AntipyreticAnalgesic 解热镇痛抗炎药.ppt

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1、1,解热镇痛抗炎药antipyretic，analgesic，and anti-inflammatory drugs,天津医科大学基础医学院药理教研室,2,第1节 概述,第2节 水杨酸类,第3节 苯胺类,第4节 吡唑酮类,第5节 其他抗炎有机酸类,目录,3,第1节 概述,解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛、较强抗炎和抗风湿作用的药物。多为有机酸类化合物，有相似的药理作用、作用机制和不良反应。由于阿司匹林是本类药物的典型代表药，故也称为“阿司匹林类药物”。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同，1974年在意大利米兰召开的一次国际会议上将这类药归入非甾体类抗炎药类（non-steroidal anti-

2、inflammatory drugs，NSAIDs）。,4,花生四烯酸代谢途径、主要代谢物的生物活性及药物作用环节,5,共同药理作用及机制,共同作用-解热作用-镇痛作用-抗炎和抗风湿作用机制:抑制中枢及外周前列腺素（prostaglandins，PGs）合成酶（环氧酶）、减少PG的合成。,6,前列腺素（prostaglandin，PG）,前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。参与多种体内功能的调节。,PGE2,PGF2a,7,PG的功能,PG合成和释放的增多导致体温调定点的提高，体温升高。PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著

3、地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。,8,（一）解热作用,发热的机制解热作用的机理:抑制PG合成酶（还氧酶），减少PG的合成。解热作用的特点-对各种原因引起的发热均有效。-对体温正常者几乎无影响。-仅是对症治疗，应同时进行病因治疗。,9,（二）镇痛作用,作用部位：外周神经系统作用机制：抑制炎症局部的PG合成 在组织损伤或发炎时，局部产生与释放某些致痛化学物质如缓激肽等，同时产生与释放PG。缓激肽作用于痛觉感受器引起疼痛；PG则可使痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性提高。而PG本身也有致痛作用。,10,作用特点-作用强度

4、比吗啡弱-对创伤性剧痛及内脏绞痛无效（直接刺激感觉神经 末梢引起）-对慢性钝痛（为伴有PG增多的炎性疼痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛等）效果好-不产生欣快感与成瘾性,（二）镇痛作用,11,（三）抗炎和抗风湿作用,炎症组织中，包括类风湿性关节炎，有大量PG，PG与缓激肽等致炎物质有协同作用。本类药物因抑制炎症反应时PG的合成，能减轻红、肿、热、痛等反应，故可明显缓解风湿及类风湿性关节炎的症状，但不能根除病因，也不能阻止病程的发展或并发症的出现，仅有对症治疗的作用。,12,环氧酶（cyclooxygenase,cox),分类：COX-1：参与机体生理功能调控，如保护胃肠黏膜，调节血小板聚集，外周

5、血管阻力及肾脏血流量分布等，与药物的不良反应有关。COX-2：参与机体的病理生理过程，与红、肿、热、痛等炎性反应相关，为治疗作用的基础。,13,常用药物的分类,一、非选择性环氧酶抑制剂 该类药物对环氧酶无选择型抑制。如：水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及其他有机酸等四类。二、选择性环氧酶抑制剂 选择性抑制COX-2。如：塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利,14,第2节 水杨酸类,水杨酸类（salicylates）药物是应用最早的NSAIDs，包括阿司匹林和水杨酸钠，其中阿司匹林（aspirin），又称乙酰水杨酸（acetyl salicylic acid，ASA）最为常用。,15,阿司匹林,16,体内过程

6、,口服后，小部分在胃，大部分在小肠中吸收。1-2 小时血药浓度达峰值。在吸收过程中与吸收后，迅速被胃肠粘膜、肝脏、血浆和红细胞中的酯酶水解，因此阿司匹林浓度低，阿司匹林t1/2短（约分钟），故血中主要是水杨酸形式，并主要以此形式分布到全身各组织器官。血浆蛋白结合率约85%，甲状腺激素、青霉素、苯妥英钠、苯磺唑酮、胆红素、尿酸和其他有机酸类NSAIDs等能竞争性与蛋白结合。,17,主要经肝脏代谢，但肝对水杨酸的代谢能力有限。口服小剂量阿司匹林（1 g以下），水杨酸代谢按一级动力学进行，t1/2为2-3小时。口服大剂量阿司匹林（1 g以上），水杨酸代谢按零级动力学进行，t1/2为15-30小时。剂

7、量继续加大，水杨酸浓度急剧上升，可出现中毒症状。由肾脏排泄。其排泄速度和量与给药剂量和尿液pH值有关。,体内过程,18,药理作用及应用,解热镇痛 常用剂量（0.5g）即有显著解热镇痛作用，增强散热过程，使发热者的体温降低到正常，而对正常体温一般无影响。对轻、中度体表疼痛，尤其炎症性疼痛也有明显疗效。临床常以复方制剂，如复方阿司匹林（亦称APC）用于伤风感冒发热头痛、偏头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和女性痛经等。,19,药理作用及应用,抗炎抗风湿 使用最大耐受剂量（每日34g）有明显的抗炎、抗风湿作用，使急性风湿热患者用药后2448小时内临床症状缓解，血沉下降，由于控制急性风湿热的疗效迅速而

8、确实。可作鉴别诊断性用药。对类风湿性关节炎也可迅速镇痛，消退关节炎症，减轻关节损伤，是治疗类风湿性关节炎的首选药。由于使用的是最大耐受量，易引起毒性反应，因此需要进行血药浓度的监测，随时调整剂量，做到用药剂量的个体化。,20,药理作用及应用,抑制血小板聚集，抗血栓形成 血小板产生的血栓素A2（TXA2）是强大的血小板释放及聚集的诱导物，可诱发血栓的生成。小剂量阿司匹林（75mg)可使PG合成酶（COX)活性中心的丝氨酸发生乙酰化反应而失活，因而减少血小板中TXA2的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成。PGI2是TXA2的生理对抗剂，它的合成减少可促进血栓的形成。大剂量的阿司匹林（0.3g）能直接抑

9、制血管壁中PG合成酶，减少前列环素PGI2的合成。,21,22,药理作用及应用,服用小剂量阿司匹林可用于治疗：缺血性心脏病，包括稳定型、不稳定型心绞痛及 进展性心肌梗死患者能降低病死率及再梗死率。血管形成术及旁路移植术。一过性脑缺血发作者。机制：抑制血小板聚集，防止血栓形成。,23,药理作用及应用,其他-最近报道，脑内COX-2过表达与老年性痴呆有关，认为每日服用100mg对老年性痴呆发生有阻遏作用。-也有报道孕妇血中TXA2/PGI2比值增高与妊娠高血压和先兆子痫的发生有关，每天服用40mg100mg阿司匹林可降低妊娠高血压发生率和减少先兆子痫的危险。,24,不良反应,胃肠道反应 最常见。胃

10、肠粘膜存在COX-1，催化PGs形成，后者对胃肠粘膜有保护作用。阿司匹林抑制COX-1，干扰PGs（主要为PGE2）合成，PGE2对胃粘膜有保护作用。口服可直接刺激胃粘膜，引起上腹不适恶心和呕吐；大剂量阿司匹林可刺激延髓催吐化学感受区兴奋而引起恶心和呕吐；抗风湿剂量可损伤胃粘膜，诱发或加重溃疡和无痛性出血（每天失血38ml）。将本饭后服用，药片压碎，同服抗酸药碳酸钙或服用肠溶片可减轻胃肠道反应，也可同服PGE2。,25,不良反应,凝血障碍 本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使血液不能凝固,使出血时间延长。大剂量(5g/d)可抑制肝脏合成凝血酶原。故出血倾向多见。维生素K可以预防。严重肝

11、损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏和血友病患者禁用。术前一周的患者亦应停用，以防出血。产妇临产前不宜应用，以免延长产程和增加产后出血。,26,不良反应,过敏反应 主要为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏反应。“阿司匹林哮喘：与本药抑制了COX，而脂氧酶活性相对升高，白三烯合成增加有关，内源性支气管收缩物质居于优势，导致支气管强烈痉挛，诱发哮喘，肾上腺素治疗“阿司匹林哮喘”无效。哮喘、鼻息肉及慢性前麻疹患者禁用。,27,不良反应,水杨酸反应 为本药过量(5g/d)出现的中毒反应，表现为头痛、头晕、恶心、呕吐、耳鸣、以及视力和听力减退等，总称为水杨酸反应，严重者可致过度换气、酸碱平衡障碍、高热、

12、精神错乱、等，甚至出现惊厥和昏迷。应立即停药，静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液可加快本药从尿中排出。,28,不良反应,瑞夷综合征（Reys syndrome）本药血药浓度超过150g/ml时可产生剂量依赖性肝脏毒性，主要表现为血转氨酶活性升高，个别病人有肝肿大、厌食、恶心和黄疸。患病毒性感染发热的儿童和青少年服用阿司匹林罕有致瑞夷综合征（Reys syndrome），表现为严重肝损害和脑病。与其他NSAIDs相比，本药致肾功能损伤的发生率较低。,29,药物相互作用,阿司匹林与双香豆素合用，可提高双香豆素血药浓度，增强其抗凝作用，易致出血。阿司匹林与甲磺丁脲合用，可提高甲磺丁脲血药浓度，增强其降血糖作用

13、，易致低血糖。阿司匹林与肾上腺皮质激素合用，可提高肾上腺皮质激素血药浓度，增强其抗炎作用，易诱发溃疡。阿司匹林妨碍甲氨蝶呤从肾小管分泌而增强其毒性。阿司匹林与呋塞米合用，因在肾小管中的竞争作用，使水杨酸排泄减少，造成蓄积中毒。,30,第3节 苯胺类,苯胺衍生物中，以非那西丁（phenacetin）最早使用，但因肾毒性大，已不单独使用，目前除复方制剂还应用外，均为其活性代谢产物对乙酰氨基酚（paracetamol），又名扑热息痛（paracetamol）取代。,非那西丁,乙酰氨基苯酚（扑热息痛）,31,体内过程,口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率取决于血药浓度，急性中毒时达20%50%。主要经肝脏

14、代谢，形成葡萄糖醛酸或硫酸结合物形式从尿排出。非那西丁在肝内去乙基，产生对乙酰氨基酚；或去乙酰基，生成对氨基苯乙醚，该物质可进一步转化为羟基化的毒性代谢产物，引起高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。,32,33,药理作用及应用,解热镇痛作用较强，而抗炎抗风湿作用很弱。本类药物抑制中枢神经系统PG合成的作用强度与阿司匹林相似，但抑制外周PG合成的作用很弱。临床用于解热镇痛，如感冒发热、神经痛、肌肉痛等。因无明显胃肠刺激，适合于不宜使用阿司匹林的头痛发热病人。,34,不良反应,本药为非处方药，常用剂量安全可靠。对胃无刺激性，不引起胃出血。偶见皮肤粘膜过敏反应。高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。长期使用治疗剂

15、量极少数人可致肝、肾毒性，如肾乳头坏死和慢性间质性肾炎等。过量误服（1015g以上），可致急性中毒性肝坏死。对乙酰氨基酚不宜大剂量或长期服用，肝、肾疾病患者慎用。急性中毒治疗措施：洗胃、催吐，使用乙酰半胱氨酸或巯乙胺以补充谷胱甘肽的贮存。,35,第4节 吡唑酮类,包括氨基比林、保泰松（phenylbutazone）及其代谢产物羟布宗（oxyphenbutazone）等。氨基比林可引起致命的粒细胞减少和过敏反应，临床已不用，只保留其作为某些复方解热镇痛药的成分之一。,保泰松,36,体内过程 口服保泰松吸收迅速完全，2小时达峰浓度，吸收后98%与血浆蛋白结合，故作用持久，t1/2为50-65小时。

16、保泰松可穿透滑液膜，浓度可达血药浓度的50%，停药后可保持较高浓度达3周。在肝内被代谢为有活性的羟基保泰松，长期使用保泰松，可造成蓄积中毒。保泰松为肝药酶的诱导剂。,吡唑酮类,37,药理作用及应用保泰松抗炎、抗风湿作用强，解热镇痛作用较弱。通过抑制外周PG的合成。用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎，对以上疾病的急性进展期疗效很好；较大剂量可减少肾小管对尿酸盐的再吸收，促进尿酸排泄，治疗急性痛风。偶可用于某些高热如恶性肿瘤及寄生虫病引起的发热。,吡唑酮类,38,不良反应胃肠道反应：常见恶心、呕吐、上腹不适、腹泻。饭后服用可减轻；大剂量可引起胃、十二指肠出血、溃疡。水钠潴留：保泰松能直接促进

17、肾小管对氯化钠及水的再吸收，引起水肿。高血压、心功能不全患者禁用。过敏反应：皮疹、偶致剥脱性皮炎、粒细胞减少及再生障碍性贫血，可致死。肝、肾损害：肝、肾功能不全的病人慎用。甲状腺肿大及粘液性水肿 为保泰松抑制甲状腺摄取碘所致。,吡唑酮类,39,第5节 其它抗炎有机酸类,吲哚衍生物及类似物丙酸类选择性环氧酶-2抑制剂,40,吲哚衍生物及类似物,吲哚美辛（indometacin）-为最强的PG 合成酶抑制药之一，有显著的抗炎及解热作用，对炎性疼痛有明显的镇痛效果。-主要用于抗炎和镇痛，如关节炎，滑液囊炎、键鞘炎、强直性脊椎炎等。对痛经也有很好疗效。不良反应多，仅用于其它药物不能耐受或疗效不显著的病

18、例。对新生儿动脉导管未闭者或早产儿，能促进动脉导管闭合。-,41,胃肠反应 厌食、恶心、腹痛、诱发或加重胃和十二指肠溃疡等。中枢神经系统 以眩晕、前额痛、精神障碍等，发生频率最高。造血系统抑制 中性粒细胞和血小板减少等，但罕有再生障碍性贫血发生。过敏反应 也可出现皮肤粘膜、哮喘发作。不良反应发生率高且重。孕妇、从事危险或精细工人员、精神病、癫痫、活动性胃十二指肠溃疡病人禁用。,吲哚衍生物及类似物,42,吲哚衍生物及类似物,舒林酸（sulindac）-为吲哚类似物。-适应证与吲哚美辛相似。-因本药在吸收入血前较少被胃肠粘膜转化成活性代谢物，故胃肠反应发生率较低；肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率

19、也低于吲哚美辛。,43,丙酸类,丙酸类衍生物包括萘普生（naproxen）、布洛芬（ibuprofen）、芬布芬（fenbufen）、酮布芬（ketoprofen）、氟苯布洛芬（flurbiprofen）等。为目前临床应用较广的NSAIDs。病人长期使用对本药的耐受性明显优于吲哚美辛和阿司匹林。本类药物之间除效价强度不同外，其他特性难分优劣。,44,药理作用与临床应用,本类药物均属强的非选择性COX抑制剂，抗炎作用突出。其中萘普生效价强度为阿司匹林的20倍，布洛芬和芬布芬与阿司匹林相当。也能改变血小板功能，延长出血时间，但胃肠反应发生率低于阿司匹林。临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关

20、节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，也可用于女性痛经。,45,不良反应,本类药即使长期使用病人也多能耐受。胃肠反应低于阿司匹林和吲哚美辛。个别病人有皮肤粘膜过敏、血小板减少、头痛、头晕及视力障碍等。,46,选择性环氧酶-2抑制剂,传统的解热镇痛抗炎药为非选择性COX抑制剂，其治疗作用主要与COX-2抑制有关，而COX-1抑制涉及其常见不良反应，如胃肠粘膜损伤、肾功能损害和血凝障碍等。近年合成了选择性COX-2抑制剂，如塞来昔布（celecoxib）、诺芬昔布（rofenxib）和美洛昔康（meloxicam）等。临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。初步显示疗效确实，不良反应较轻、且发

21、生率较低。远期不良反应有待进一步考证。,47,美洛昔康（meloxicam）,口服吸收快而完全，经肝脏代谢，主要由肾脏排出。对各靶组织和器官的COX-2抑制作用比COX-1强10倍以上。其效价强度高于吲哚美辛、萘普生、阿司匹林和双氯芬酸。临床研究证明，对风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿、神经炎、软组织炎均有良好的抗炎镇痛作用，而对血小板聚集功能无明显影响。长期应用，胃粘膜损伤及胃肠出血发生率也远低于萘普生和双氯芬酸缓释片。,48,塞来昔布（celecoxib）,口服吸收较好，蛋白结合率高，分布广泛，经肝脏代谢，以与葡萄糖醛酸结合形式主要从肠道中排出，少量从尿中排出。临床主要用于骨关节炎、类风湿性

22、关节炎和牙痛症的治疗。不良反应发生率远低于其他非选择性NSAIDs。其中消化道不良反应比传统NSAIDs低8倍，长期治疗（1224周）胃、十二指肠溃疡发生率亦比传统NSAIDs低2.54倍。,49,50,51,52,53,寒战肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类,不感蒸发出汗皮肤血流体表面积衣着环境条件传导、辐射蒸发,36,37,38,39,35,产热,散热,下丘脑的体温调节中枢使产热、散热平衡，达到体温恒定。调定点学说,54,体温调节中枢,前列腺素PG,中性粒细胞或其它细胞,病原体,毒素及其它,内热原,中枢神经系统,发热,产生和释放,进入,（可能是白介素1）,发热机制,55,56,