《车间工艺设计》PPT课件.ppt

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1、药物制剂工程,制剂车间工艺设计,医药工业洁净厂房设计必须符合GMP,GMP的生产观：生产质量必须万无一失,每一支,每一丸,每一片,每一颗,每一瓶,每一粒,质量均一 安全、有效,GMP的生产观：生产过程必须全程控制,传统生产观念-不让不合格品出厂GMP 生产观念-不生产不合格产品传统控制观念-把好成品出厂关GMP 控制观念-生产全过程控制传统控制方法-检验合格放行GMP 控制方法-参数合格放行,参数放行特点,参数放行强化生产过程微生物控制，用生产过程所涉及的设施、设备、仪器的运行参数控制来确保产品无菌。参数放行以工艺、设备、设施、仪器的有效验证为基础，比最终检验科学、安全、可靠。实施情况目前发达

2、国家已普遍接受参数放行理念和实践；我国2005年起在部分企业试行。,GMP的生产观：生产环境必须全面净化,环境决定产品 药品生产环境包括：厂区周围环境 厂内总体环境 洁净室（区）环境 与药品接触的场合和微环境,全面净化范围,厂房设施设备工器具,空气水质,原辅料半成品包装材料,生产环境,仓储生产检验监管,操作检验管理维修,生产人员,生产操作,生产物料,生产设施,GMP的生产观,生产质量必须万无一失生产过程必须全程控制生产环境必须全面净化生产设施必须验证准确生产管理必须有序有效,行标医药洁规,新医药洁规,1997年发布医药工业洁净厂房设计规范,2008年底发布2009年6月执行医药工业洁净厂房设计

3、规范GB50457-2008,医药洁净厂房设计,（1）质量源于设计（QbD）,形成于美国半导体行业，2005年影响到制药行业，2006年在Pfizer、Merck、Lilly公司启动并取得经验，在一定工艺参数范围内，最大限度地保证了产品的质量。,美国FDA鼓励企业实施QbD 目前，我国由北大领头，在浙江、上海、北京等地制药企业试点，每年组织QbD国际研讨会。,（1）质量源于设计（QbD）,药品从最初的研发开始就要考虑最终产品的质量。药品在处方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制及工程设计方案等方面都要将质量放在首位。在深入研究，积累翔实数据的基础上，确定最佳的产品处方，生产工艺和工程设计

4、。,质量源于设计,槽型混合机,高速制粒混合机,由设备引起的污染,制药设备中的常见病,注射用水储罐,设备,水滞留,设备,水滞留,单管循环方式,由输水管道引起的污染,注射用水储罐,设备,设备,双管循环方式,纯化水循环系统（并联）,注射用水储罐,设备,设备,串联方式,纯化水循环系统（串联）,洁净厂房设计的新概念,质量源于设计（QbD）,质量源于设计环境决定产品 药品生产需要良好的环境支撑 良好的生产环境离不开设计 对生产环境的污染控制，不能只局限于洁净室，应把控制范围延伸到与洁净室相关的各种相应环境上。只有洁净室及相关环境都处于受控状态，才能生产出始终如一的合格产品。,洁净厂房设计的新概念,医药洁规

5、全程控制的设计思路,消除一切污染隐患和可能存在的风险，建立有效的污染控制动态保障体系，才能实现全程控制对洁净室的污染控制，应延伸到可能造成洁净室污染隐患的各种相关环境上只有洁净室及相关环境都处于受控状态，才能生产出万无一失的合格产品,医药洁净厂房设计,一个完整的工程项目 设计前期工作 设计阶段 后期工作,立项可行性研究下达设计任务,初步设计施工图设计,施工试车投产,第一部分 概述第二部分 物料衡算和热量衡算第三部分 车间布置第四部分 通风、空调和空气净化,GMP简介,GMP：GMP是药品的研究与开发（GLP、GCP）、生产过程（GMP）、经营与临床应用（GSP、GUP）的中心环节。定义：药品生

6、产质量管理规范。,GMP是为确保药品质量万无一失，对药品生产中影响质量的各种因素所规定地一系列基本要求。适用于药品制剂生产地全过程、原料药生产中影响成品质量地关键工序。,实施GMP的意义：,1.能够保证各生产环节的规范性；2.能够保证各生产环节的质量；3.可以减少各操作的波动性和人为因素对产品质量的影响；4.能对各生产环节、质量关键点进行验证。,GMP的三大要素:,1.人员素质要素：指对全体人员（包括各级人员、工人和厂长）的管理；2.物质要素：指对全部物质（包括生产用原辅料、包装材料、机器、厂房、器械）的管理；3.管理要素：指对全过程（从原辅料的购买到生产再到售后服务）的管理。,GMP的基本点

7、：,要保证药品的质量，必须防止生产中药品的混药、污染、混批。如果仅靠事后把关进行成品检验来保证质量，则具有局限性，必须要把生产的全过程严格控制起来，包括生产设备、物料、操作人员等，这也正是大力推行GMP的原因。,第一部分 概述,设计：筹建一个工厂或建设一个工厂（车间），有一定得设想和计划，一个工厂生产哪些产品，年产量多少，设置在什么地方，工艺流程及其现实性、先进性，交通、水电供应等。,制药企业总平面布局包括：,1.有洁净厂房的工厂与周围环境的布置；2.该工厂洁净厂房与非洁净厂房之间的布置；,药品的生产企业必须有整洁的生产环境，厂区的地面、路面运输等不应对药品的生产造成污染，生产、行政、生活和辅

8、助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。以洁净室（区）为主要的药品生产企业的厂址选择和总体规划除应考虑一般工厂建设所应考虑的环境条件外，还需按洁净厂房的特殊性，对周围的环境提出相应的要求，对厂址环境的污染程度进行调查研究。,厂址选择：,1.空气无明显异味；无鼠类和寄生虫。2.没有空气、土壤和水的污染源、污染堆；3.厂址所在地大气含尘量、含菌浓度低，自然环境好；一般有洁净厂房的工厂，厂址应选在周围环境较洁净或绿化较好的地区，不宜选在多风沙的地区和严重灰尘、烟气、腐蚀性气体污染的工业区，应尽量远离铁路、公路、机场和烟囱，而且对水、电、动力（蒸汽）等、燃料、排污及废水的处理在目前和今后发展时容易解决。,

9、厂区的规划：,1.生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得相互妨碍；2.必须考虑风向、减少交叉污染；3.药品的生产应在受控制的洁净区内生产；4.厂区内道路的人、物流分开；,5.工艺布局遵循“三协调”原则（人物流协调、工艺流程协调、洁净级别协调），在总体布局上应注意各部门的比例适当，危险品库应建立在远离厂区的偏僻地带；6.保持厂区清洁卫生，绿化有滞尘、吸收有害气体与灭菌、美化环境三个作用。洁净厂房周围应有大片的草坪和树木。,基建项目设计,初步设计：根据设计任务书，确定全厂性的设计原则、标准和设计方案，进行工艺等计算。以文本为主，附图。施工图设计：根据已批准的初步设计及上级审批意见，完成设备

10、施工图、工程施工图设计、模型设计。以图为主。,车间工艺设计一般包括以下内容：,生产方法的选择和论证工艺流程的设计准备设计资料物料及能量衡算设备选型及其工艺设计工艺流程图的设计和绘制车间布置设计、管道设计向有关非工艺项目提供设计条件和要求设计说明书的编写、概（预）算的编制,车间工艺设计是一项综合性的工作，包括工艺、设备、土建、暖通等许多方面,方案设计的内容,对各种生产方法进行全面比较，从中选出技术上可能、先进，经济上合理，原材料来源及产品质量有保证的方案。,产品生产成本，经济效益，劳动生产率原材料用量及供应产品质量水、电、气、汽用量及供应副产品的利用及“三废”处理生产技术先进性、工艺流程合理性生

11、产自动化、机械化程度设备来源及制作占地面积及建筑面积基本建设投资,一般先作流程方案，经物料、热量衡算后，确定原材料、能量消耗，再进行主要设备计算，做车车间布置方案、厂房基本结构形式及车间总投资概算。生产工艺流程方案：1.片剂生产工艺流程图（框图）P159 2.非无菌原料药精烘包工艺流程示意图 P160 3.可灭菌小容量注射剂工艺流程示意图 P161,1.片剂生产工艺流程图（框图）,片剂生产工艺流程示意图及环境区域划分,原料药的精、烘、包小容量注射剂生产流程,可灭菌小容量注射剂工艺流程示意图 及环境区域划分,非无菌原料药精制、干燥、包装工艺流程示意图及环境区域划分,设计说明书 目录,设计依据及设

12、计范围 设计原则及指导思想（GMP规范；医药工业洁净厂房设计规范等原则）产品方案及建设规模（产品名称及生产规模，化学名称，结构式，分子式，技术规格及质量标准，产品主要物性，包装方式等）生产方法及工艺流程（生产工艺流程框图等）,5.生产制度（年工作日，生产班制，生产方式）6.物料衡算 热量衡算 主要工艺设备选型（由物料衡算确定，附设备一览表）工艺主要原材料及公用系统消耗 生产控制分析（附分析仪器一览表）车间布置（车间生产性质及组成）车间定员（精兵简政的原则）环境保护,14.土建（建筑面积，生产类别，耐火等级等）15.仪表及自动控制 16空调通风 17职业安全卫生（规范、标准，防火、防爆、防尘、防

13、毒等）18经济概算（包括成本结算和利润核算）19参考文献及资料 20附：设备代号说明，物料代号说明，管件阀门代号说明，管材标注说明，自控仪表代号说明,第二部分 物料衡算和热量衡算,一 物料衡算目的：计算原料与产品间的定量转变关系，以及计算各种原料的消耗量，各种中间产品、副产品的产量、消耗量机组成。基础：“质量守恒定律”意义：“所有工艺计算的基础”通过物料横算 确定设备容、台数、主要尺寸 进行热量衡算、计算管路尺寸等,4.基准（1）制剂及中药生产常采用一批原料为基准间歇（2）原料药生产以单位时间产品数量或原料量为基准连续 物料衡算结果列成原材料消耗定额及消耗量表 制剂车间的消耗定额及消耗量计算时

14、应把原料、辅料及主要包装材料一起算入。,例：某冲剂生产方法,将浸膏、辅料、糖在混合机、颗粒机上湿法制粒，再经干燥和整粒，干混喷油制得冲剂，然后经颗粒机包装和外包装。计算和选择包装机。每天生产20箱，50盒/箱，10袋/盒，15克/袋处方：浸膏：辅料：糖=1：0.247：3.74 以一天计，kg,物料衡算注意事项：按确定的工艺流程计算，不能缺任何一步实际操作中每一步均有损失（得率）选定特定的过程、设备水分含量表示方法：湿基含水量、干基含水量进口风量中绝干空气前后含量不变，变化的是含水量，干燥过程中湿物料水分减少量等于空气中水分蒸发量，干燥过程中绝干物料质量流量不变。,二、热量衡算,1.目的:在物

15、料衡算的基础上对需要加热或冷却的设备剂型热量计算，用以确定加热或冷却介质的用量，以及设备所需传递的热量。2.基础：“能量守恒定律”,Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6 Q1：物料带入设备的热量 Q2：由加热剂或冷却剂传给设备和物料的 Q3：过程热效应 Q4：物料离开设备带出的热量 Q5：消耗在加热设备各个部件上的热量 Q6：设备向四周散失的热量,3.基准:统一起点t0 一般建议273K为基准温度，以液态为基准物态。,4.计算方法（1）Q1、Q4均可用下式计算（有相变化时还要加上相变热）Q1（Q4）=GiCpi（t-t0）,（2）Q3包括 化学过程热效应 Qr=1000qrGA/MA 物理过程热

16、效应 Qp“盖斯定律”制剂中Q3常为0，即无物理化学反应，是一个精加工过程。,（3）Q5=MiCpi（t2-t1）t1一般情况下可取室温，如t1=20，t2视具体情况而定，如传热器壁高温流体给热系数n，低温侧给热系数i 传热终了，高温侧tn，低温侧ti，则有 n=i 时，t2=（tn+ti）/2 ni 时，t2=tn n i时，t2=ti,（4）Q6=At（tw2-t0）10-3 A 设备表面积 t 散热表面向四周介质的联合给热系数 tw2 四壁想四周散热时的t t0 周围介质温度 过程持续时间,（5）Q2=Q4+Q5+Q6-Q1-Q3 选定加热剂（或冷却剂），即可从有关手册查出该物质Cp，再

17、确定其进出口温差t,则加热剂（或冷却剂）的用量为：W=Q2/Cp t Q2=KA tm 对于不需加热或冷却的设备可不必进行热量计算，此时水汽等消耗量的确定，可从同类型产品车间取得。,热量衡算结束应列成动力消耗定额即消耗量表以上公式中“各符号的意义及各自计算方法”,热量衡算注意事项：掌握每个Q的涵义对需要加热、冷却的设备或过程进行热量计算确定统一的基准状态及起始温度，建议液态，0 每一步计算，选定特定的过程，确定特定的状态对个别难以计算的操作，如热量衡算中的Q5、Q6，可按工程上简化计算，Q5+Q6=（510）%Q2,第三部分 工厂及车间布置,一、工厂布置（一）工厂布置的原则一般要求：工艺、安全

18、、卫生、土建、安装、发展等GMP要求：选址、厂区露土、洁净区域、建筑布局等,（二）烟囱、道路污染对大气尘度的影响 烟囱：烟囱高度、主导风向、风力、周围环境等 P149 道路：道路构造、车流量、车速、风速、自然条件、路边绿化等 P150,（三）火灾危险及类别 洁净厂房（车间）的耐火等级不应低于二级 火灾危险性按现行国标建筑设计防火规范（GB50016-2006）分类,厂房内最远工作地点至安全出口的最大距离 P233,（四）室外计算参数 温度、湿度、大气压力 室外风速及主导风向 室外大气尘埃及厂房周围环境（五）室内计算参数 温度、湿度、洁净度（六）土建、动力、暖通等参数,二、车间布置,一、资料的收

19、集（一）车间组成生产设施：包括各工序的布置（生产工段、控制室、原辅料仓库等）辅助设施：空调室、动力室、配电室、机修室、化验室等生活行政设施：车间办公室、会议室、更衣室、厕所、浴室等其他特殊用房：动物房等,按GMP要求又可分为：,一般区域：无洁净度要求的生产车间、辅助用房控制区：对洁净度或菌落数有一定要求洁净区：对洁净度或菌落数有较高要求具体要求及应用,一般来讲，不同剂型的药品生产对车间洁净度的要求不完全一致，固体制剂往往要求30万级的车间，液体制剂对厂房车间的洁净度要求较高，注射剂和大输液的生产常要求在1万级10万级洁净车间进行，局部要求达到100级，生物制品对车间洁净度有其特殊的要求，常常要

20、求在100级车间进行生产。,（二）遵循的原则,医药工业洁净厂房设计规范(GB50457-2008)建筑设计防火规范（GB50016-2006）药品生产质量管理规范（1998年修订）药品生产质量管理规范（1998年修订）附录,（三）车间布置设计,制剂车间洁净分区概念：车间布置设计时需考虑的问题车间外部资料 设计任务书 工厂总平面图 车间与厂内外的道路、运输、消防关系 车间与厂内外各生产、辅助等设施的关系 车间的水、电、汽等供应情况,2.车间内部资料 生产工艺流程图物料衡算资料：原辅料、成品等数量、三废数量设备资料：设备大小、操作条件、一览表、水电汽等消耗有防火、卫生、GMP要求确定各房间的要求根

21、据车间要求确定通风、空调、净化方式根据各专业要求安排一定的建筑面积和安装位置与土建商定厂房结构形式、层数、层高、柱网、樑的位置,3.工艺对车间布置的要求4.工艺对设备的要求5.车间平立面布置 平面布置：长方形、L形、T形、U形、山形等 趋向：大面积无窗、少窗厂房，能保证药品质量 对空调、照明要求高 立面布置：层高、层数,6.车间布置中若干技术要求,车间功能，生产洁净度及区域、中间储存区工艺流程布置，人员及物流净化通道设备与安装，用房面积，室内设备布置安全出入口，柱间距、跨度、模数、层高,三、设备工艺计算,（一）设备分类 定型：通过选型，计算确定设备规格、型号、数量 非定型：通过设计，计算确定主

22、要结构及主要工艺尺寸,（二）制剂设备选用原则所选用设备首先应能满足工艺要求设备成熟可靠，趋于国际先进水平同等条件下，尽量选用国产设备凡是与药品接触的设备及可能选用不锈钢材料制成的,例：,某冲剂日处理量1.01万袋，每袋15g，某轻工包装机械厂BDF-30颗粒包装机生产能力900袋/小时，需要几台设备？设备选型：首先查阅比较不同厂家的颗粒包装设备，咨询，满足生产工艺要求，确定产品型号，选择规格（生产能力），计算并验证。按每天6小时工作计算。,综合设备一览表,四、车间管道设计,（一）管道尺寸计算由物料衡算求取流量，再根据V=d2u/4计算管径，并圆整“常用流体流速范围”流速u可以从有关手册查取,（

23、二）管道布置,满足工艺流程要求，使所有管道和控制点具体化保证生产安全，所有设备和管道需有排净口和排气口具有经济合理性，在符合工艺要求和保证安全的前提下，合理选用材料、规格、尺寸方便操作，便于安装维修,（三）管道标注,标注和设计说明书相一致的内容、材料，并标高 PS-T13011-50-B2A PS-工艺固体（介质）T 130 11-设备分类号，主项号，设备数序号 50-管径 B2A-碳素钢，压力等级，序号,第四部分 通风、空调和空气净化,一、空气净化系统设计参数 室内温、湿度（18-26，45-65%）、洁净度 洁净室换气次数、断面风速（与洁净度有关，1万级换气次数25次/小时，10万级15次

24、/小时）洁净室压力（保持一定的正压，洁净室与邻室的压差不小于5.0Pa，洁净室与室外的压差不小于10Pa）,二、通风,控制生产过程中产生的粉尘、有害气体、高温、高湿，以创造良好的生产环境和保护大气环境。有害气体来源粉尘：固体物料粉碎、研磨、混合、筛选等高温（湿）：加热设备、热物料散发的热量，中药煎煮、洗涤散发的热量,通风措施 自然通风：无结晶度要求的一般生产车间及辅助车间 局部通风：在局部把不合标准的污浊空气排至室外，把新鲜空气或经处理的空气送至室内。排风罩、风管、风机、净化设备。全面通风：不断向室内供给新鲜空气，同时从室内排除污染空气。,三、洁净室空调方案,采用人工方法，制造和保持一定的空气

25、环境，即指一定空间的温度、湿度、洁净度和空气流速能满足要求。分类：舒适性空调：（民用和公共建筑）夏季：27-29 相对湿度 40-60%冬季：16-20 工艺性空调：满足工艺过程要求，考虑人体热平衡和舒适感的要求,制冷方案：耗冷量、供冷方式、冷冻水温等热湿处理方案：加热、冷却、加湿和减湿送风方案：集中式和局部式,四、洁净室气流组织 气流组织指对洁净室内的气流流向和均匀度按一定要求进行组织。对全室空气净化的气体流向有单向流（层流）及非单向流（乱流）二种，其中单向流又可分为垂直单向流与水平单向流。对洁净度100级需采用单向流，1000级以下采用非单向流。,单向流是指在洁净室中空气沿着平行流线，以一

26、定流速、单一通路、单一方向流动的气流；,1）垂直单向流,A满布垂直平行流；B侧布垂直平行流,2）水平单向流：,C水平平行流；,3）非单向流,D密集流线型激流器顶送双侧下回；E孔板顶送双侧下回；,F上侧送同侧下回；G带扩散板高效过滤器风口顶送下侧回；H无扩散板高效过滤器风口顶送下侧,五、空气净化方案全室净化：整个房间内具有相同洁净度局部净化：房间内局部区域具有一定洁净度洁净隧道：以两条层流工艺区和中间的乱流操作活动区组成隧道形洁净环境洁净管道：工艺生产线放在与室内空气环境隔绝的管道中,局部净化,局部净化指仅使室内工作区域特定的局部空间的空气含尘浓度达到所要求的洁净度级别的净化方式 局部净化比较经

27、济，当全室净化不能满足要求时，可采用全室空气净化与局部空气净化相结合的方式。如局部 100级平行流装置可布置在 10 000级环境内使用下图表示将送风口布置在局部工作区的顶部或侧部，以形成垂直或水平单向流，可达到局部区域的高洁净度。,洁净室对建筑的要求,洁净厂房的平面和空间设计，宜将洁净区、人物净化和一般生产区、辅助用房进行分区布置。洁净区的主体结构不宜采用内墙承重，洁净厂房应具有防火、控制温度变形和不均匀沉陷和抗震性能。厂房变形缝应避免穿过洁净区。洁净室的管道宜暗敷，应设置技术夹层、技术夹道或技术竖井。为便于清扫，洁净室表面尽量减少凸凹面和缝隙，踢脚线和墙裙等不应凸出墙面。墙角应作成圆弧形。

28、洁净室内墙壁和顶棚的表面应平整、光滑、不起灰、避免眩光、便于除尘。地面应平整、耐磨、易除尘清洗、不易积聚静电、避免眩光、并有舒适感。,洁净室内色彩宜淡雅柔和，顶棚和墙面的光反射系数宜为；地面0.150.35。墙壁色彩以乳白、蛋青、淡黄等为宜。洁净室内的门宜朝洁净度较高的房间开启。洁净车间应根据其面积、人数和工艺性质开设安全出口，安全疏散门应向疏散方向开启。由于洁净区内房间布置曲折，风管内及技术夹层、竖井间相互贯通，故洁净区内应有火灾探测器、报警、通讯等设施，可及时发出信号并切断风机电源。洁净厂房的耐火等级不应低于二级。吊顶和墙壁材料应为非燃烧体。100级洁净室内不得设置地漏。10 000级洁净

29、室设置时，应用有盖地漏。,洁净室对人、物净化要求：,为了减少操作人员、物料对生产的污染，洁净厂房内应设置人员净化、物料净化用室和设施，并应根据需要设置生活用室和其他用室。人员净化用室包括雨具存放间、管理室、换鞋室、存外衣室、盥洗室、洁净工作服室和空气吹淋室等。厕所、淋浴室、休息室等生活用室、洗衣间等其他用室可根据需要设置。人员净化用室和生活用室应符合下列要求：人员净化用室的入口处应设净鞋器；存外衣室和洁净工作服室应分别设置，并每人一柜；盥洗室应设洗手和烘干设备；洁净区不得设厕所，厕所可设在人员净化用室外，并应设前室；空气吹淋室应设在洁净区人员人口处，并应与洁净服室相邻；洁净区内超过5人时，吹淋室一侧应设旁通门。,洁净室物料出入口应根据物料性质、形状设置物料净化用室及其设施。物料的净化间要求室内环境有一定洁净度，物料可从这个房间通过传递窗或气闸进人洁净区。对生物洁净室，可设紫外灯。对于传送带通过洁净区隔墙上的孔洞时，可增加室内正压，或在孔洞上方设置空气幕等。,