beta 阻滞剂.ppt

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1、受体阻滞剂与冠心病,冠心病的发病机制和病理生理 受体阻滞剂的作用机制 受体阻滞剂治疗冠心病的 循证医学证据 受体阻滞剂拓展应用于相对禁忌症 受体阻滞剂的选择应用 受体阻滞剂的制剂和剂量,CV危险性与动脉粥样硬化,稳定性粥样硬化斑块,心肌的氧供和氧耗,冠状动脉病变,药物治疗,血运重建,急性冠脉综合征,不稳定性斑块与冠脉事件,薄而破裂的纤维帽和血栓形成,巨噬细胞浸润,Boyle et al.1997,Davies ve Ho 1998,Images courtesy of Steven E.Nissen MD,Intravascular Ultrasound Laboratory,Clevelan

2、d Clinic,血管造影术并不能准确反映斑块的大小和稳定性,58岁前壁心肌梗死患者冠状动脉造影和血管镜检查结果,在非罪犯病变节段10-12，存在多处“易损”斑块,罪犯病变(#8)局部血栓形成(红色),非罪犯病变节段1-7，存在多处“易损”斑块,多数急性冠脉综合征存在多发不稳定斑块,Reprinted with permission from Asakura M,et al.J Am Coll Cardiol.2001;37:1284-1288.,多数心肌梗死由轻度狭窄斑块引起,Pooled data from 4 studies:Ambrose et al,1988;Little et al

3、,1988;Nobuyoshi et al,1991;and Giroud et al,1992.(Adapted from Falk et al.),Falk E et al,Circulation,1995.,冠状动脉血运重建不可能解决血管的全程病变和广泛存在的不稳定斑块,血管紧张素II在血管疾病中的作用,Reprinted with permission from Dzau VJ.Hypertension.2001;37:1047-1052.,Modified from Jessup and Brozena.New Engl J Med 2003;348:200718,心梗后重构:肾素-

4、血管紧张素的激活,心梗初期 心梗后期 整体重构(小时到天)(天到月),硝酸酯钙拮抗剂,阻滞剂,ACEI,心血管事件链,冠心病,高血压高血脂微量蛋白尿等危险因素,动脉粥样硬化,心肌缺血,冠状动脉血栓形成,心肌梗死,左室功能不全,重构,心室扩张,心衰,终末期心脏病,冠心病药物治疗的主要靶点,阻滞剂,抗血小板,ACEI,他汀类,冠心病的发病机制和病理生理 受体阻滞剂的作用机制 受体阻滞剂治疗冠心病的 循证医学证据 受体阻滞剂拓展应用于相对禁忌症 受体阻滞剂的选择应用 受体阻滞剂的制剂和剂量,受体阻滞剂的作用机制,抑制过度激活的交感神经 儿茶酚胺对心肌的毒性作用 主要通过 1 受体通路介导 与RAS

5、间的相互作用 长期治疗 延缓、逆转心肌重构的生物学效应 冠脉血流有利的重分配,受体阻滞剂的作用机制,减慢心率 即刻作用 改善心肌缺血 增加舒张期灌注 长期作用改善预后 心率是独立的心血管危险因素 抗心律失常作用 自律性、折返激动、触发激动 室颤阈 独有的作用防止猝死,Adjusted survival curves for overall mortality by RHR quintiles,Cumulative survival,RHR in quintilies,-83 bpm,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.00,5.00,10.00,15.00,20.00,Year

6、s after enrolment,Figure 1 adjusted for age,gender,hypertension,diabetes mellitus,cigarette smoking,clinically significant coronary vessel,EF,recreational activity,treatment with antiplatelets,diuretics,b-blockers,and lipid-lowering drugs.RHR,resting heart rate.,n=24,913FU 14.7 years,Ariel Diaz et a

7、l.EHJ 2005,reference 1.06(0.97-1.17)1.09(0.98-1.21)1.16(1.04-1.28)1.32(1.19-1.47)(p-value0.0001),Cumulative survival,RHR in quintilies,-83 bpm,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.00,5.00,10.00,15.00,20.00,Years after enrolment,Adjusted survival curves for CV mortality by RHR,Figure 2 Asterisk indicates adjust

8、ed as Figure 1 plus BMI.CV,cardiovas-cular;RHR,resting heart rate.,n=24,913FU 14.7 years,Ariel Diaz et al.EHJ 2005,reference 1.05(0.97-1.17)1.07(0.98-1.21)1.14(1.04-1.28)1.31(1.19-1.47)(p-value0.0001),心理社会应激为触发因素,猝死,应激事件 防御反应,导致迷走抑制 2.增加交感张力(中枢神经系统、心脏),b1,增加猝死发生的危险性,降低心脏电稳定性,心率 收缩力 收缩压 缺血发生,Wikstran

9、d 17:165A,January 1994,Leor et al,NEJM 1996,0,10,20,30,Number of Sudden Deaths,11,14,17,20,23,The Northridge EarthquakeJanuary 17,1994,at 4.31 am,Relative Risk 5.2(p0.001),Psychosocial Stress and the Triggering of Sudden Death,高血压一级预防,利尿剂,美托洛尔,随访年数,5,10,(p=0.017,n=3 234),MAPHY 研究危险性降低 30%,累计数量.,美托洛尔

10、组猝死危险性降低,急性心肌梗死后二级预防,安慰剂,美托洛尔,(p=0.002,n=5 474),随访年数,1,2,3,Follow-up Months,5个研究荟萃分析危险性降低 42%,心力衰竭,安慰剂,美托洛尔CR/XL,6,12,18,(p=0.0002,n=3 991),MERIT-HF 研究危险性降低 41%,12,累计数量.,120,Olsson G et alAm J Hypertens 1991,Olsson G et al Eur Heart J 1992,MERIT-HF Study Group,Lancet 1999,累计百分比,50,猝死ESC 2004-阻滞剂专家共识

11、,疾病 指征 类别 证据水平AMI 一级预防 I AAMI后 一级预防 I A心衰 一级、二级预防 I A扩张性心肌病 一级、二级预防 I A长QT综合征 一级预防 I B,冠心病的发病机制和病理生理 受体阻滞剂的作用机制 受体阻滞剂治疗冠心病的 循证医学证据 受体阻滞剂拓展应用于相对禁忌症 受体阻滞剂的选择应用 受体阻滞剂的制剂和剂量,-受体阻滞剂在冠心病中的应用从治疗指南到临床实践(全部I类推荐),稳定性心绞痛不稳定性心绞痛急性心肌梗死患者心肌梗死后患者相对禁忌证患者也应积极考虑使用 因为得益超过危险冠心病二级预防,全部 I 类推荐、A 级证据 既能改善症状 又能改善预后的 首选药物 冠心

12、病合并高血压患者的 首选降压药物 2007 AHA Scientific Statement,受体阻滞剂治疗冠心病的 循证医学证据,受体阻滞剂 拓展应用于-相对禁忌症,STEMI：-阻滞剂的相对禁忌证（ACC/AHA Guidelines 2004）,现有证据提示：-阻滞剂降低再梗死和死亡率的效益实际上超过其危险，包括非活动期轻度哮喘、胰岛素依赖糖尿病、COPD、严重外周血管疾病、PR0.24s、中度心力衰竭的患者。上述患者使用-阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应。大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的 1-阻滞剂。,0 6 12 18 24 201,752 173,906 162,745 15

13、2,298 138,077,Months,Proportion Surviving,No.Alive,1.00.80.60.40.20.0,Adjusted Probability of Survival among Patients with or without a History of Chronic ObstructivePulmonary Disease(COPD)Who Received or Did Not Receive Beta-Blockers.Patients with chronic obstructive pulmonary disease had a larger

14、absolute benefit with beta-blockade.,No beta-blocker,no COPDNo beta-blocker,COPDBeta-blocker,no COPDBeta-blocker,COPD,心血管协作计划：COPD患者绝对得益更多,Gottlieb SS,et al.New Engl J Med 1998,报告的所有呼吸系统不良反应,感染17458-0.8%呼吸困难27300.2%肺水肿98支气管痉挛86-0.1%COPD276咯血71-0.2%患者总数3 121108-0.6%,Wikstrand J et al,Postgraduate Med

15、 2002;pp 16-23,1 肺炎、支气管炎或呼吸系统感染2 慢性阻塞性肺疾病3 1例患者可以在同一系统类发生多种不良反应,不良反应安慰剂美托洛尔 治疗1年的缓释片 净差值 n=2001n=1990,-,-,Sawicki PT J Int Med 2001;250:11,受体阻滞剂治疗缺血性心脏病合并糖尿病患者非常有效,研究,非糖尿病患者,糖尿病患者,急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）,哥德堡美托洛尔试验 3658,MIAMI研究 1250,ISIS研究 1522,Malmberg et al.2969,急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低

16、，%）,Gundersen et al.3463,Kjekshus et al.4956,BHAT研究 2535,-受体阻滞剂可防止糖尿病和非糖尿病 患者心衰的发展，因而-尽管-受体阻滞剂可掩盖降糖药所引起的 低血糖症状；或促发胰岛素抵抗医师仍应将-受体阻滞剂应用于糖尿病患者 中国2007、ACCAHA 2005 心衰指南,MERIT-HF:糖尿病患者危险降低,Deedwania P,et al.ACC 2002,-30,-20,-10,0,10,总死亡率,总死亡/住院率,总死亡/心衰住院率,21%,15%,29%,Risk reduction*美托洛尔组（n=495）vs 安慰剂组（n=49

17、0）,*Time to first event,5,-5,-15,-25,-37%,-35%,p=0.0026,p=0.0002,108/72,186/128,All randomized,Hospitalizations for CHF,Deedwania P et al,Am Heart J 2005;149:159-67,MERIT-HF,No.of patients,Diabetes,Non-diabetes,Placebo,Metoprolol CR/XL,糖尿病 报告的所有不良反应,高血糖反应120240.2%低血糖反应2340.1%糖尿病溃疡144 新发糖尿病43-0.1%患者总

18、数331350.3%,Wikstrand J et al,Postgraduate Med 2002;pp 16-23Deedwania et al,Am Heart J,2005;149:159-67,1 所有糖尿病患者2 所有使用胰岛素的患者3 1例患者可以在同一系统发生多种不良反应,不良反应安慰剂美托洛尔 治疗1年的缓释片 净差值 n=2001n=1990,-,受体阻滞剂的选择应用 脂溶性 无 I SA 1-选择性或非选择性？受体分布和生理效应 临床试验证据 抑制2 受体后的溶交感作用,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（一级预防试验）,Kendall MJ.Am J Cardiol 199

19、7,80(9B):15J-19J,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（二级预防试验）,Kendall MJ.Am J Cardiol 1997,80(9B):15J-19J,Positive results from,(All lipophilic beta-blockers),Secondary Prevention Post-MI,心肌梗死后-阻滞剂的长期治疗,注：无ISA活性的药物：美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。有ISA活性的药物：普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。,肾上腺髓质-肾上腺素-b2（bH）交感神经末梢-去甲肾上腺素-b1（bT）,交感神经介质及相应受体,肾上腺素能受体亚型的

20、分布与效应,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,治疗II型糖尿病时对使用受体阻滞剂的顾虑,是否增加严重低血糖的危险性是否需要增加胰岛素的剂量是否会加重外周循环恶化,-选择性1受体阻滞剂不增加糖尿病的危险,MERIT-HF Subgroup Analysis of Post-MI Patients,Total Mortality,Outcome in PMI Patients with Heart Failure,CAPRICORN(n=1959)and MERIT-HF(n=1926)1,1Subgroup analysis history of AMI 2Time to first event,

21、CAPRICORN,All-cause mortality,All-cause mortality/CV hosp.2,MERIT-HF,23%,8%,Risk reduction,p-value,p=0.03,Plac/Beta,151/116122/74,40%,p=0.0004,CAPRICORN,MERIT-HF,367/340326/258,ns,22%,p=0.002,The CAPRICORN Investigators.Lancet 2001;357:1385-1390.Janosi A et al.In preparation.,Relative risk and 95%CI

22、,0.0,1.0,Metoprolol CR/XL 1,Metoprolol CR/XL 1,Carvedilol 1 2(1),Carvedilol 1 2(1),Placebo-controlled trials withbeta-blockers in heart failure,Packer et al.NE JM 1996;CIBIS II Invest.Lancet 1999;MERIT-HF Study Group.Lancet 1999BEST Investigators.Lancet 1999;Packer et al.NE JM 2001,CIBIS II,MERIT-HF

23、,COPERNICUS,BEST,CAPRICORN,Trial,n,Hazard Ratio(95%Cl),2.647,3.991,2.289,2.708,1.259,0.66(0.54-0.81),0.66(0.53-0.81),0.65(0.52-0.81),0.90(0.78-1.02),0.77(0.60-0.98),Mild-moderate-Severe CHF,Severe CHF,Post-MlCHF,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,布新洛尔的药理特性,布新洛尔有很强的2阻滞和微弱的1阻滞作用 2受体存在于突触前交感神经，激活后增加NE释放为正反馈作用 因而布新洛尔有

24、独特的“溶交感”(Sympatholytic)作用 使衰竭心脏-不可逆地丧失了肾上腺素能的支持 BEST试验入选的大部分是进行性心衰患者，很可能是 布新洛尔强大的“溶交感”作用对这类患者不利,戴闺柱,受体阻滞剂 制剂的选择和剂量,08,时间,14,22,08,缓释片100 mg 缓释片200 mg 平片 50 mg,平片 50 mg,平片50 mg,血浆浓度nmol/l,300,200,100,0,美托洛尔缓释片100 mg x 1,美托洛尔缓释片200 mg x 1,Andersson B et al,J Cardiac Failure 2001;7:311-7,美托洛尔平片50 mg x

25、3,美托洛尔缓释片与平片比较15例慢性心衰患者中的3交叉试验,Betaloc ZOK 制剂特点,独立恒速释放的多微囊控释单元 可掰开使用便于剂量调整 持续24小时的稳定药物释放过程，独立于肠道pH、胃肠蠕动和食物吸收 覆盖24小时平稳均衡的血药浓度,血药浓度平稳、波动小 在有效治疗阈范围内 保持理想的选择性 1-阻滞效应 降压 T:P ratio 89%药后18h24h 的1阻滞作用强 有利于控制血压晨峰 给药次数，改善病人的依从性 不良反应 对糖代谢影响更小 对气道阻力干扰更低 中枢不良反应更少 疲劳感显著降低,Betaloc ZOK 疗效特点,不同制剂的临床应用,酒石酸美托洛尔平片适用于

26、UA/ACS、NSTEMI、STEMI 的初始治疗 心衰患者一直在应用酒石酸美托洛尔平片或 不能承担琥珀酸美托洛尔缓释片的费用 琥珀酸美托洛尔缓释片适用于 除上述情况以外的所有患者 一旦血液动力学稳定，应尽早使用,自2002年中国心衰治疗建议公布后 国内一直在应用酒石酸美托洛尔平片 因此，根据国内的研究和经验 以及核心期刊八百多例的报道 表明：中国心力衰竭患者-能从美托洛尔平片治疗中获益 且对美托洛尔平片治疗的耐受性良好 因而-结合中国国情 可以应用酒石酸美托洛尔平片治疗心衰,倍他乐克缓释片的血药浓度更平稳,给药后时间（h）,Deroubaix X,Lins RL,Lens S,et al.I

27、nt J Clin Pharmacol Ther.1996;34(2):61-70.,倍他乐克ZOK降低静息时血压明显优于比索洛尔,-31.4,-12.6,-34.7,-14.1,-35.2,-18.4,-38.9,-20.8,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,收缩压,舒张压,收缩压,舒张压,比索洛尔,倍他乐克ZOK,4周,8周,*,*,*,*,静息时血压自基线的变化（mmHg）,Kronig B.Verh Dtsch Ges Herz Kreislaufforsch.1990;22:224-9.,*P0.01,与比索洛尔相比,于药后24小时测量,-11.5,-1

28、1.9,-11.2,-11.6,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,比索洛尔,倍他乐克ZOK,比索洛尔,倍他乐克ZOK,倍他乐克ZOK降低静息时心率与比索洛尔相似,Kronig B.Verh Dtsch Ges Herz Kreislaufforsch.1990;22:224-9.,4周,8周,*,*,静息时心率自基线的变化（心跳/分）,*P=0.48,*P=0.24,于药后24小时测量,倍他乐克ZOK降低运动时心率明显优于比索洛尔,-14,-9,-13.4,-9.1,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,比索洛尔,倍他乐克ZOK,比索洛尔,倍他乐克ZOK

29、,Kronig B.Verh Dtsch Ges Herz Kreislaufforsch.1990;22:224-9.,4周,8周,*,*,运动时心率自基线的变化（心跳/分）,*P0.01,于药后24小时测量,心率是公认的 b1-阻滞的指标 心率达标：清晨静息心率减慢到5560次/分 UA/ACS清晨静息心率减慢到5060次/分（b1-受体有效阻滞）以此剂量长期维持 美托洛尔缓释片起始剂量应为50mg qd.每隔12周上调剂量 心衰患者起始剂量应为12.5mg qd.每隔24周上调剂量 长期用药后的撤药方法（特别是CHD者）：剂量每周减半一次，降至50mg qd或最小量后，至少维持10天,Prichard BNC,et al.Blood Pressure 2001,10:366-386,有效的1-阻滞（effective 1-blockade）,受体阻滞剂保护心脏的作用不可取代,交感神经活性-在高血压、冠心病、CVD 的 发生、发展中的作用始终是第一位的，并早于RAS 等的激活 儿茶酚胺对心血管系统的毒性作用早已确定 并主要通过 1 受体通路介导 受体阻滞剂对心脏的保护作用从未被超越 受体阻滞剂抑制交感活性所产生的心血管保护作用 是其它类药物所无法取代的,谢 谢！,