显示的临床疗效是在目标剂量下获得的。临床上小剂量应用现象十分普遍,以为小剂量也同样有效且耐受更好是一种误解。研究表明,大剂量较之小剂量可对血流动力学、神经内分泌激素、症状和预后产生更大作用。赖诺普利治疗和生存评价研究(assessment of treatm

32、ent with lisinopril and survival,ATLAS)中大剂量组(32 535/)减少死亡和住院危险性的作用显著优于小剂量组(2 55/),耐受性两组相同。,尚无资料证明小剂量同样可获大剂量的临床疗效。因此,应该尽量将剂量增加到目标剂量,例如卡托普利50,每天2次;依那普利1020,每天2次;雷米普利5,每天2次等。如不能达到目标剂量,应采用患者可以接受的最大耐受剂量。,注意事项,经常评估临床状况:应用前应了解患者下列情况:(1)血压。(2)肾功能(测定血浆肌酐值)。(3)血钾水平。(4)是否正在服用利尿剂以及哪种利尿剂和剂量。(5)有无血容量不足现象(直立性低血压、肾

33、前性氮质血症或代谢性碱中毒等)。(6)血钾水平。在治疗开始阶段应隔12周监测肾功能和血钾1次,以决定剂量调整的速率;以后仍要定期监测。,防止低血压和首剂反应,患者应用最常见的不良反应是低血压、头昏,有时可出现首剂反应。防止方法:(1)密切观察下坚持以极小剂量起始。(2)先停用利尿剂12,以减少患者对的依赖性。(3)纠正血容量。(4)服药(尤其首剂给药)后坐位或平卧位休息半小时。,监测肾功能:,肾脏灌注减少时肾小球滤过率明显依赖于血管紧张素介导的出球小动脉的收缩,ACEI可引起功能性肾功能不全。对RAAS依赖性强(如心功能分级级或低钠血症)患者易致氮质血症。ACEI使用后血清肌酐显著升高(44.

34、4mol/)者在严重者较轻中度者多见。减少利尿剂剂量,肾功能通常会改善,不需要停用ACEI。服药后1周应检查肾功能,尔后继续监测,血清肌酐正常者每24周1次,升高者每12周1次。如血清肌酐增加40/或达到265.2/应停用。,监测血钾,防止高血钾:,ACEI阻止醛固酮合成而减少钾的丢失,故CHF患者可能发生高钾血症,严重者可引起心脏传导阻滞。肾功能恶化、补钾、合用保钾利尿剂,尤其合并糖尿病时较易发生高钾血症。ACEI应用后1周应复查血钾,如血钾5.5mmol/应停用ACEI。应用ACEI之前应停用保钾利尿剂如氨苯喋啶、螺内酯、阿米洛利等。,5.咳嗽:,引起的咳嗽特点为干咳,见于治疗开始的几个月

35、内。要注意排除其他原因尤其是肺部瘀血所致的咳嗽。停药后咳嗽消失,再用后干咳重现,高度提示是引起咳嗽的原因。咳嗽不严重,可以耐受者,应鼓励继续用;如持续咳嗽,影响正常生活,可考虑停用,并改用其他或。,6.其他不良反应:,血管性水肿较为罕见,但可出现声带水肿,甚至喉头水肿,危险性较大,应予注意。多见于首次用药或治疗最初24内。其机制与缓激肽作用增强有关。其他还有中性粒细胞缺乏、蛋白尿、味觉减退与黏膜溃疡等,均很少见。,受体阻滞剂用于慢性心力衰竭的治疗,在过去的10年中,心力衰竭的治疗概念从短期的、血液动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略,目的是有利于改变衰竭心脏的生物学性质。受体阻滞剂成功地

36、应用于慢性心力衰竭的治疗,从心力衰竭的禁忌证转而成为常规治疗的一部分,是上述治疗概念发生根本性转变的范例。,一、肾上腺素能信号传递在衰竭心脏的作用,衰竭心脏肾上腺素能受体通路的激活,虽能起短期支持作用。然而,很多证据表明,慢性、长期的激活最终将损伤心脏,其中心脏去甲肾上腺素()增加的不良作用更甚于循环作用。正常人体左、右心室,1、2比约为7080/3020。衰竭心脏1受体选择性下调、2受体不下调、1受体上调,因而最后衰竭心脏121受体之比约为211。肾上腺素能受体通路的过度激活对心脏有害。衰竭心脏的浓度已足以产生心肌细胞的损伤。,体外试验,刺激心肌细胞肥大和胚胎基因的再表达,刺激成纤维细胞和蛋

37、白质合成。过度表达人体1受体的转基因小鼠模型,产生显著的心肌病表型,最终心腔扩大,收缩功能障碍,慢性受体阻滞可防止心肌病的发展。过度表达人体2受体的转基因小鼠与其他心肌病遗传模型交配的交叉模型,才能使心力衰竭和心肌重塑加速。,资料说明慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑,而1受体信号转导的致病性明显大于2、1受体。这是应用受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的根本基础。,二、临床应用的受体阻滞剂分类,目前有三类受体阻滞剂:非选择性1和2受体阻滞剂,如普萘洛尔。选择性1受体阻滞剂,如美托洛尔、比索洛尔。兼有1、2和1受体阻滞作用的制剂,如卡维地洛。,临床上应用的主要是选择性1受体阻滞剂和非选择性/受体阻滞

38、剂。美托洛尔1/2的选择性约75倍;比索洛尔约120倍。卡维地洛的1/2的选择性约7倍;1/1的选择性约23倍,具有中度血管扩张作用。非选择性受体阻滞剂,由于抑制心肌的同时伴有外周阻力增加,使心输出量显著减少,耐受性较差。选择性1受体阻滞剂,2受体支持心肌和扩张外周血管的作用仍被保留,因而耐受性较好。兼有1、2和1受体阻滞作用的卡维地洛,口服时,其受体阻滞和受体阻滞作用相等,故起始治疗或加量时,易有体位性低血压,多为自限性,或减少利尿剂的剂量即可解决。,三、临床试验结果,1 美托洛尔:(metoprolol randomized intervention trial in heart fail

39、ure)共入选3991例缺血性或非缺血性心肌病、心功能级患者,平均随访18个月。由于美托洛尔缓释片组总死亡率显著降低34%(=0 006)而提前结束。2 比索洛尔:(cardiac insufficiency bisoprolol study)入选2647例缺血性或非缺血性心肌病伴中、重度心力衰竭,主要是心功能级患者。因心力衰竭恶化的住院率降低36%(0 0001);猝死显著降低44%(=0 001)。由于上述结果,本试验亦提前结束。,3 卡维地洛试验入选1094例缺血性或非缺血性心肌病患者。有关存活率的综合分析,安慰剂组死亡率7 8%(=31),卡维地洛组死亡率3.2%(=22),卡维地洛组

40、降低死亡危险性65%(=0 0001),因而提前结束。试验(carvedilol prospective randomized cumulative survival trial)。入选2289例休息或轻微活动时有心力衰竭症状,25%(平均19 8%)的严重心力衰竭患者。卡维地洛显著降低死亡率35%(=0 0014)而提前结束。,目前为止,已有20个以上随机对照试验,约15000例心力衰竭患者应用受体阻滞剂治疗。所有入选患者均是收缩功能障碍(35%45%),心功能分级主要是、级。结果一致显示,长期治疗慢性心力衰竭,能改善临床情况、左室功能;降低死亡率和住院率,死亡危险性下降35%。这些试验都是

41、在应用抑制剂和利尿剂的基础上加用受体阻滞剂。,根据荟萃分析,39个应用抑制剂的临床试验(8308例心力衰竭、1361例死亡),死亡危险性下降24%(95%13%33%)。而受体阻滞剂并用抑制剂的荟萃分析,死亡危险性下降36%(95%25%45%)。提示同时抑制两种神经内分泌系统可产生相加效应。,选择性1受体阻滞剂和非选择性1/受体阻滞剂均有逆转心室重塑的作用。受体阻滞剂除了对心肌结构和功能(心肌重塑)的有利作用外,其降低死亡率的作用可能还包括了早已肯定的抗心律失常和抗心肌缺血作用。与抑制剂对比,受体阻滞剂降低心衰病人的猝死率。此外,受体阻滞剂亦早已列为冠心病二级预防的药物。,四、临床应用,1

42、适应证:所有慢性收缩性心力衰竭,心功能、级患者,35%40%,病情稳定者,均必须应用受体阻滞剂,除非有禁忌证或不能耐受。心功能级心力衰竭患者,需待病情稳定后(4天内未静脉用药;已无液体潴留并体重恒定),在严密监护下由专科医师指导应用。必须强调,受体阻滞剂不能应用于“抢救”急性心力衰竭患者,包括难治性心力衰竭需静脉给药者。受体阻滞剂应在抑制剂和利尿剂的基础上加用,地高辛亦可应用。,医师应告知患者:,(1)症状改善常在治疗23个月时才出现,即使症状不改善,亦能防止疾病的进展。(2)不良反应常发生在治疗早期,但一般不妨碍长期用药。虽然受体阻滞剂能掩盖低血糖的症状,但有资料表明糖尿病患者获益更多,所以

43、心力衰竭伴糖尿病仍可应用。,2 禁忌证:,支气管痉挛性疾病、心动过缓(心率60次/)、二度及以上房室阻滞(除非已安装起搏器)均不能应用。有明显液体潴留,需大量利尿者,暂时不能应用。,3 临床应用注意点:,(1)必须从极低剂量开始,如美托洛尔缓释片12 5,1日1次;比索洛尔1 25,1日1次;卡维地洛3 125,1日2次。如患者能耐受前一剂量,可每隔24周将剂量加倍,如前一较低剂量出现不良反应,可延迟加量计划直至不良反应消失。如此谨慎的用药,则受体阻滞的早期不良反应一般均不需停药。临床试验受体阻滞剂的耐受性为85%90%。,(2)起始治疗前和治疗期间患者必须体重恒定,已无明显液体潴留,利尿剂已

44、维持在最合适剂量。若患者有体液不足,易于产生低血压;但如有液体潴留,则增加心力衰竭恶化的危险。,(3)如何确定最大剂量:,确定受体阻滞剂治疗心力衰竭的剂量,原则与抑制剂相同,并不按患者的治疗反应来定,应增加到事先设定的目标剂量,如患者不能耐受目标剂量,也可用较低剂量,亦就是最大耐受量。试验表明低剂量(美托洛尔缓释片100)与高剂量(美托洛尔缓释片100200)同样能达到目标心率,并降低死亡率、猝死率、住院率和撤药率。因此如不能耐受高剂量,低剂量仍应维持应用。,目标剂量,也就是达到受体有效阻滞的剂量,可根据清醒静息心率来确定,以维持在60次/为宜,但不宜55次/。一般勿超过临床试验所用的最大剂量

45、。一旦达到目标剂量或最大耐受量后,一般长期维持并不困难。应避免突然撤药,因可引起病情显著恶化。如在受体阻滞剂用药期间,心力衰竭有轻或中度加重,首先应调整利尿剂和抑制剂用量,以达到临床稳定。,如病情恶化需静脉用药时,可将受体阻滞剂暂时减量或停用,但应尽量避免停用,以免产生反跳。减量过程也应缓慢,每24减1次量,2周内减完。病情稳定后再加量或继续应用。如需静脉应用正性肌力药时,磷酸二酯酶抑制剂较受体激动剂更为合适,因后者的作用可被受体阻滞剂所拮抗。,4 临床应用时的监测:,(1)低血压:特别是有受体阻滞剂作用的制剂易于发生。一般在首剂或加量的2448内发生。通常重复用药后可自动消失。为减少低血压的

46、危险,应首先将血管扩张剂减量或停用。也可将抑制剂减量或与受体阻滞剂在每日不同的时间应用,以后再恢复制剂的用量。一般情况下,不主张将利尿剂减量,因恐引起液体潴留,除非上述措施无效。(2)液体潴留和心力衰竭:常在起始治疗后35体重增加,如不处理,12周后常致心力衰竭恶化,因此,应要求患者每日称体重,如有增加,应立即增加利尿剂用量,直至体重恢复到治疗前水平。,(3)心动过缓和房室传导阻滞:低剂量受体阻滞剂不易发生这类不良反应,但在增量过程中,危险性亦逐渐增加。如心率55次/或出现二、三度房室传导阻滞,应将受体阻滞剂减量或停用。此外,医生应注意药物相互作用的可能性。,洋地黄,洋地黄作为传统的正性肌力药

47、,已应用于心力衰竭的治疗200余年,但对其使用价值及安全性的评价一直存在争议。近年来,一批随机化、对照、双盲、大规模、设计严密的临床研究提供了大量有力的证据,为正确评价及应用洋地黄奠定了基础。,一、洋地黄治疗心力衰竭的机制,1.洋地黄是通过抑制心力衰竭心肌细胞膜+/+酶,使细胞内+水平升高,促进+2+交换,细胞内2+水平提高,从而发挥正性肌力作用。但是长期以来,人们对洋地黄治疗心力衰竭的作用过分归因于正性肌力作用。,近年来发现洋地黄的作用部分是与非心肌组织+/+酶的抑制有关,副交感传入神经的+/+酶受抑制,提高了位于左心室、左心房和右心房入口处、主动脉弓和颈动脉窦的压力感受器的敏感性,抑制性传

48、入冲动的数量增加,进而使中枢神经系统下达的交感兴奋性减弱。此外,肾脏的+/+酶受抑制,可减少肾小管对钠的重吸收,增加钠向远曲小管的转移,导致肾脏分泌肾素减少。,2.神经内分泌系统的过度激活是促使心力衰竭进入恶性循环的重要因素。给中、重度心力衰竭患者静脉注射毛花甙丙或地高辛,采用微神经电位图直接记录肌肉传出交感神经冲动的研究表明,洋地黄有明显的交感神经抑制和外周血管扩张作用。在任何血流动力学作用出现前,即可观察到洋地黄持续地降低交感神经活动。长期口服地高辛的神经内分泌作用也已得到证实。(dutch ibopamine multicenter trial)研究表明,心力衰竭患者予以地高辛0.25/

49、治疗6个月后,血浆去甲肾上腺素、肾素水平明显下降(0.05),而副交感神经活性指标显著升高。,研究表明,洋地黄抑制心力衰竭时神经内分泌系统的过度激活,降低交感神经的兴奋性,增强副交感神经活性,是其治疗慢性心力衰竭的重要机制之一。,二、适应证,洋地黄在心力衰竭合并心房颤动的治疗中,其使用价值得到了公认。但对心力衰竭并窦性心律、左室舒张功能障碍为主的心力衰竭等,洋地黄的治疗作用一直存在争议。PROVED、RADIANC研究评价地高辛在心力衰竭伴窦性心律患者中的使用效果。采用随机化、双盲、安慰剂对照方法,观察经地高辛合用利尿剂或血管紧张素转换酶()抑制剂治疗心功能已稳定的患者在地高辛中断治疗后的病情

50、变化。结果均显示:地高辛治疗中断后可引起血流动力学恶化、左心室射血分数()降低、运动耐量下降、生活质量评分降低,但恢复地高辛治疗后症状改善。,由302个中心参与的(digitalis investigation group trial)研究,结果显示,地高辛虽不能降低心力衰竭患者的总死亡率(=0.80),但可减缓因心力衰竭恶化而死亡的趋势(=0.06)(因其他原因导致死亡轻度增加,该作用被抵消了);还可改善运动耐量及左室功能,减少患者因心力衰竭加重的住院率28%(0.45%的舒张功能不全者无不良后果,其效果与0.45%者相同。,地高辛不仅可用于心力衰竭伴窦性心律者,也可用于舒张功能不全者。一系