肝素引起血小板减少病例讨论一例.ppt

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1、UNSTEMI伴血小板减少病例1例,患者：男 75岁 主诉：反复胸闷痛2月，再发加重1天。现病史：患者于2个月前开始出现胸闷痛，位于胸前区，范围为一个手掌大小，呈阵发性发作压榨性闷痛，与活动有关，休息后有所缓解。1月21日23时突发胸痛，部位及性质同前，伴大汗淋漓、恶心等不适，就诊于xx医院，考虑为“急性心肌梗死”，予以“氯吡格雷、阿司匹林负荷”等抗血小板、调脂、护胃、扩冠等对症处理后，患者胸痛症状未见明显缓解，为求进一步诊治转入我院。,病史介绍,既往史、个人史:高血压病史10余年，血压值不详，一直未规律服药控制，否认其它病史，有吸烟史20余年，2包/天。查体：T 36.5 P 95次/分 R

2、 20次/分 BP 146/71mmHg。胸廓 形态呈桶状胸，双肺呼吸音低，双下肺可闻及大量的干湿性啰 音。入院诊断:1 冠心病 1.1 急性非ST段抬高型心肌梗死 1.2 Killip IV级 2 高血压,病史介绍,ECG:V4V6导联的ST段压低约0.10.3mv。血常规：白细胞15.61109/L，血红蛋白146g/L，血小板146109/L，中性粒细胞13.66109/L。肝功、电解质、甲功、血脂正常。肾功：尿素氮10.0mmol/L，肌酐106umol/L，尿酸506umol/L。凝血：凝血酶原时间PT16.2s、活化部分凝血活酶时间APTT180s、凝血酶时间TT240s、纤维蛋白

3、原FIB4.1s。其他：糖化血红蛋白5.5%，心梗三项（+），空腹血糖6.7mmol/L。,辅助检查,1、根据GRACE评分（约150分），属于高危患者，有急诊行冠脉介入诊疗术的指征，故行急诊PCI术。2、患者病情危重，术前即已放置IABP泵辅助循环，呼吸机辅助呼吸。手术顺利，在前降支及回旋支各植入药物支架1枚，术后血流恢复尚可，给予抗血小板、抗凝、调脂、护胃、扩冠、抗炎、营养心肌、改善循环、镇痛等治疗，好转后出院。,治疗过程,1、抗血小板：阿司匹林肠溶片0.1g qn、硫酸氢氯吡格雷75mg qd（1-221-31）2、抗凝：低分子肝素5500u（1-221-25）、停用后改用注射用比伐卢定

4、0.25g（1-25）3、调脂：阿托伐他汀钙片 20mg4、护胃：铝镁加混悬液 1.5g、注射用泮托拉唑钠40mg 5、扩冠：注射用硝普钠25mg6、抗炎：头孢哌酮钠舒巴坦钠3g（1-221-31）7、营养心肌：注射用磷酸肌酸钠1g8、改善循环：参麦注射液9、镇痛：盐酸吗啡注射液0.003g10、强心：去乙酰毛花苷注射液0.3mg,使用药物,血小板计数变化,讨论问题：血小板减少的原因？,血小板减少症对ACS的危害,血小板减少症的定义,以血小板50%,本患者入院时血小板计数为146109/L，PCI术3d后只有58109/L，且快速下降50%，具备血小板减少症的表现。,ACS主要发病机理,动脉粥

5、样硬化斑块-不稳定或破裂血栓形成是ACS的中心环节,ACS患者行PCI，ACS病变本身需要抗栓治疗,凝血酶产生,组织因子,黏附分子,血小板激活,血管内膜的损伤,PCI本身又可以诱发血栓形成,PCI,PCI围术期应用抗凝、抗血小板的根据,急性冠脉综合征（ACS）患者冠脉病变局部和全身的高凝、血小板活化、纤溶活性下降状态扩张处局部斑块破裂，内皮完整性破坏、胶原暴露，激活凝血瀑布，易导致血栓形成金属支架诱发局部血栓形成,药物洗脱支架晚期血栓的问题促使双重抗血小板治疗时间延长,因此：强化抗栓治疗：成功PCI的重要保障,但是：抗栓强度增加，时间延长 出血风险增加,Eikelboom Circulatio

6、n 2006;114:774-782;published online August 14 2006,ACS患者的抗栓治疗近20年的变化:疗效提高的同时出血问题随之增加,16%-20%,12%-15%,8%-12%,6%-10%,4%-8%,Death/MI,出 血,1988ASA,1992ASA+Heparin,1998 ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA,2003ASA+LMWH+Clopidogrel+Intervention,With permission from Christopher Cannon,1988,The SYNERGY Trial Investig

7、ators et al.JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al.Am Heart J 2005;149:581-90,出血是ACS抗栓治疗关注的焦点问题-出血引发的危险,CT扫描显示大脑内出血,紫斑，瘀点和血肿,David A Fitzmaurice,et al.BMJ2002（325）：828-831,低血压,停用抗凝抗血小板药物,输血,缺血,支架血栓,炎症反应,死亡,严重出血,出血增加不良事件的机理,2007年ESC对ACS指南的新观点,1.出血会增加死亡、心肌梗死和卒中的风险 2.NSTE-ACS的急性期，严重出血的发生率与死亡率同样高3.预防出血事件与预防缺

8、血事件同等重要，并且可以显著降低死亡、心肌梗死和卒中的风险4.出血的风险分层应当成为决策过程中的一部分,关注血小板减少症对ACS的危害！,本患者血小板减少的原因？,一、排除假性血小板减少,PCI围手术期出现血小板减少首先要排除假性血小板减少，更确切地说是抗凝剂引起的假性血小板减少。血小板在体外接触抗凝剂，如EDTA将发生聚集或被粒细胞吸附（卫星现象），这种聚集物不能被全自动血液分析仪所识别，造成血小板计数下降和白细胞增多。换用枸橼酸抗凝后这种EDTA引起的血小板聚集将消失。诊断抗栓药物相关的真性血小板减少前应首先排除假性血小板减少，以免过早、错误地停用抗栓药物。,二、PCI围手术期血小板减少的

9、常见原因,原发的血液系统疾病：如特发性血小板减少性紫癜可能引起血小板减少的药物：抗血小板药物：阿司匹林、ADP受体拮抗剂（氯吡格雷）、GPIIb/IIIa受体拮抗剂（替罗非班）抗凝药物：肝素、低分子肝素,抗血小板：阿司匹林肠溶片0.1g qn、硫酸氢氯吡格雷75mg qd（1-221-31）抗炎：头孢哌酮钠舒巴坦钠3g q8h（1-221-31）,使用药物与血小板计数变化,患者血小板在一周内的变化呈现明显的降升走势，根据用药的品种和时间情况可排除：a.原发或继发的血液系统疾病b.抗血小板药物引起的血小板减少,1、血小板减少性紫癜,特发性血小板减少性紫癜（ITP）亦称原发性或免疫性血小板减少性紫

10、癜。特点是四肢肌肤散布斑点或波及全身，重症患者伴关节疼痛或腹痛，便血、吐血、崩溃等。细菌或病毒感染与ITP的发病有密切关系：急性ITP患者，在发病前2周左右常有上呼吸道感染史；慢性ITP患者，常因感染而致病情加重。治疗方案：肾上腺皮质激素、脾切除、免疫抑制剂、免疫球蛋白、达那唑、输注血小板、血浆置换、促血小板生成药。,梁晓丽，宋建华，裴艺芳.头孢哌酮钠-舒巴坦钠致血小板减少.药物不良反应杂志，2007，（5）：69-70.武大林,凌汉新.舒普深引起急性血小板减少性紫癜1例.中华现代临床医学杂志,2003,1(11):825.,2、阿司匹林相关性血小板减少,阿司匹林作为PCI围手术期抗栓治疗的基

11、石在冠脉血栓事件防治中起重要作用。阿司匹林致血小板减少的机制有：免疫抑制。阿司匹林作为半抗原药物与血浆中血小板结合形成抗原，导致血小板抗体产生形成药物血小板复合物，附着于血小板膜上，使血小板在巨噬细胞系统内被破坏，发生于用药后2周以内；药物对血小板的毒副反应。阿司匹林能抑制前列环素合成，使血小板环聚酶发生不可逆的乙酰化。,蒋楠.口服拜阿司匹林致血小板减少1例.中国实用医药，2012，（21）：204.,3、氯吡格雷引起的血小板减少,机制不清。氯吡格雷能选择性抑制ADP与血小板受体结合，有效抑制血小板激活和聚集。氯吡格雷引起的血小板减少表现为单纯血小板减少（发生率为0.2%0.6%）和血栓性血小

12、板减少性紫癜(TTP，发生率为0.02%)。后者多发生在氯吡格雷应用后两周之内，也有报道发生在服用该药后一年。特征性表现为：血小板减少、微血管病性溶血性贫血、肾功能改变、神经系统症状和发热。,张旭光.氯吡格雷致白细胞及血小板减少.药物不良反应杂志，2010，（1）：61-62.,三、IABP对血小板的影响,主动脉内球囊反搏（Intra-Aotic Ballon Pump,IABP）是机械性辅助循环方法之一，主要应用于心脏外科的围手术期及心脏内科危重患者心泵衰竭的抢救。,IABP的治疗方法,在胸降主动脉内放置一根柔韧易曲的导管，导管末端有一细长的球囊，球囊位于降主动脉，在左锁骨下动脉开口以下12

13、CM和肾动脉开口以上之间，导管另一端连接反搏机器，主动脉内气囊与心脏的心动周期同步运行引发了有效的血流动力学变化。应用IABP 期间全程应用肝素，活化凝血时间（ACT）保持在150180s。,心脏收缩前一瞬间（主动脉开放时），球囊放气，降低主动脉内舒张末压，减少左心室做功（最大）15，降低后负荷，减少心肌耗氧。心脏舒张前一瞬间（主动脉关闭时），球囊充气，增加舒张期冠脉灌注压力，增加心肌供氧。,反搏的原理,IABP的并发症,下肢缺血：由于经皮穿刺，损伤小，及导管直径的减少，这类并发症已属少见 血栓形成：应保持ACT在150-180秒 主动脉内膜损伤，动脉破裂 血小板减少 气栓 感染，败血症,IA

14、BP对血小板的影响,导致应用IABP 过程中血小板减少的原因尚不明确，最可能原因是IABP 球囊对血小板的机械破坏作用，而当停用IABP后血小板大部分能恢复正常，研究发现停用IABP 12168h后97.4%的患者血小板恢复至正常范围。由于应用IABP时常联合应用肝素，故应鉴别是否为肝素引起的血小板减少症(HIT).,李江，刘文娴，朱佳佳，等.急性心肌梗死患者应用主动脉内球囊反搏治疗时血小板减少的临床分析.山东医药，2012，52（4）：17-18,21.,此患者在停用IABP一天之前血小板已出现回升趋势，故与IABP泵引起的血小板减少关联不大，但不能完全排除。,四、高度怀疑为肝素诱导的血小板

15、减少(HIT),抗凝：低分子肝素5500u（1-221-25）、停用后改用注射用比伐卢定0.25g（1-251-26）,患者使用低分子肝素3d内呈进行性减低，减低幅度达60%，后改用比伐卢定,血小板逐渐回升，5d后达正常范围。,HIT定义,肝素诱发的血小板减少症(heparin induced thrombocytopenia，HIT)：指患者使用肝素后不久或在肝素抗凝治疗过程中，由肝素诱发的血小板减少。伴或不伴血栓形成肝素使用后514天发病(“典型发作”)停用肝素可使血小板减少症状减轻HIT患者平均血小板计数60*109/L;10%20*109/L实验室检测必须证实肝素-依赖性抗体的存在,H

16、ITT定义,若HIT同时伴有血栓形成，则称为肝素诱发的血小板减少症和血栓形成（HITT）。HITTS主要特点是致残性或致死性的静脉或动脉血栓形成，据报道死亡率加上主要致残率达25%37%常见的血栓为深部静脉血栓、肺栓塞、脑血栓形成动脉血栓发生率高低依次为下肢、脑动脉、冠状动脉等,Circulation 1999;100:587-93Am J Med 1996;101:502-7Thromb Haemost 1993;70:554-61,HIT的发病率,HIT发病率：1%5%。但其发生率与肝素类型、是否为手术患者、手术种类等均有关，与普通肝素相比，在低分子肝素抗凝治疗的人群中HIT发生率相对较低

17、，但也达到0.6。每年新发HIT患者高达60万，其中被诊断并得到正确治疗者1.8万(3%)高亚玥(2010年)：197例患者，HIT发生率3.04%。,高亚玥，王书杰，赵永强.肝素诱导的血小板减少症.中日友好医院学报，2010，（2）：45-48.,通常所说的HIT是指的HIT-,HIT分型（一）,根据发病机制：,HIT分型（二）,根据HIT起病时间：,HIT分型（三）,根据HIT的病程过程：,HIT-II分型,已产生H-PF4抗体的患者根据临床类型：,HITT：有血小板减少症和血栓栓塞症,HIT：有血小板减少症,隐性HIT：无血小板减少症,血清H-PF4抗体阳性的患者,本患者未进行此项检测！

18、,HIT的发生机理,Warkentin T.HIT Lessons learned.Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006(1-2);50-57,发生HIT的危险因素,肝素的来源和种类：*来自牛肺的普通肝素来自猪肠*普通肝素低分子肝素不同患者人群：外科手术后内科用药产科连续使用肝素的时间：每天使用肝素超过514d人种、性别：黑人白人，女性男性,Annu Rev Med 2010；61:77-90.,HIT的诊断：”4T”临床评分系统,本患者既往使用肝素或低分子肝素情况不明，评分为4分。,HIT的诊断：实验室检测

19、,血小板计数：对于及早发现和诊断HIT至关重要。功能检测法肝素-诱导血小板聚集实验(HIPA、14C-血清素释放试验（Serotonin release assay，SRA）“金标准”耗时长、对实验设备和技术要求高，限制了其广泛使用 免疫检测法ELISA酶联免疫试法：应用最广泛，灵敏度高，特异性低快速颗粒胶免疫法(PaGIA)：优点是实验简单、耗时短，阴性结果可以排除HIT。液相检测法“灵敏性”:ELISA 血清素释放 HIPA,HIT的治疗方案,1、高度警惕，早诊早治 2、停用UFH和LMWH，避免一切潜在肝素来源3、常规筛查深静脉血栓4、抗血小板聚集，应用凝血酶直接抑制剂（DTI）和 抗X

20、a制剂以降低 血栓形成风险。5、不提倡输注血小板，避免早期使用华法林6、当血小板计数恢复至150*109g/L时，可加口服华法林，但首剂不加量。同时满足以下条件方可停DTI单用VKA：血小板计数恢复正常并达平台期；INR达标后48h；DTI等与华法林重叠最少5d。7、对单纯血小板减少者，治疗至血小板计数恢复后24周；对血栓形成者则持续36月。,美国胸科医师学会(ACCP)第八版抗栓和溶栓治疗指南.2008.,HIT的治疗禁忌,急性HIT时使用华法林会导致四肢静脉坏疽，可能与蛋白C和蛋白S缺乏有关。,Used with permission from Warkentin TE,Elavathil

21、 LJ,Hayward CPM,Johnston MA,Russett JI,Kelton JG.Ann Intern Med.1997;127:804812.,HIT的治疗：替代抗凝药物,根据2008年美国胸科医师学会发布的HIT预防及治疗指南，目前推荐使用的替代抗凝药物有以下五种：达那肝素(dan-aparoid,证据等级:1B)来匹卢定(lepirudin,证据等级:1C)阿加曲班(argatroban,证据等级:1C)磺达肝癸钠(fondaparinux,证据等级:2C)比伐卢定(bivaliru-din,证据等级:2C),对凝血机制认识的进展,内皮损伤诱发血栓形成示意图,凝血酶是血管

22、损伤、凝血及血小板激活的纽带,胶原,组织因子,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集,Pollack CV,et al.The Journal of Emergency Medicine.2008(34)4:417-428,动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主。静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。附壁血栓：（心房心室中）血栓较大比较复杂。未形成血栓时危险度低，以预防为主，治

23、疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施,传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径,内源性(接触因子)途径,外源性(组织因子)途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Dunn CJ,et al.Drugs.2000(60)1:203-237,对传统凝血模式的质疑,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,组织因子,Davie EW.THE JOURNAL OF B

24、IOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,XII因子缺乏患者无出血倾向,?,血栓形成由外源性途径开始,内源性途径,外源性途径,Davie EW.THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,IIa因子在凝血机制中的作用,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,Davie EW.THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;

25、278;51:5081950832Monroe DM,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2006;26:41-48,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,激活,XIIa因子参与接触性血栓形成,VIIa,组织因子,Renne T,et al.JEM.2005(202)2:271-281Davie EW,et al.Biochemistry.1991(30)43:10363-10370,常用抗凝药物抗凝机制,三大抗凝体系,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa

26、,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175,组织因子途径抑制物,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,Mackman N.NATURE.2008;451:914-918,组织因子,普通肝素低分子肝素,水蛭素,磺达肝癸钠,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,肝素类抗凝药物抗凝机制,外源性凝血途径

27、,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,XIIa,激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,分子量5400以上才具有抗IIa活性,Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175Canales JF,et al.Am J Cardiovasc Drugs.2008;8(1):15-25,肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用,为分子链长度依赖性,Xa,AT,肝素分子链,IIa,AT

28、,肝素分子链,抗IIa示意图,抗Xa示意图,肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度,抗IIa活性随分子量增加而升高,各类肝素分子量,抗IIa活性与肝素分子量相关,抗Xa活性1 IU/ml 时的抗IIa活性,Gerotziafas GT,et al.J Thromb Haemost 2007;5:955962,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-6000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖分子量1728d只有抗Xa活性,常用肝素类药物的分子量,ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGA JM,et

29、al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;J EFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175,肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性,抗凝药物,代表药物,抗凝特性,普通肝素,普通肝素,有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素,法安明(达肝素)依诺肝素那曲肝素,抗Xa大于抗IIa活性,戊糖,磺达肝癸钠,只有抗Xa活性,水蛭素类,比伐卢定,只有抗IIa活性,Alban

30、S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175,磺达肝癸钠是一种人工合成的戊多糖链,为选择性Xa因子抑制剂,分子链短,抗原性很低。有采用磺达肝癸钠成功治疗HIT的案例。但目前已有的数例关于磺达肝癸钠导致血小板减少的报道使得我们在应用其时仍需谨慎1。比伐卢定是一种短效、可逆的人工合成的凝血酶抑制剂。ACUY临床试验对比研究了比伐卢定与传统的肝素联合血小板糖蛋白b/a抑制剂治疗在高危急性冠脉综合征患者中的疗效和安全性。其结果显示,单用比伐卢定的疗效与传统抗凝药物相当,在防止缺血事件的同时,能显著减低出血的发生2。,HIT的治疗：替代抗凝药物,1C

31、hongBH,et al.Adr Hematol onco,l 2010，8(1):63-65.2StoneGW,et al.Lance,t 2007,369(9565):907-919.,HIT的治疗：替代抗凝药物,肝功异常而肾功正常，可选来匹卢定、达那肝素或磺达肝癸钠；肾功异常而肝功正常，可选常规剂量阿加曲班或减量来匹卢定；肝肾功能异常，应用减量阿加曲班或比伐卢定（a C）。肾功能正常HIT患者，推荐阿加曲班、来匹卢定、达那肝素（2C）；HITT合并肾功能异常者，推荐阿加曲班（2C）；急性或亚急性HIT患者急诊心脏手术时，推荐比伐卢定（2C）。急性HIT患者非急诊心脏手术时，推荐延迟手术至

32、临床症状缓解、HIT抗体 转阴（2C）。HIT抗体转阴后再行心脏手术时，推荐短期应用肝素而不是非肝素抗凝药物（2C）。急性或亚急性HIT患者急诊PCI时，推荐比伐卢定（2B）、阿加曲班（2C）。急性或亚急性HIT患者CRRT时，推荐阿加曲班、达那肝素（2C）。HIT急性血栓形成且肾功能正常，推荐静脉磺达肝癸钠直至口服VKA（2C）。,第9届ACCP指南推荐：HIT治疗的替代抗凝药物,CHEST 2012;141:e495Se530S,小 结,1、血小板减少症对ACS的危害2、多种可能会引起血小板减少的因素及其原理。对于该患者而言，引发血小板迅速下降的原因最大可能是肝素或低分子肝素的作用，但不能完全排除IABP泵的机械粉碎作用。3、HIT的相关知识4、凝血机制的进展和常用抗凝药物的比较,Thank you！,