陈纭老师芳酸类非甾体抗炎药物的分析课件.ppt

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1、安徽医科大学陈纭老师,第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析,安徽医科大学 陈纭QQ：29583133电话：13856020743,安徽医科大学陈纭老师,羧酸,芳酸,安徽医科大学陈纭老师,胺,芳胺芳伯氨基,安徽医科大学陈纭老师,常见的芳酸类非甾体抗炎药物,水杨酸类,安徽医科大学陈纭老师,安徽医科大学陈纭老师,安徽医科大学陈纭老师,贝诺酯,安徽医科大学陈纭老师,邻氨基苯甲酸类,甲芬那酸(mefenamic acid),安徽医科大学陈纭老师,双氯芬酸钠,邻氨基苯乙酸类,安徽医科大学陈纭老师,布洛芬,芳基丙酸类,安徽医科大学陈纭老师,酮洛芬,安徽医科大学陈纭老师,萘普生,安徽医科大学陈纭老师,吲哚乙酸类

2、,吲哚美辛,安徽医科大学陈纭老师,苯并噻嗪甲酸类,吡罗昔康,安徽医科大学陈纭老师,美洛昔康,安徽医科大学陈纭老师,其他非甾体抗炎药物,对乙酰氨基酚,安徽医科大学陈纭老师,第一节 结构与性质,一、结构分析,包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐,共同点：苯环、羧基,不同点：不同的取代基（如酚羟基、芳伯氨基、杂环等）,安徽医科大学陈纭老师,二、性质,（一）物理性质,（1）固体 具有一定的熔点,（2）溶解性 游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。,安徽医科大学陈纭老师,（二）化学性质,1.芳酸具游离羧基，呈酸性，其pKa在36之间，属中等强度的酸或弱酸；,X、

3、NO2、OH等吸电子取代基存在使酸性增强,安徽医科大学陈纭老师,CH3、NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱,邻位取代间位、对位取代，尤其是邻位取代了酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强,安徽医科大学陈纭老师,2.酯键、酰胺键可水解，利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别；利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量；芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质。,3.UV,安徽医科大学陈纭老师,4.IR,5.取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定。如具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；具芳伯氨基的药物可用重氮化偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定

4、含量。,6.色谱法制剂分析,安徽医科大学陈纭老师,第二节 鉴别试验,一、FeCl3反应,具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物,安徽医科大学陈纭老师,直接：水杨酸、双水杨酯、对乙酰氨基酚,水杨酸 ChP（2010）鉴别（1）取本品的水溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。,安徽医科大学陈纭老师,间接：阿司匹林、贝诺酯,阿司匹林 ChP（2010）鉴别（1）取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。,安徽医科大学陈纭老师,二 缩合反应,安徽医科大学陈纭老师,安徽医科大学陈纭老师,三、芳伯氨基反应重氮化偶合反应,具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，如对乙酰氨基酚,安徽医科

5、大学陈纭老师,四、氧化反应,安徽医科大学陈纭老师,五、水解反应 乙醇和硫酸（香味）,安徽医科大学陈纭老师,1.测定max；min。例如：布洛芬用0.4%NaOH溶液制备0.25mg/ml；max；265nm,273nm;min。245nm,271nm。2.测定max 例如：双氯芬酸钠，20g/ml max=276nm;3.在max 处测定一定浓度供试液的吸收度A。例如：20g/ml甲酚钠酸甲醇液在max=279nm，A=0.690.74；在max=350nm，A=0.560.60。,紫外吸收光谱法,安徽医科大学陈纭老师,4.在规定的波长测定吸收度比值（即双波长吸收度 比值法）例如：对氨基水杨酸

6、钠10g/ml;A265/A299=1.561.56 再例如：二氟尼柳20g/ml（盐酸乙醇液）;A251/A315=4.24.6,安徽医科大学陈纭老师,红外吸收光谱法,水杨酸的红外吸收图谱,33002500cm-1,O-H,1660cm-1,C=O,1610,15701480,1440,苯环C=C,775cm-1,Ar-H,安徽医科大学陈纭老师,返 回,37002900cm-1,N-H、O-H,1640cm-1,N-H,1580cm-11500cm-1,C=C,1300cm-1,C-N,1188cm-1,C-O,对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱,安徽医科大学陈纭老师,八、色谱法,安徽医科大学陈纭

7、老师,一、阿司匹林（一）溶液的澄清度,限制无羧基的杂质,检查原理 阿司匹林可溶于碳酸钠 无羧基杂质不溶于碳酸钠,第三节 特殊杂质检查,安徽医科大学陈纭老师,（二）、阿司匹林中水杨酸的检查,1.杂质来源 原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）,安徽医科大学陈纭老师,2.检查方法 ChP(2005):对照法 反应原理 三氯化铁反应 限量 原料：0.1%；阿司匹林片：0.3%；阿司匹林肠溶片：1.5%；阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）,安徽医科大学陈纭老师,ChP(2010):HPLC法 色谱柱：ODS 流动相：乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70)供试品溶液

8、：10mg/L的1%冰醋酸甲醇溶液 检测波长：303nm 外标法以峰面积计，游离水杨酸0.1%,安徽医科大学陈纭老师,有关物质：乙酰水杨酸酐（ASAN）、乙酰水杨酰水杨酸（ASSA）、水杨酰水杨酸（SSA）ChP：HPLC法，ODS柱，流动相A:同游离水杨酸检查；流动相B：乙腈，梯度洗脱检测波长：276nm，供试液稀释液（0.5%）为对照，杂质峰（除水杨酸外）面积和对照液主峰面积。,安徽医科大学陈纭老师,二、双水杨酯中有关物质的检查 水杨酸：杂质对照品法 ChP(2010)有关物质：BP（2005）TLC，高低浓度对比法,安徽医科大学陈纭老师,甲芬那酸是以邻-氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺在Cu

9、的催化下 缩合而成，因此成品药物中要检查铜盐及有关物质。分光光度法：利用Cu 2+与Na-DDC呈色后测定A 1.铜盐检查法 原子吸收分光光度法：BP（2000）2.有关物质的检查 主要检查的是酰胺、二甲基苯胺和邻氯苯甲 酸各国药典均采用HPLC法中的自身高低浓度对照法。,三、甲芬那酸中特殊杂质的检查,安徽医科大学陈纭老师,第四节 含量测定,一、中和法,1.直接滴定法 pKa36,安徽医科大学陈纭老师,阿司匹林 ChP（2010）取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0

10、.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。,安徽医科大学陈纭老师,安徽医科大学陈纭老师,（1）测定方法及计算 Ka=3.2710-4 反应摩尔比为11,（2）讨论 中性乙醇 溶解阿司匹林且防止酯键水解。“中性”是对中和法所用的指示剂而言,安徽医科大学陈纭老师,优点：简便、快速 缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）酸性杂质干扰（如水杨酸）适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定,安徽医科大学陈纭老师,2.剩余滴定法,美洛昔康含量测定ChP（2010）：供试品加25ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/l）25ml，采用溴麝香草酚蓝指示液，盐酸滴定液（0.1

11、mol/l）回滴。,安徽医科大学陈纭老师,3.水解后剩余滴定法 酯的一般含量测定方法,阿司匹林,安徽医科大学陈纭老师,USP（32）方法：取本品约1.5g，精密称定,加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l）相当于45.04mg的C9H8O4。,安徽医科大学陈纭老师,2NaOH（过量）H2SO4 Na2SO42H2O,剩余滴定：,水解：,安徽医科大学陈纭老师,反应摩尔比为12 优点：消除了酯键水解的干扰 缺点：酸性

12、杂质干扰,安徽医科大学陈纭老师,4.两步滴定法 阿司匹林片、阿司匹林肠溶片（ChP2005采用，2010改用HPLC法）,如阿司匹林片的测定：,安徽医科大学陈纭老师,取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当

13、于18.02mg的C9H8O4。,安徽医科大学陈纭老师,第一步 中和,安徽医科大学陈纭老师,第二步 水解后剩余滴定,水解：,安徽医科大学陈纭老师,2NaOH（过量）H2SO4 Na2SO42H2O 反应摩尔比为11 本法消除了酸性杂质的干扰，降低了酯键水解的干扰,剩余滴定：,安徽医科大学陈纭老师,片剂含量测定结果的计算,安徽医科大学陈纭老师,5.非水碱量法 如吡罗昔康 冰醋酸作溶剂 高氯酸的冰醋酸溶液作滴定剂 结晶紫作指示剂指示终点 或电位法指示终点,安徽医科大学陈纭老师,二、紫外分光光度法1.直接紫外分光光度法二氟尼柳、美洛昔康、尼美舒利、对乙酰氨基酚制剂.ChP（2010）,安徽医科大学陈

14、纭老师,精密量取本品适量（约相当于二氟尼柳0.1g），置100ml量瓶中，用0.1mol/l盐酸乙醇溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5m1，置100ml量瓶中，稀释至刻度，摇匀。在1cm吸收池中，以溶剂为空白，于315nm的波长处测定吸收度，按对照法计算含量。,安徽医科大学陈纭老师,安徽医科大学陈纭老师,2.柱分配色谱紫外分光光度法USP（32）阿司匹林胶囊 可同时定量测定阿司匹林和水杨酸（1）水杨酸的限量测定固定相：FeCl3 SA保留，冰醋酸洗脱，306nm测水杨酸的量（2）含量测定固定相：NaHCO3 AAS、SA保留冰醋酸洗脱，280nm测AAS量,安徽医科大学陈纭老师,供试

15、品液：CHCl3液,洗脱液1：CHCl3洗脱液2：HAC-乙醚,硅藻土，FeCl3-尿素,玻璃棉,硅藻土，NaHCO3,供试品液：CHCl3-HCl液,洗脱液1：HAC-CHCl3(1:10)10ml洗脱液2：HAC-CHCl3(1:100)85ml,1-杂质先洗脱2-SA后洗脱,max=306nm AuAs,1-杂质先洗脱2-ASA后洗脱,max=280nmASA(mg)=C(Au/As),安徽医科大学陈纭老师,三、HPLC 阿司匹林栓剂 ChP（2010）离子抑制RP色谱法 外标法定量,流动相：乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70)检测波长：276nm,安徽医科大学陈纭老师,安徽

16、医科大学陈纭老师,安徽医科大学陈纭老师,例1鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是 A.碘化钾 B.碘化汞钾C.三氯化铁 D.硫酸亚铁E.亚铁氰化钾,安徽医科大学陈纭老师,例2.乙酰水杨酸片剂可采用的测定方法为 A.非水滴定法B.水解后剩余滴定法C.两步滴定法D.柱色谱法E.双相滴定法,安徽医科大学陈纭老师,例3测定阿司匹林片和栓中药物的含量可采用的方法是 A.重量法B.酸碱滴定法C.高效液相色谱法 D.络合滴定法E.高锰酸钾法,安徽医科大学陈纭老师,例4.两步滴定法测定阿司匹林片的含量时，每1ml氢氧化钠溶液（0.1mol/L）相当于阿司匹林（分子量=180.16）的量是 A.18.02mg B

17、.180.2mgC.90.08mg D.45.04mgE.450.0mg,安徽医科大学陈纭老师,反应摩尔比为11,T滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数c滴定液浓度，mol/LM被测物的摩尔质量，g/moln1mol样品消耗滴定液的摩尔数，常用反应摩尔比体现，即反应摩尔比为1n,安徽医科大学陈纭老师,例5.阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是 A.苯酚 B.乙酰水杨酸C.水杨酸 D.醋酸钠 E.醋酸苯酯,安徽医科大学陈纭老师,例6.水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物的反应，要求溶液的pH值是A.pH10.0 B.pH2.0C.pH78 D.pH46 E.p

18、H2.00.1,安徽医科大学陈纭老师,例7.两步滴定法测定阿司匹林片或阿司匹林肠溶片时，第一步滴定反应的作用是A.测定阿司匹林含量B.消除共存酸性物质的干扰C.使阿司匹林反应完全D.便于观测终点 E.有利于第二步滴定,安徽医科大学陈纭老师,例8.采用双步滴定法测定阿司匹林制剂含量时，被测组分与标准溶液的反应摩尔比为 A.2:1 B.1:2 C.1:1 D.3:1 E.以上都不对,安徽医科大学陈纭老师,例9.阿司匹林中含量最高的杂质为A.乙酰水杨酸酐B.乙酰水杨酸水杨酸C.水杨酸D.水杨酰水杨酸 E.以上都不对,安徽医科大学陈纭老师,例10.用直接滴定法测定阿司匹林含量 A.反应摩尔比为1：1

19、B.在中性乙醇溶液中滴定 C.用盐酸滴定液滴定 D.以中性红为指示剂 E.滴定时应在不断振摇下稍快进行,安徽医科大学陈纭老师,3.按规定对药品检验完毕后，应对检查结果进行A、与标准比较B、校正C、核对D、复核E、妥善保存,安徽医科大学陈纭老师,6.药品的含量测定是指A、用法定方法测定有效成份的含量B、用规定方法测定药物的含量C、用法定方法测定药物中组分的含量D、测定药物的含量E、测定药品含量,安徽医科大学陈纭老师,9.药物的检查项下应包括A、均一性B、有效性C、安全性D、纯度要求E、杂质检查,安徽医科大学陈纭老师,10.研究化学结构已经明确的合成药物或天然药物及其制剂的质量，包括A 进行药物结

20、构分析B 药物成品的化学检验工作C 药物生产过程的质量控制D 药物储存过程的质量考察E 药物销售过程分析,安徽医科大学陈纭老师,11.药品质量标准的主要内容包括A 名称B 性状C 鉴别与检查D 含量测定E 类别与贮藏,安徽医科大学陈纭老师,12.测定物质的物理化学性质与温度关系的一类仪器分析方法称为A、温度测定法B、温控法C、热分析法D、热导法E、仪器分析法,安徽医科大学陈纭老师,14.有机卤素药物常用的测定方法有A 直接回流后测定法B 碱性还原后测定法C 氧瓶燃烧分解后测定法D 直接络合滴定法E 硝酸银标准液直接滴定法,安徽医科大学陈纭老师,15.在药物生产过程中引入杂质的途径为A 原料不纯或部分未反应完全的原料造成B 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成C 需加入的各种试剂产生吸附。共沉淀生成混晶等造成D 所用金属器皿及装置等引入杂质E 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质,安徽医科大学陈纭老师,16.药物分析的任务是A 常规药品检验B 制订药品标准C 参与临床药学研究D 药物研制过程中的分析监控E 药理动物模型研究,