【教学课件】选修课 药物与毒物动力学 10群体药代动力学.ppt

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1、1,群体药代动力学,2,随着药代动力学及计算机技术的迅速发展，群体药代动力学（population pharmacokinetics,PPK）已广泛地用于临床治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药物监测以及新药临床评价中一个非常有用的方法。,3,传统的临床药动学方法Critical methods for pharamacokinetics assay,多点采血（Multiple points for getting blood sample）采血时间超过3个半衰期（Experimental time course covers more than 3 t1/2）,4,一、基本概念,群体（pop

2、ulation）是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传素质、环境因素、营养状况以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。,5,群体药代动力学（population pharmacokinetics）研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。,6,群体药代动力学即药代动力学群体分析法(population approach)。它是应用药代动力学基本原理,并结合统计学方法研究某一群体药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数（群体均值）和群体中存在的变异性（方差或者标

3、准差）。这种变异性包括确定性变异和随机性变异。,7,确定性变异指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（fixed effects）。,8,随机性变异包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应（random effects）。,9,二、估计群体药物动力学参数的方法,单纯集聚数据分析法(nave plooed data analysis,NPD)两步法（two-stage method)非线性混合效应模型（nonlinear mixed

4、effect model）,10,单纯集聚数据分析法将所有个体的原始血药浓度数据集中，共同对模型拟合曲线，确定群体药物动力学参数。局限性：忽视个体间药物动力学特征的差异，把数据看成来自同一个体，对参数估计较为粗略，得不到个体间变异数据。精确性差，实用价值不高。return,11,两步法1.对个体原始血药浓度、时间数据分别进行曲线拟合，求得个体药物动力学参数；2.个体化参数进行统计分析，得到群体参数均值和个体间及个体内的差异，最后得到特定药物动力学参数与固定效应之间的关系。局限性：要求每个个体足够采样点，否则结果偏差大该法只能将青壮年作为目标人群，实际上群体动力学参数是应用于病人，二者生理和病理

5、状态存在很大差异。return,12,非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect model）,确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由Sheiner等编制成非线性混合效应模型（NONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。,13,在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样12次，总共24次，就能利用NONMEM程序进行群体药代动力学研究。但如此少量血样的稀疏数据（sparse data）很难用经典方法进行药代动力学分析。,14,三、群体药代动力学在临床的应用,优化个体化给药方案治疗药物监测特殊病

6、人群体分析生物利用度研究药物相互作用研究新药的临床评价,15,（一）优化个体化给药方案,根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。,16,如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方案。,17,（二）治疗药物监测,NONMEM法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨基苷类抗生素等。,18,Grevel等考察134例成年肾移植病人环孢素的群体药代动力学参数，

7、收集1033对给药速率和平均稳态数据，用NONMEM法分析表明，米-曼氏动力学模型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前4个月中m值逐渐增加，Vmax则不变，且显示有较大的个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢素的剂量调整。,19,（三）特殊病人群体分析,特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能障碍者。这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订至关重要。NONMEM法仅需采血24次，适用于开展这类群体的药代动力学研究。,20,（四）生物利用度研究,生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NONMEM法具有能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。NONMEM法具

8、有经典法不具有的一些特点：可以比较单次及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。,21,（五）药物相互作用研究,在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，种或几种药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。,22,（六）新药的临床评价,在新药I期临床试验中，目前所采用的药代动力学经典研究方法，存在着一定的局限性。（1）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人；（2）受试人数较少；（3）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少合并用药。,23,这种基本上属匀质群体的期临床试验受试对象,与、期中大量试验群体比较，存在较大的差别。例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力学特征。,24,因此采用NONMEM法开展上述群体的药代动力学研究，对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用NONMEM法进行新药临床药代动力学评价。,