内脏系统药物药理2.ppt

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1、第八讲 内脏系统药物药理-2,重点掌握：抗心绞痛药-硝酸酯类的药理作用 调血脂药-洛伐他汀的药理作用,第二十五章 抗心绞痛药,一、心绞痛简述定义:心绞痛是冠状动脉供血不足，引起血氧供需失衡心肌暂时缺血缺氧代谢产物蓄积发作性胸痛。为突然发作，多见于体力劳动或情绪激动时，受寒或饱餐后。,2.特点：,（1）突然发作的胸痛，可放射至左肩；（2）疼痛性质为窒息性或严重的压迫感。重者出汗、面色苍白，常迫使患者停止活动。（3）常有一定的诱因；（4）历时1-5min；（5）休息或含用硝酸甘油片后，1-3min缓解。,3、病因：1)冠状动脉粥样硬化致管腔狭窄大于管腔横切面积的75以上（绝大多数病人）；2)冠状动

2、脉痉挛伴有或不伴有冠状动脉粥样硬化（其次）；3)冠状动脉微血管病变；冠状动脉炎症和梅毒、风湿、先天性畸形；非冠状动脉病变如肥厚性心肌病，严重主动脉瓣狭窄、关闭不全；甲亢；严重贫血（少数）。,正常动脉管腔,病变动脉管腔,冠状动脉粥样硬化:动脉壁增厚、变硬而失去弹性,4、发生机制：心肌缺血、缺氧代谢不全的酸性产物（如乳酸、丙酮酸、磷酸等）或多肽类（腺苷、缓激肽、组胺与5-羟色胺等）以及氢离子、钾离子物质堆积刺激心脏局部神经末梢传至大脑，产生痛觉。,化学假说,作用机制,扩张血管、心率、左室舒张末期容积心肌耗氧。扩张冠脉，促进侧支循环/血流重分布冠脉供血心肌供氧。促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢。

3、,血氧供需失衡是心绞痛的病理生理机制，因此改善血氧供需矛盾是心绞痛治疗的药理基础。,二、抗心绞痛药作用机制与分类,药物分类：（1）硝酸酯类：硝酸甘油（2）受体阻断药：普萘洛尔（3）钙拮抗药：硝苯地平,1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐,2,16-二甲基-4(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯,硝酸甘油,药理作用对血管的作用：扩张全身静脉和动脉。对心脏的作用:无明显作用。,三、常用抗心绞痛药,硝酸酯类,1.扩张外周血管，改变血流动力学 舒张静脉回心血量前负荷室壁张力耗氧量；舒张大冠状动脉 左室后负荷和作功耗氧量2.改变心肌血流分布，改善缺血区供血 增加心内膜下血

4、供 选择性扩张心外膜较大输送血管 开放侧支循环 增加缺血区血供3.抑制血小板聚集和粘附，抗血栓形成,抗心绞痛的作用机制,非缺血区,缺血区,对 照,硝酸酯类的效应,非缺血区,缺血区,输送血管,阻力血管,扩张血管作用机制,Ca2+,MLCK-MLCK,P,血管平滑肌舒张,NO,激活cGMP依赖性蛋白激酶,激活鸟苷酸环化酶（GC）,cGMP,硝酸酯类药物,MLCK：肌球蛋白轻链激酶,（内皮细胞舒血管因子）,（肌球蛋白轻链激酶去磷酸化）,体内过程舌下含服：口腔黏膜吸收生物利用度80%（口服10%），且可避免“首关消除”不同类型心绞痛选用不同制剂。【临床应用】各型心绞痛：稳定型（首选）,发作频繁，静滴；

5、急性心肌梗塞：早期应用CHF：急性（静脉给药），慢性（长效制剂+强心药）,血管舒张所致不良反应,受体阻断药,1.降低心肌耗氧量：阻断-R心率及收缩力耗氧 收缩力射血时间相对心室容积 耗氧（缺点）。总耗氧 2.改善缺血区血供:耗氧非缺血区血管阻力，缺血区血管舒张血流流向缺血区供血；心率、舒张期延长，利于冠脉灌注和血流向内膜缺血区。3.促进氧合血红蛋白解离组织供氧。4.改善心肌代谢：FFA（心肌游离脂肪酸），糖代谢，耗氧5.抑制血小板聚集,作用机制：,-受体阻断药,稳定型心绞痛：可用不稳定型心绞痛：慎用变异型心绞痛：忌用,有效量个体差异较大，应从小量开始。久用停药时，会加剧心绞痛的发作或心梗，应逐

6、渐减量。,心脏功能抑制 心动过缓、低血压、严重心功能不全者禁用 哮喘/慢阻肺禁用,钙拮抗药的抗心绞痛作用,1 降低心肌耗氧量：舒张血管，降低外周阻力，后负荷心率，收缩力；拮抗交感活性2 增加缺血区血供：扩张冠脉、侧支循环、抑制血小板聚集，解除冠脉痉挛冠脉和缺血区血流量；3 保护缺血心肌:Ca2+超载；组织ATP分解，黄嘌呤氧化酶激活和继发性氧自由基产生；抑制缺血时cAMP堆积。,钙拮抗药的临床应用,对冠脉痉挛所致变异型心绞痛最有效，也用于稳定型及不稳定型心绞痛。对伴有哮喘和阻塞性肺病更合适。硝苯地平：变异性心绞痛维拉帕米：伴心率失常的不稳定/稳定心绞痛地尔硫卓：冠脉痉挛所致变异型心绞痛,联合用

7、药,硝酸酯类和受体阻断药合用：协同降低耗氧量，受体阻断药可取消硝酸甘油所致反射性心率，而硝酸甘油可缩小受体阻断药所致心室容积扩大和外周阻力。,硝酸酯类和钙拮抗药合用：扩血管作用增加，硝酸酯类主要作用于V，钙拮抗药主要扩张小A，且又有较强的扩张冠脉作用。,受体阻断药和钙拮抗药合用：硝苯吡啶+心得安,表32-1 硝酸酯类与受体阻断药合用治疗心绞痛的效应,第二十二章抗动脉粥样硬化药,(antiatherosclerotic drugs),动脉粥样硬化,动脉粥样硬化（AS）是心脑血管疾病的主要病理学基础，防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管病的重要措施。,高血脂、高血压、吸烟等,内皮损伤,Pt聚集、血栓形

8、成,血浆成分通透性增加,单核细胞、淋巴细胞激活,平滑肌细胞移行增生,淋巴循环,泡沫细胞,脂蛋白变性,HDL异常,纤维肌性内膜增生,粥样硬化灶,动脉狭窄、阻塞、痉挛,冠心病、脑梗死,【AS的发病机制】,治疗原则,饮食控制：限制热量摄取低胆固醇、低动物脂肪，相对高的植物油调节血脂药（lipid regulators）,第一节 调血脂药,一.HMG-CoA还原酶抑制剂3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶药物：洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀等,I.洛伐他汀,作用机制 1.HMG-CoA还原酶是内源性胆固醇合成早期的限速酶，抑制此酶活性阻碍内源性胆固醇的合成，降低血浆TC（总胆固醇）2.

9、代偿性增加肝细胞膜上LDL（低密度脂蛋白）受体活性及数量血浆中LDL被摄取，代谢为胆汁酸排出体外，降低血浆中的LDL、VLDL（极低密度脂蛋白）、TC的浓度。,(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-2-(2R,4R)-4-羟基-6-氧代-2-四氢吡喃基-乙基-1-酯,药理作用及机制,1调血脂作用：LDL-CTCTG（三酰甘油）,略HDL-C。特点：剂量依赖性，2周疗效明显，46周达高峰，长期应用可维持疗效。,作用机制,竞争性抑制HMG-CoA还原酶，Ch（胆固醇）合成。代偿性增加LDL受体数量及活 性。减少肝脏VLDL的合成

10、及释放。,2非调脂作用,改善血管内皮功能炎性反应VSMCs（血管平滑肌细胞）的增殖和迁移血小板聚集，抗血栓形成 稳定斑块,体内过程无活性内酯有活性2-4小时达高峰，主要分布于肝脏，t 3h；主要经胆汁排泄。应用1.各种原发性高胆固醇血症（伴LDL升高）IIa型疗效较好其次，IIb、III、混合型，2.继发性高胆固醇血症,不良反应胃肠道反应；转氨酶升高；一过性磷酸肌酸激酶（CPK）增高。不与吉非贝齐合用，以避免发生横纹肌溶解不用于孕妇、哺乳期妇女,II.普伐他汀,无需转化，可直接发挥作用极少影响外周细胞内的胆固醇合成，不易引起外周性肌病。不易透过血脑屏障，保持中枢正常生理功能。降低TC、TG、L

11、DL-c，增加HDL用于IIa、IIb型，混合型高胆固醇血症不良反应：同洛伐他汀,(+)-(3R,5R)-3,5-二羟基-7-(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-羟基-2-甲基-8-(S)-2-甲基丁酰氧基-1,2,6,7,8,8a-六氢-1-萘-庚酸,胆汁酸螯合树脂,考来烯胺（消胆胺）药理作用与机制 为碱性阴离子交换树脂，不溶于水。口服不吸收，在肠道与胆汁酸进行离子交换，形成胆汁酸螯合物,聚苯乙烯季胺型强碱性阴离子交换树脂,7a-羟化酶胆固醇 胆汁酸,重吸收,反馈性抑制,考来烯胺,胆汁酸螯合物,加速胆固醇向胆汁酸的转化，降低血浆、肝脏中的胆固醇含量，TC、LDL-c水平降低,应用治疗II

12、a、IIb型合用其它药，与HMG-CoA抑制剂、普罗布考不良反应较多胃肠道不适、便秘长期：干扰镁、铁、锌、脂溶性维生素及叶酸的吸收；大剂量发生脂肪痢II.考来替泊（降胆宁）同考来烯胺,苯氧酸类,吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特,二、主要降低TG及VLDL的药物,吉非贝齐：(5-(2,5-二甲苯氧基)-2,2-二甲基戊酸)药理作用与机制增加脂蛋白脂酶的活性，抑制肝脏甘油三酯的水解，减少肝脏甘油三酯的合成。抑制肝脏VLDL合成和增加apoB（载脂蛋白）的清除，降低VLDL还有抗血小板聚集、降低血液粘稠度等作用,载脂蛋白在脂蛋白代谢中具有重要的生理功能。Apo是用ABC命名法，目前已经发现很多

13、种类，一般分为57类，主要测定其ApoAI，ApoB两种。ApoAI主要由肝脏合成，小肠也可合成，它是高密度脂蛋白胆固醇（HDL）的主要结构蛋白，占HDL总蛋白的60%70%，ApoAI的测定可直接反映HDL的水平。ApoB也由肝脏合成，是低密度脂蛋白胆固醇（LDL）的主要结构蛋白，约占LDL总蛋白含量的97%，ApoB的测定可直接反映LDL的水平。ApoAI，ApoB分别被认为是动脉粥样硬化的保护因素和危险因素。,应用治疗以TG、VLDL升高为主的高血脂症，IIb、III、IV型对家族性高乳糜微粒血症、LDL升高的患者无效不良反应恶心、腹泻一过性转氨酶升高，尿氮增高孕妇、哺乳妇女、胆石症禁用

14、，小儿慎用药物相互作用轻度升高血糖,烟酸类,烟酸（nicotinic acid）药理作用1.减少肝脏合成VLDL、LDL：2.升高HDL-c、apoAI（载脂蛋白）：3.抑制TXA2，增加PGI2合成：LDL、TG、TC HDL,临床应用除I型外的各型高血脂，V型是首选。与胆汁酸合用，可提高疗效不良反应面部潮红、瘙痒；恶心、呕吐大剂量：肝功异常，血糖升高，高尿酸。禁忌痛风、溃疡、活动型肝炎、II型糖尿病、孕妇。慎与HMGCoA还原酶抑制剂合用。,阿莫西司（烟酸的异构体）,与烟酸相似，不同点：1.抑制脂解作用更强、更持久2.半衰期延长3.不引起血糖、血尿酸增高4.降低血浆纤维蛋白和全血黏度用于I

15、Ib、III、IV型高血脂症，降低TG、TC，升高HDL禁用于溃疡和对本药过敏者，不宜用于孕妇、哺乳妇女。,第二节 其他抗动脉粥样硬化药,一、抗氧化药普罗布考降低TC、LDL、HDL，阻滞AS病变发展，使黄色瘤消退。强大的抗氧化作用，阻止氧化低密度脂蛋白（OxLDL）生成主要与其他调血脂药合用治疗高胆固醇血症，可使黄色瘤消退。胃肠反应、肝功异常等。,4,4-(1-甲基亚乙基)二双2,6-二(1,1-二甲基乙基)苯酚,二、多烯脂肪酸n-3型多烯脂肪酸：二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、a-亚麻酸（a-LNA）n-6型多烯脂肪酸：月见草油、亚油酸三、保护动脉内皮药肝素、硫酸软骨素、藻酸双酯钠,