第二十章药物制剂新技术.ppt

《第二十章药物制剂新技术.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第二十章药物制剂新技术.ppt（136页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、第二节 环糊精包合技术,第二十章 药物制剂新技术,一、概述（一）包合物 包合物（inclusion compoud）系指一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内形成的复合物。（二）包合技术 一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内形成的包合物的技术。主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊(moleculecapsule)。,第二十章 药物制剂新技术,（三）包合技术在药剂学中的应用：1、药物作为客分子经包合后，溶解度增大，溶出速度加快，溶出度增大；2、稳定性提高；3、液体药物可粉末化；4、可防止挥发性成分挥发；5、掩盖药物的不良气味或味道；

2、6、调节释药速率，提高药物的生物利用度；7、降低药物的刺激性与毒副作用等。,第二十章 药物制剂新技术,如难溶性药物前列腺素E2经包合后溶解度大大提高，并可制成粉针剂。盐酸雷尼替丁具有不良臭味，可制成包合物加以改善，可提高病人用药的顺从性。陈皮挥发油制成包合物后，可粉末化且可防止挥发。诺氟沙星难溶于水，口服生物利用度低。制成诺氟沙星环糊精包合物胶囊，该胶囊起效快，相对生物利用度提高到1416。用研磨法制得维A酸环糊精包合物后，包合物稳定性明显提高，副作用的发生率明显降低。硝酸异山梨醇酯二甲基环糊精包合物片剂血药水平可维持相当长时间，说明包合物具有明显的缓释性。目前利用包合技术生产且已上市的产品有

3、碘口含片、吡罗昔康片、螺内酯片以及可遮盖舌部麻木副作用的磷酸苯丙哌林片等。,第二十章 药物制剂新技术,（四）包合物形成条件 包合物能否形成及其是否稳定，主要取决于主分子和客分子的立体结构和二者的极性：客分子必须和主分子的空穴形状和大小相适应，包合物的稳定性主要取决于两组分间的范德华力。包合过程是物理过程而不是化学反应。包合物中主分子和客分子的比例一般为非化学计量，这是由于客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分子的空穴数决定，但这些空穴并不一定完全被客分子占据，主、客分子数之比可在较大的范围内变动。,第二十章 药物制剂新技术,（五）包合物分类：包合物根据主分子的构成可分为多分子包合物、单分子包

4、合物和大分子包合物；根据主分子形成空穴的几何形状又分为管形包合物、笼形包合物和层状包合物。,第二十章 药物制剂新技术,（六）包合作用的特点 l、药物与环糊精的组成和包合作用 CYD所形成的包合物通常都是单分子包合物，药物在单分子空穴内包入，而不是在材料晶格中嵌入药物。单分子包合物在水中溶解时，整个包合物被水分子包围使溶剂化较完全，形成稳定的单分子包合物。大多数CYD与药物可以达到摩尔比1：1包合，若CYD用量少，药物包合不完全，若CYD用量偏多，包合物的含药量低。,第二十章 药物制剂新技术,2、包合时对药物的要求 有机药物应符合下列条件之一；（1）药物分子的原子数大于5；如具有稠环，稠环数应小

5、于5；（2）药物的分子量在100400之间，（3）水中溶解度小于l0g/L，（4）熔点低于250。无机药物大多不宜用CYD包合。,第二十章 药物制剂新技术,3、药物的极性或缔合作用可影响包合作用 由于CYD空穴内为疏水区，非极性脂溶性药物易进入而被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。疏水性药物易被包合，非解离型的比解离型的药物易被包合。自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再嵌入CYD空穴内。,第二十章 药物制剂新技术,4包合作用具有竞争性 包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其它药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。,（一）环糊精(

6、CYD)环糊精(CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。环糊精的种类 环糊精的结构 环糊精与药物的包合方式,第二十章 药物制剂新技术,二、包合材料,由612个D葡萄糖分子以1，4糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。,-CYD-CYD-CYD,环糊精包封药物结构示意图,第二十章 药物制剂新技术,由于CYD是环状中空圆筒形结构，故呈现出一系列特殊性质，能与某些小分子药物形成包合物。三种CYD中以CYD最为常用，它在水中的溶解度最小，易从水中析出结晶，随着温度升高溶解度增大，温度为20、40、60、80、l00时，其溶解度分别为185、37、80、183、256

7、gL。CYD在不同有机溶剂中的溶解度见表162。CYD包合药物的状态与CYD的种类、药物分子的大小、药物的结构和基团性质等有关。,第二十章 药物制剂新技术,（二）环糊精衍生物 1水溶性环糊精衍生物 2、疏水性环糊精衍生物,三、包合物的制备方法,第二十章 药物制剂新技术,（一）饱和水溶液法,即得,CYD饱和水溶液,客分子药物,搅拌混合,30min以上,过滤,洗净,干燥即得,-CYD,25倍量水,混合,研匀,研磨,洗净,加药物,（二）研磨法,第二十章 药物制剂新技术,（三）冷冻干燥法 适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。,（四

8、）溶液搅拌法,第二十章 药物制剂新技术,（六）超声波法,即得,CYD饱和水溶液,客分子药物,搅拌混合,溶解,超声,饱和水溶液处理,适用于难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法制备包合物，产率高；制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定。,（五）喷雾干燥法,第二十章 药物制剂新技术,四、包合物的验证 药物与CYD是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态验证，必要时可同时用几种方法。1、X射线衍射法 2、红外光谱法 3、核磁共振谱法 4、热分析法（热分析法中以差示热分析(DTA)和差示扫描量热法(DSC)较常用。5、荧光光度法 6、紫外分光光度法 7、圆二色谱法 8、溶出度法 9、薄层色谱法 此法以有无

9、薄层斑点、斑点数和Rf值来验证是否形成包合物。,第二十章 药物制剂新技术,第三节 微型包囊技术一、概述（一）微型包囊含义：微型包囊是近30年来应用于药物的新工艺、新技术，其制备过程通称微型包囊术(microencapsulation)，简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(统称为囊材)作为囊膜壁壳(membranewall)，将固态药物或液态药物(统称为囊心物)包裹而成药库型微型胶囊，简称徽囊(microcapsule)。也可使药物溶解和（或)分散在高分子材料基质中，形成基质型(matrixtype)微小球状实体的固体骨架物称微球(microsphere)。微囊和微球的粒径属微米级，粒径

10、在纳米级的分别称纳米囊和纳米球。,第二十章 药物制剂新技术,(二)药物微囊化的特点(1)掩盖药物的不良气味及口味；如鱼肝油、氯贝丁酯，生物碱类以及磺胺类等。(2)提高药物的稳定性；如易氧化的胡萝L素、对水汽敏感的阿司匹林。局挥发的挥发油类、薄荷脑、水扬酸甲酯、樟脑混合物等药物。(3)防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性；如尿激酶、红霉素，胰岛素等易在冒内失活，氧化钾、吲哚美辛等刺激胃易引起胃溃疡，微囊化可克服这些缺点。(4)使液态药物固态化便于应用与贮存：如油类、香料、液晶、脂溶性维生素等。,第二十章 药物制剂新技术,(5)减少复方药物的配伍变化，如阿司匹林与扑尔敏配伍后可加速阿司匹林的水解，

11、分别包囊后得以改善。(6)缓释或控释药物；可采用惰性物质、薄膜(惰性的或依赖pH的薄膜)、生物降解材料(或离子透过性不同的材料)、亲水性凝胶等，制成微囊可使药物控释或缓释，再制成控释或缓释制剂。(7)使药物浓集于靶区：如治疗指数低药物细胞毒药物(抗癌药)制成微囊的靶向制剂，可将药物浓集于肝或肺等靶区，提高疗效，降低毒副作用。(8)可将活细胞或生物活性物质包囊；如胰岛、血红蛋白等，在体内可发挥生物活性作用，且具有良好的生物相容性和稳定性。,第二十章 药物制剂新技术,(三)药物微囊化技术的进展 目前，尽管微囊化的药物制剂商品还不多，但药物微囊化技术的研究却是突飞猛进。英国出版的杂志(季刊)自198

12、4年创刊以来，到1999年已出第16卷。专业的徽囊化国际会议每2年召开一次，1999年9月在英国伦敦召开第十二次微囊化国际会议对肽类、蛋白类药物的微囊化，新型生物降解材料的应用，肽类药物的释放，研究微囊结构的新方法，无溶剂的新工艺，固态纳米粒的大规模生产以及多肽微囊、纳米囊用于口服、肺部或非胃肠道粘膜等方面，均有显著进展，这对微囊化研究及应用都起了很大的促进作用,第二十章 药物制剂新技术,(四)囊心物与囊材1囊心物 囊心物除主药外可以包括提高微囊化质量而加入附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻带剂、促进剂、改善囊膜可塑性的增塑剂等囊心物可以是固体，也可以是液体。通常将主药与附加剂混匀后

13、微囊化，亦可先将主药单独微囊化，再加入附加剂。若有多种主药，可将其混匀再微囊化，亦可分别微囊化后再混合这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。采用不同的工艺条件时，对囊心物也有不同的要求。如用相分离疑聚法时囊心物是易溶的或难溶的均可，而界面缩聚法则要求囊心物必须是水溶性的。另外要注意囊心物与囊材的比例适当，如囊心物过少，易生成无囊心物的空囊。,第二十章 药物制剂新技术,2、囊材（1）含义：用于包囊所需的材料称为囊材(coatingmaterial)。（2）对囊材的一般要求是：性质稳定；有适宜的释药速率，无毒、无刺激性；能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；有一定的强度及

14、可塑性，能完全包封囊心物：具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性。（3）分类：常用的囊材可分为下述三大类。,第二十章 药物制剂新技术,1)天然高分子囊材；天然高分子材料是最常用的囊材，因其稳定、无毒、成膜性好。明胶：性质见前述 阿拉伯胶：一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为20100gL，亦可与白蛋白配合作复合材料。海藻酸盐；壳聚糖 蛋白类,第二十章 药物制剂新技术,2)半合成高分子囊材：作囊材的半合成高分子材料多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大。羧甲基纤维素盐：羧甲基纤维素盐属阴离子型的高分子电解质，如羧甲基纤维素钠(CMC-Na)常与明胶配合作复合囊材

15、，一般分别配l5gLCMC-Na及30 gL明胶，再按体积比2：1混合。CMC-Na遇水溶胀，体积可增大l0倍，在酸性液中不溶。水溶液粘度大，有抗盐能力和一定的热稳定性，不会发酵，也可以制成铝盐CMC-AI单独作囊材。,第二十章 药物制剂新技术,醋酸纤维素酞酸酯：醋酸纤维素酞酸酯(CAP)在强酸中不溶解，可溶于pH6的水溶液，分子中含游离羧基，其相对含量决定其水溶液的pH值及能溶解CAP的溶液的最低pH值用作囊材时可单独使用，用量一般在30 gL左右，也可与明胶配合使用。,第二十章 药物制剂新技术,乙基纤维素 乙基纤维素(EC)的化学稳定性高，适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油和丙二醇，可

16、溶于乙醇，遇强酸易水解，故对强酸性药物不适宜。甲基纤维素；甲基纤维素(MC)用作微囊囊材的用量为1030gL，亦可与明胶、CMCNa、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材。羟丙甲纤维素 羟丙甲纤维素(HPMC)能溶于冷水成为粘性溶液，长期贮存稳定，有表面活性。,第二十章 药物制剂新技术,3)合成高分子囊材；作囊材用的合成高分子材料有非生物降解的和生物降解的两类。非生物降解，且不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等生物不降解，但可在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等近年来，生物降解的材料得到广泛的应用，如聚碳酯，聚氨基酸，聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物

17、(PLA-PEG)等，其特点是无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射。,第二十章 药物制剂新技术,二、微囊化方法 物理化学法、物理机械法和化学法三大类。(一)物理化学法 本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称相分离法(phaseseparation)。根据形成新相方法的不同相分离法又分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法相分离工艺现已成为药物微囊化的主要工艺之一，它所用设备简单，高分子材料来源广泛，可将多种类别的药物微囊化。,第二十章 药物制剂新技术,1、单凝聚法（1）原理与方法：在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚剂以降低高分子囊材的溶

18、解度而凝聚成囊的方法。（2）工艺流程、各步原理、操作注意事项。,第二十章 药物制剂新技术,2、复凝聚法（1）原理与方法：将囊心物分散在两种带相反电荷的囊材水溶液中，在一定条件下使两种囊材相互交联生成高分子复合物，溶解度降低自溶液中析出，与此同时将药物包囊。（2）工艺流程、各步原理、操作注意事项。1）囊心物与囊材制混悬液或乳剂的原因。2）制凝聚囊的方法 3）加水稀释的目的 4）固化原理、条件及方法,固体或液体药物 混浊液（或乳浊液）3%5%明胶溶液10%醋酸溶液调至pH3.53.8 加稀释液 凝聚囊 加60%硫酸纳溶液 50 37%甲醛溶液（用20%NaOH调至pH89）沉降囊 固化囊（15以下

19、）水洗至无甲醛 微囊 制剂,单凝聚法工艺流程,第二十章 药物制剂新技术,单凝聚法,复凝聚法工艺流程,维生素A油5%阿拉伯胶,4050 乳化12 min,初乳（O/W）型,5%明胶,3040 D.W.750 ml,乳状液,45505%醋酸溶液(5ml)使PH4.1,凝聚囊,5%明胶,凝聚囊,沉降囊,搅拌,第二次凝聚使已微囊化的膜层加厚,第二十章 药物制剂新技术,51037%甲醛溶液,7ml,20%NaOH溶液 调pH8左右,固化囊,水洗至中性 无甲醛味,微囊,制剂,第二十章 药物制剂新技术,复凝聚法,第二十章 药物制剂新技术,（3）成囊的关键及影响成囊的因素 1）成囊的关键 调PH值。2）影响成

20、囊的因素 PH、囊材浓度、温度、搅拌速度、电解质。3、溶剂非溶剂法：将囊材溶于某溶剂中（作为溶剂），然后加入一种对囊材不溶的溶剂（作为非溶剂），使囊材溶解度降低，引起相分离，使药物包裹到囊心中的成囊方法。,第二十章 药物制剂新技术,4改变温度法：不需加入凝聚剂，而是通过控制温度成囊。常用EC作囊材，先在高温下将其溶解，降温时溶解度降低而凝聚成囊。5液中干燥法：从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化溶剂挥发法。液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：溶剂萃取过程和溶剂蒸发过程。按操作，可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法。,第二十章 药物制剂新技术,(二)物理机械法

21、（包括：喷雾干燥法、喷雾凝结法、多孔离心法、锅包衣法1喷雾干燥法：先将囊心物分散在囊材溶液中，再用喷雾法将此混合物喷入惰性热气流使液滴干燥固化。可得微囊或微球。2、喷雾凝结法：将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷入冷气流中凝聚成囊的方法。3、空气悬浮法：亦称流化床包衣法，垂直上升的强气流使囊心物悬浮，囊材液喷射于囊心物表面，热气流将溶剂挥干，囊心物表面形成薄膜而得微囊。,第二十章 药物制剂新技术,4、包衣法：利用包衣锅将囊材溶液喷在固态囊心物上挥干溶剂形成微囊，导入包衣锅的热气流可加速溶剂挥发。5、多孔离心法：利用圆筒的高速旋转使囊心物产生离心力，另使囊材溶液形成液态膜，囊心物高速穿过液态膜形成微

22、囊，再经过不同方法加以固化（用非溶剂、凝结或挥去溶剂等），即得微囊。,第二十章 药物制剂新技术,（三）化学法1界面缩聚法（界面聚合法）：系将两种以上不相容的单体分别溶解在分散相和连续相中，通过在分散相与连续相的界面上发生单体的缩聚反应，形成囊膜，包裹药物形成微囊。2辅射交联法：将明胶或聚乙烯醇在乳化状态下，经射线照射发生交联，再处理制得粉末状微囊。工艺简单，适合于水溶性药物。,第二十章 药物制剂新技术,三微囊中药物的释放（一）机理：零级、一级、Higuchi方程。通过囊壁扩散、随着囊壁溶解、随着囊壁的消化降解（二）影响微囊中药物释放的因素：1微囊的粒径 2、囊壁厚度难关3、囊壁的物理化学性质

23、4、药物的性质 5、附加剂的影响 6、工艺条件与剂型 7、PH值的影响 8、离子强度四微囊的质量评价（一）微囊的形态与粒径（二）微囊中药物的含量（三）微囊的载药量与包封率（四）微囊中药物的释放速率,微囊的质量评价 微囊的囊形与大小 药物溶出速度测定 微囊中药物含量测定,影响微囊释放速度的因素微囊的粒径囊壁的厚度囊壁的物理化学性质药物的性质附加剂的影响工艺条件与剂型pH值的影响容出介质质子强度的影响,影响微囊粒径的因素囊心物的大小囊材的用量制备的方法制备温度制备时的搅拌速度附加剂的浓度,第二十章 药物制剂新技术,第四节 固体分散技术,一、概述（一）固体分散体 固体分散体（solid disper

24、sion）通常是一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料中或分散在难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。,第二十章 药物制剂新技术,（二）固体分散技术 将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，可达到不同要求的用药目的。,第二十章 药物制剂新技术,（三）固体分散技术的发展：目前利用固体分散技术生产且已上市的产品有联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等。1961年Sekiguchi等最早提出固体分散体的概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制备了磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及排泄均比口服磺胺噻唑明显加快。1963年Levy等制得分子分散

25、的固体分散体，溶出速率更高，也更易吸收。,第二十章 药物制剂新技术,（三）固体分散技术的应用意义：由于难溶性药物的生物利用度往往不高，而药物的吸收速率又取决于溶出速率，根据NoyesWhitney方程，溶出速率随分散度的增加而提高。因此，以往多采用机械粉碎法或微粉化等技术，使药物颗粒减小、比表面增加，以加速其溶出。如果将药物形成分子分散体，而载体材料又为水溶性的，则可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术亦可将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散体，则可具有缓释作用。例如双炔失碳酯PVP共沉淀物片剂的有效剂量小于市售片的一半，说明生物利用度大大

26、提高。,二、固体分散体的载体材料,第二十章 药物制剂新技术,（一）水溶性载体材料 1、聚乙二醇类（PEG）2、聚维酮类（PVP）3、表面活性剂类 4、尿素 5、有机酸类 6、糖类、醇类与其他聚乙二醇类复合载体 7、纤维素衍生物（如：HPC、HPMC）,第二十章 药物制剂新技术,（二）难溶性（水不溶性）载体材料 1、纤维素类（如：EC）2、脂质类（如：胆固醇、蜂蜡、蓖麻油等 3、聚丙烯酸树脂类（E、RL、RS）,（三）肠溶性载体材料 1、纤维素醚酯类 如：CAP、HPMCP等。2、聚丙烯酸树脂类（L、S、相当于国产、聚丙烯酸树脂）,第二十章 药物制剂新技术,三、固体分散物的类型 1、简单低共熔混

27、合物：即药物仅以微晶形式分散。2、固态溶液 药物以分子状态分散时，称为固态溶液。3、共沉淀物 共沉淀物(也称共蒸发物)：药物的非结晶性无定形物，有时称玻璃态固熔体，因其有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点。,第二十章 药物制剂新技术,四、固体分散体的制备方法 采用固体分散技术制备药物的固体分散体，常用下列5种方法不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。1、熔融法 将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，在板的另一面吹冷空气或用冰水，使骤冷成固体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，本法的

28、关键在于必须由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成而得高度分散的药物，而非粗晶本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、枸橼酸、糖类等。也可将熔融物滴入冷却液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体俗称滴丸。常用冷疑液有液状石蜡、植物油、甲基硅油以及水等。,固体分散体常用制备方法,第二十章 药物制剂新技术,熔融法 本法简便，适用于对热稳定的药物，适用于熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料。,第二十章 药物制剂新技术,2、溶剂法 溶剂法亦称共沉淀法。将药物与载体材料共同溶于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即

29、可得到药物在载体材料中混合而成的共沉淀固体分散体，经干燥即得。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、95乙醇、丙酮等。本法的优点为避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。但由于使用有机溶剂的用量较大，成本高，且有时有机溶剂难以完全除尽。固体分散体中含有少量有机溶剂时，除对人体的危害外，还易引起药物重结晶而降低药物的分散度。,固体分散体常用制备方法,第二十章 药物制剂新技术,溶剂法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。,第二十章 药物制剂新技术,3、溶剂熔融法 将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体中搅拌均匀，按熔融法固化即得但药物溶液在固体分散体中所占的量一般不得超过10

30、%(gg)，否则难以形成脆而易碎的固体。本法可适用于液态药物如鱼肝油、维生素A、D、E等但只适用于剂量小于50mg的药物。凡适用于熔融法的载体材料均可采用。,固体分散体常用制备方法,第二十章 药物制剂新技术,溶剂熔融法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。,第二十章 药物制剂新技术,4、溶剂喷雾（冷冻)干燥法：将药材与截体材料共溶于溶剂中然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。溶剂喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用ClC4的低级醇或其混合物。而溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物如酮洛芬、红霉索、双香豆素等。此法污染少，产品含水量低(0、5以下)。常用的载体材料为PVP类、PE

31、G类、CYD、甘露醇、乳糖、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类等。,固体分散体常用制备方法,第二十章 药物制剂新技术,药物溶液,熔融载体,共溶,即得,喷雾或冷冻干燥,溶剂喷雾干燥法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。,第二十章 药物制剂新技术,5研磨法 将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。研磨时间的长短因药物而异。常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖，PVP类、PEG类等。6、双螺旋挤压法,固体分散体常用制备方法,第二十章 药物制剂新技术,药物溶液,熔融载体,研磨,即得,研磨法

32、 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。,第二十章 药物制剂新技术,采用固体分散技术制备固体分散体应注意如下问题；固体分散技术宜应用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高。一般载体材料的重量应大于药物的520倍即药物重量占5一20。液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过l0%，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。,第二十章 药物制剂新技术,固体分散体在贮存过程中可能会逐渐老化。贮存时固体分散体的硬度变大、析出晶体或结晶粗化，从而降低药物的生物利用度的现象称为老化。如制备方法不当或保存的条件不适，老化过程会加快。老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关，因此必须选择合

33、适的药物浓度，应用混合载体材料以弥补单一载体材料的不足，积极开发新型载体材料，保持良好的贮存条件，如避免较高的温度与湿度等，以防止或延缓老化，保持固体分散体的稳定性。,第二十章 药物制剂新技术,五、固体分散体的速效与缓效原理(一)速效原理 1、药物的分散状态 药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，载体材料可阻止已分散的药物再聚结粗化，有利于药物的溶出与吸收。(1)分子状态分散：固态溶液，即以分子状态分散，这种固体分散体的溶出速率高、吸收好。,第二十章 药物制剂新技术,(2)胶体、无定形和微晶等状态分散：

34、如果采用熔融法制备固体分散体，由于从高温骤冷，粘度迅速增大，分散的药物难于聚集、合并、长大，有些药物易形成胶体等亚稳定状态。当载体材料为PVP、甲基纤维素或肠溶材料EudragitL等时，药物可呈无定形分散。这些亚稳状态或无定形状态的药物，溶解度和溶出速率都较多晶型的其它状态为大。药物由于所处分散状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定形，而微晶最慢。,第二十章 药物制剂新技术,2载体材料对药物溶出的促进作用(1)载体材料可提高药物的可润湿性：在固体分散体中，药物周围被可溶性载体材料包围，使疏水性或亲水性弱的难溶性药物具有良好的可润湿性遇胃肠液后，载体材料很快溶解，药物被润湿，因

35、此溶出速率与吸收速率均相应提高。,第二十章 药物制剂新技术,(2)载体材料保证了药物的高度分散性：当药物分散在载体材料中，由于高度分散的药物被足够的载体材料分子包围，使药物分子不易形成聚集体，故保证了药物的高度分散性，加快药物的溶出与吸收。(3)载体材料对药物有抑晶性：药物和载体材料(如PVP)在溶剂蒸发过程中，由于氢键作用、络合作用或粘度增大，载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物成为非结晶性无定形状态分散于载体材料中，得共沉淀物。,第二十章 药物制剂新技术,(二)缓释原理 药物采用疏水或脂质类载体材料，制成的固体分散体均具有缓释作用。其缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微

36、晶状恋分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。,第二十章 药物制剂新技术,六、固体分散物的验证 1、溶解度及溶出速率 2、热分析法 3、X射线衍射法 4、红外光谱法 5、核磁共振谱法,第二十章 药物制剂新技术,五、脂质体的制备技术1、脂质体（liposome）含义：将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型包囊。也有人称脂质体为类脂小球或液晶微囊。2、类脂质双分子层厚度：约4nm3、脂质体分类-按类脂质双分子层的分子层数（1）小单室脂质体SUVs，粒径0.020.08m（2）大单室脂质体LUVs，粒径0.11m（3）多室脂质体MLVs，粒径15m4、药物性质（1）

37、亲水性、水溶性药物包封于泡囊的亲水基夹层中；（2）脂溶性药物则分散于泡囊的疏水基夹层中；5、脂质体的结构与组成,第二十章 药物制剂新技术,结构特性：磷脂分散在水中时形成脂质双分子层，具有类似生物膜的结构人工细胞膜。磷脂与胆固醇的排列方式，即由,5、脂质体的结构与组成,第二十章 药物制剂新技术,磷脂分子的极性端与胆固醇分子的极性基团相结合，故亲水基团上接有两个疏水链，其中一个疏水链是磷脂分子中的两个烃基，另一个是胆固醇结构中的疏水链。,磷脂与胆固醇排列成脂质体示意图,第二十章 药物制剂新技术,6、脂质体的理化性质：（1）相变温度：当温度升高时，脂质体膜双分子层中，疏水链可以从有序排列变为无序排列

38、，即由胶晶液晶，膜的厚度减小，膜流动性增加，通透性增加，稳定性，该温度称相变温度。（2）电性：酸性脂质的脂质体荷负电。碱性脂质的脂质体荷正电。不含离子的脂质体不荷电，显电中性电性与包封率、稳定性、靶分布有关。,第二十章 药物制剂新技术,7、脂质体的特点：(药物被脂质体包封后的特点)（1）靶向性、淋巴定向性：改变药物的体内分布，进入体内后，被巨噬细胞作为异物而吞噬集中于肝脾等组织。肌内、皮下、腹腔注射后，先进入局部淋巴结中。（2）缓释性：可减缓药物的肾排泄和代谢，延长作用时间。,第二十章 药物制剂新技术,（3）细胞亲和性与组织相容性：脂质体系类似生物膜结构的泡囊，对正常细胞和组织无损害和抑制作用

39、，与细胞膜亲和力强，可以长时间吸附于靶细胞周围，增强被包裹药物透过细胞膜的能力，将药物送入细胞内，如将抗结核药包封于脂质体中，可将药物载入细胞内杀死结核菌，提高疗效。,第二十章 药物制剂新技术,（4）降低药物毒性：定向于肝、脾、骨髓等单核巨噬细胞丰富的器官、对心、肾损害性小。如：抗真菌药两性霉素B，毒性较大，制成脂质体，释放于霉菌细胞，毒性大大降低，而游离药物则作用于红细胞溶血。（5）保护药物提高药物的稳定性：青霉素G或V的钾盐，制成脂质体可口服。脂质体也可作为基因工程载体。将遗传基因RNA、DNA包入脂质体，再引入细胞内，是一种操作简便，效率高的基因工程运载系统。,第二十章 药物制剂新技术,

40、8、制备脂质体的材料：磷脂+胆固醇（1）磷脂类：卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂、合成磷脂（2）胆固醇：调节磷脂膜的流动性，流动性缓冲剂，高于相变温度，增加流动性，低于相变温度，减少流动性。9、脂质体的制备（1）超声波分散法：,第二十章 药物制剂新技术,胆固醇+磷脂+脂溶性药物+有机溶媒，加入磷酸盐缓冲液(含水溶性药物)振摇搅拌-旋转蒸发器（减压）-去溶媒薄膜，残液-超声形成多层脂质体，再混悬于磷酸盐缓冲液-单层脂质体。药物包裹率不高。可制成脂质体混悬型注射液。超声波分散绝大多单层脂质体。（2）注入法,第二十章 药物制剂新技术,胆固醇+磷脂+脂溶性药物+有机溶剂（醇、乙醚）注入磷酸盐缓冲液(含水溶性药

41、物)中，挥尽有机溶剂，得脂质体。包裹率不高。其粒径较大，不适宜静脉注射。通过高压乳匀机二次得大多数为单室脂质体。,第二十章 药物制剂新技术,（3）逆相蒸发法：超声膜材溶于有机溶剂+药物水溶液W/0型乳减压蒸发除去有机溶剂，达胶态后 滴加缓冲液 凝胶状，旋转使器壁上的凝胶脱落，减压下继续蒸发，得水性混悬液，通过凝胶色谱法或超速离心法除去未包入的药物得大单室脂质体，本法包封药物量大，脂质体包封率较高（60%左右），体积包封率可大于超声波分散法30倍。适用于包裹水溶性药物，大分子生物活性物质。如：抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等等。,第二十章 药物制剂新技术,（4）薄膜分散法胆固醇+磷

42、脂+脂溶性药物+有机溶媒(氯仿)中，将氯仿液在玻璃瓶中旋转蒸发，使在烧瓶内壁上形成薄膜，加入磷酸盐缓冲液(含水溶性药物)，不断搅拌，即得脂质体。,第二十章 药物制剂新技术,（5）冷冻干燥法将磷脂经超声处理高度分散于缓冲盐溶液中，加入冻结保护剂（如甘露醇、葡萄糖、海藻酸等）冷冻干燥后，再将干燥物分散到含药物的缓冲盐溶液或其它水性介质中，即可得脂质体。本法适合包封对热敏感的药物。此外，还有复乳法，熔融法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法、钙融合法、加压挤出法、气雾剂法、气泡法等,第二十章 药物制剂新技术,10、脂质体制备方法的评价（1）载药量：体积包封率（2）脂质体的稳定性：渗漏率11、脂质

43、体的作用机制和给药途径（1）脂质体的作用机制：吸附-脂交换-内吞(主要)-融合（2）给药途径：静注-被肝、脾、骨髓、血的巨噬细胞吸收。还有肌肉和皮下注射；口服给药；眼部给药；肺部给药；经皮给药；鼻腔给药。,第二十章 药物制剂新技术,六、缓释制剂与控释制剂一概述（一）含义：1.缓释：sustainedrelease preparation延缓药物的释放速度，使药物在较长时间内持续释放，起长效作用，一级。2.控释：confrolledrelease preparaton 药物在预定时间按预定速度，以恒速或接近恒速释放，零级。,第二十章 药物制剂新技术,（二）主要特点及意义1、维持平稳的有效血药浓度

44、。2、减少用药剂量，使疗效剂量最佳化，减少服药次数，方便使用，提高病人服药的顺应性，特别适用于需要长期服药的慢性病病人，如：糖尿病，心血管疾病，如：心绞痛、高血压、心率失常，精神病，癫痫，孝喘，等等。3、降低毒付反应。使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。特别对于治疗指数较窄的药物。4.可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。,第二十章 药物制剂新技术,（三）不适宜制成缓释或控释制剂的药物有：1、剂量大（1g）半衰期很短（24小时）的药物。2、在体内有特定吸收部位的药物，如胃肠系统上端吸收的维生素B2，在十二指肠吸收的铁，都不宜制成口服缓释制剂。口服缓释制剂要求在整

45、个消化道都有吸收。3、溶解很差的药物。左旋条巴制成的缓释制剂失败，体内消除机制无法饱和，代谢程度增加。,第二十章 药物制剂新技术,（四）缓释、控释制剂的类型：1、按给药途径分：口服、透皮吸收，腔道粘膜，植入等。2、按制备方法分：(1)骨架型缓释、控释制剂：包括亲水凝胶骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸等。(2)膜控型缓、控释制剂：包括微孔膜包衣片、肠溶膜控释片、膜控释小片、膜控释小丸等。(3)渗透泵控释制剂。(4)植入型缓、控释制剂。(5)透皮给药系统。,第二十章 药物制剂新技术,二、缓释、控释制剂释药原理和方法（一）溶出原理 固体药物的溶出符合1、Noyes Whitney 溶出公

46、式：dc/dt=S、K、CS 式中CS药物在溶剂中的溶解度；dc/dt为溶出速率；S 为药物表面积；K为溶出速率常数。减少药物的溶解度CS,可降低溶出速率,延缓药物的释放，起长效作用。,第二十章 药物制剂新技术,2方法（1）制成溶解度小的盐或酯 例如青霉素的普鲁卡因盐或二苄基乙二胺盐，药效比青霉素钾(钠)盐显著延长。醇类药物经酯化后水溶性减小，药效延长，如睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯、庚酸酯等，一般以油注射液供肌内注射，药物由油相扩散至水相(液体)，然后水解为母体药物而产生治疗作用，药效约延长23倍。,第二十章 药物制剂新技术,（2）与高分子化合物生成难溶性盐 鞣酸为高分子化合物，与生物碱类药物可

47、形成难溶性盐，其药效比母体药物延长，例如N甲基阿托品鞣酸盐、丙咪嗪鞣酸盐。鞣酸与增压素形成的复合物的油注射液(混悬液)，治疗尿崩症的药效长达3648小时。（3）控制粒子大小 难溶性药物的颗粒直径增加可使其吸收减慢。例如超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒甚粗(大部分超过10m)，故其作用可长达30余小时；含晶粒较小(不超过2m)的半慢性胰岛素锌，作用时间则为1214小时。口服药物同样如此。,第二十章 药物制剂新技术,（二）扩散原理：延缓药物的扩散速率 1、释药动力学模型：（1）水不溶性材料的包衣制剂：符合Ficks第一扩散定律dM/dt=ADKC/LdM/dt为释药速度，A为释药面积，D 为扩散系数

48、，L为包衣层厚度，K为药物在膜与囊心之间的分配系数，C为膜内外药物的浓度差。若A、L、D、K与C保持恒定，则释药速度为零级。若其中一个或多个参数发生变化，则为非零级。,第二十章 药物制剂新技术,（2）包衣模中含有部分水溶性聚合物：释药动力学模型接近零级。（3）水不溶性骨架片：释药动力学模型符合Higuchi方程。膜控型缓释、控释制剂可获得零级释药。2、方法：（1）包衣：将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣，衣层厚度不同释药速度不等。（2）制成微囊,第二十章 药物制剂新技术,（3）制成不溶性骨架片：适于水溶性药物，以不溶性塑料，如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯为骨架。难溶性药物释药

49、太慢。影响释药速度的因素：药物溶解度、骨架的孔隙率、孔径、孔的弯曲度。制备方法：a 药物与塑料混合b 药物与塑料拌匀、制粒c 药物的塑料固体溶液。,第二十章 药物制剂新技术,（4）增加粘度：主要用于注射剂、滴眼液及液体制剂。明胶、PVP、如：1%CMC-Na+盐酸普鲁卡因注射液，延长至24小时。（5）植入剂：不溶性药物熔融后倒入模型中，成型，埋于皮下。（6）制成乳剂：水溶性药物制成W/0型乳剂药物水油相体液。（三）溶蚀与扩散相结合原理：通过形成移动界面扩散系统。,第二十章 药物制剂新技术,某些骨架型制剂，如生物溶蚀性骨架系统、亲水凝胶骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀

50、的过程；其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应的过程。（1）制成亲水性凝胶骨架片：通过凝胶屏障层逐渐扩散到表面而溶于体液中。（2）制成生物溶蚀性骨架系统（3）制成膨胀型控释骨架聚合物为膨胀型的。,第二十章 药物制剂新技术,（四）渗透泵原理：药物及辅料（水溶性）为片心，外包一层半渗透膜壳，（水不溶性的乙基纤维素，醋酸纤维素等）水可渗进此膜，药物不能，用激光开孔。膜内（40535066kPa)、膜外（760kPa）渗透压差是药物释放的动力。在溶液状态不稳定的药物不适用；释药速度为零级；释药孔太大，释药太快，孔太小、释药太慢。,渗透压原理,第二十章 药物制剂新技术,释药原理 特点：能恒速的释放药物