《诊治住院医师规培》PPT课件.ppt

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1、血栓性血小板减少性紫癜临床诊治,安徽医科大学第一附属医院血液内科,夏亮,TTP病理特征：以广泛微血管血栓形成和血小板减少为特征。典型的临床表现：微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神异常、发热 肾脏损害。本病发病急骤病情凶险，病死率可达90%。并存在易反复发作等难以解决等问题。随着VWF裂解酶（ADAMTS13）的发现和克隆，使我们对TTP的发病机制有了更为深入的认识。,遗传性TTP ADAMTS13基因突变，血浆中缺乏ADAMTS13活性，在感染、妊娠等诱因下引起疾病发作。获得性TTP 原发性TTP 临床病例的绝大多数，系因患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体导致ADAMTS13活性丧

2、失，继发性TTP 继发于感染、药物、肿瘤、骨髓移植等。患者血浆ADAMTS13活性常正常，多与血管内皮异常受损有关。,TTP病因与分类,又称Upshaw-Schulman综合征，系因ADAMTS13基因突变，ADAMTS13合成与分泌减少，血浆中缺乏ADAMTS13，在感染、应激、妊娠等诱因下引起疾病发作。迄今，国际上已发现七十余种ADAMTS13基因突变类型，多数为错义突变，其他有无义突变、缺失、插入突变及剪切位点突变；突变位点涉及各功能域，无明显突变热点。我院在2004年报道了国内第一例遗传性TTP，迄今已经发现9个家系病例。,遗传性TTP,TTP病因与分类,为临床常见类型，多数产生抗AD

3、AMTS13自身抗体导致ADAMTS13活性丧失而引起。自身抗体属多克隆性，能直接结合ADAMTS13酶活性中心及相邻区域，抑制其活性；或形成循环免疫复合物加速清除。自身抗体产生涉及抗原表位异常暴露、共刺激途径异常、T淋巴细胞功能异常和B淋巴细胞异常活化等环节；其中，T淋巴细胞介导的免疫失衡是关键环节，调节性T淋巴细胞（Treg）、辅助性T细胞17型（Th17）和细胞因子谱的改变是研究热点。,特发性TTP,TTP病因与分类,系因感染、药物、肿瘤、造血干细胞移植等因素引发。噻氯吡啶和氯吡格雷可诱发TTP，有报道其发生率分别为200-625/100万和10/100万，多在用药一月内发生，多数与产生

4、抗ADAMTS13自身抗体有关。移植相关的TTP病例有所增多，其发生与移植前放化疗、内皮细胞损伤、炎性因子谱异常、感染、GVHD等因素有关，这类患者血浆ADAMTS13活性正常，VWF多聚体结构正常。可能与VWF大量释放、ADAMTS13活性相对不足等机制有关，血浆置换治疗难奏效。,继发性TTP,TTP病因与分类,发病机制：ADAMTS13质或量异常(ADAMTS13基因变异、抗 ADAMTS13自身抗体)血管内皮损伤（抗内皮细胞自身抗体、细胞毒素）血小板活化,TTP发病机制,TTP患者 VWF 多聚体,Moake et al,N Engl J Med 1982;307:1432-1435,内

5、皮细胞,发作,缓解,正常血浆,uL-VWF,TTP,VWF是血浆中重要的止血相关蛋白，参与血小板粘附、聚集，并作为凝血因子VIII载体。,VWF,数量/质量,调节异常,出血性疾病(VWD),血栓形成倾向(TTP),释放异常,血管性血友病因子（VWF）,2001年vWF-cp基因被成功克隆，该基因定位于9号染色体（9q34），cDNA全长4597bp，编码1427个氨基酸残基的蛋白产物，正式命名为ADAMTS13。ADAMTS13含有多个结构域，包括金属蛋白酶域、去整合素域、TSP域和间隔子域。ADAMTS13主要由肝脏合成分泌，主要功能是裂解vWF多聚体A2区842酪氨酸-843蛋氨酸间的肽键

6、，将大分子vWF多聚体降解为不同程度的中小分子多聚物，发挥调节止血栓形成的作用。,血管性血友病因子裂解酶，vWF-cp，ADAMTS13,11,1 ADAMTS13蛋白自身的基因多态性。C1423T 多态性与其活性相关。2 ADAMTS13各功能域对活性的影响有较大差异。3 ADAMTS13蛋白自身的糖基化及其底物VWF的糖基化程度影响其剪切活性。4 因子VIII结合VWF后能够增加ADAMTS13在剪切力条件下对VWF的剪切，尤其是大分子VWF多聚体。5 血小板结合VWF分子后有利于ADAMTS13对VWF的剪切。,ADAMTS13酶活性的调控,VWF,ADAMTS13 和 TTP,ADAM

7、TS13正常,正常 VWF 多聚体正常止血,由于各种原因导致的血浆ADAMTS13活性丧失或/和由于血管内皮细胞受外界刺激大量释放UL-vWF，致使血浆中UL-vWF多聚体增多，在全身微血管内形成富含血小板血栓，导致微血管病性溶血性贫血、血小板减少和脏器功能障碍，引起TTP急性发作。,15,由此可见，TTP发病需要多种因素的联合参与，单一因素的改变并不一定预示疾病的发生，即使是ADAMT13缺乏者。遗传性TTP患者不同于其他遗传性疾病（如血友病），往往并非自幼发病，多数在妊娠、损伤、感染等诱因下发病；ADAMTS13基因剔除小鼠无诱因存在时也无TTP发病。因而有学者提出TTP的发病也存在“二次

8、打击”机制，即在ADAMTS13活性缺乏的基础上，因各种原因导致内皮细胞损伤等诱因的激发，UL-VWF异常释放而导致TTP的发病。这有待于更多的证据支持。,综合因素引发疾病,发病率：国外资料TTP年发病率为4.5/10万人口，无明显季节和地域的差别。年龄：TTP可发生在任何年龄，以30-50岁为发病高峰性别：女性多见，妊娠是常见的诱发因素之一。,TTP临床表现与诊断,【临床表现】1出血：皮肤、粘膜为主，严重者可有内脏或颅内出血。2微血管病性溶血性贫血：多为轻中度贫血，可伴黄疸，反复发作者可有脾肿大。3神经精神症状：表现为意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍、谵妄、偏瘫以及局灶性感觉或运动障碍等

9、，以发作性、多变性为特点。4肾脏损害：可出现蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌酐升高。严重者可发生急性肾衰竭。5，发热。,值得注意的是，TTP患者的临床表现往往是不典型的，不同TTP患者的临床表现存在较大差异。一方面原发病的临床表现可能掩盖本病相关症状，应仔细辨别；另一方面，出现典型“五联症”者仅占20%-40%，且多为病程的晚期。而在在疾病早期，可能仅表现为血小板减少性出血和微血管病性溶血，如能在此时及时给予血浆置换等治疗可以显著改善预后。,TTP的临床症状和出现几率,【实验室检查】1，血常规检查：不同程度贫血，异型红细胞及碎片（1%），网织红细胞计数大多增高；血小板计数显著降低，半数以上患

10、者血小板计数低于20109/L。2，血液生化检查：血清游离血红蛋白和间接胆红素升高，血清结合珠蛋白下降，血清LDH明显升高，尿胆原阳性。血尿素氮及肌酐不同程度升高。肌钙蛋白T水平升高者见于心肌受损。3，凝血检查：APTT、PT及纤维蛋白原检测多正常，偶有纤维蛋白降解产物轻度升高。4，Coombs试验阴性。,5，血浆ADAMTS13活性及抑制物检查：遗传性TTP患者ADAMTS13活性缺乏（活性5%）；特发性TTP患者ADAMTS13活性多缺乏且抑制物阳性；继发性TTP患者ADAMTS13活性多正常。6,ADAMTS13基因突变检查,残余胶原结合实验 患者血浆在体外经尿素透析处理后加入预先以II

11、I型胶原包被的酶标板中，以酶标兔抗人vWF多抗测定vWF残余胶原结合能力；血浆ADAMTS13抑制物测定 将患者血浆与等体积正常人混合 血浆混匀后体外透析处理，再按 上述方法测定ADAMTS13活性。,vWF-cp活性测定,+,-,FRET-VWF73底物法 合成VWF A2区片段，在VWF 842Tyr-843Met酶切位点附近引入两个荧光基团。稀释的血浆中加入荧光底物，在荧光酶标仪上连续测定荧光强度的变化。根据标准曲线可以推算出样本ADAMTS13活性。,ADAMTS13 活性和抗原水平检测,TTP诊断,【诊断要点】1，具备TTP临床表现 几乎所有患者存在微血管病性溶血性贫血和血小板减少相

12、关临床表现；伴发神经精神症状具有一定的特征性。2，典型的血细胞计数变化和血生化改变 贫血、血小板计数显著降低，尤其是外周血涂片中红细胞碎片明显增高；血清游离血红蛋白增高，血清乳酸脱氢酶明显升高。凝血功能检查基本正常。3，血浆ADAMTS13活性显著降低，在特发性TTP者中常检出ADAMTS13抑制物。部分患者此项检查正常。4，排除溶血尿毒综合征（HUS）、DIC、HELLP综合征、Evans综合征、子痫等疾病。,TTP临床表现与相关疾病的鉴别,治疗原则:本病病情较凶险，死亡率高。在诊断明确或高度怀疑本病时，不论轻型或重型都应尽快开始积极治疗。首选血浆置换治疗，其次可选用血浆输注和药物治疗。对高

13、度疑似和确诊病例，输注血小板应十分谨慎，仅在出现危及生命的严重出血时才考虑使用。,TTP的治疗,【治疗方案】（1）血浆置换疗法：为首选治疗，补充ADAMTS13，清除自身抗体和UL-VWF。目前最有效的治疗方法，6090病例有效。血浆置换量推荐为2000ml/次（或为40-60ml/Kg），每日1-2次，后渐延置换间隔。血浆输注推荐剂量为每日20-40ml/Kg体重。停止PE时机：血小板数、LDH正常，Hb稳定，神经精神症状消失。（12周）,（2）免疫抑制治疗：甲基泼尼松龙（200mg/日）或地塞米松（10-15mg/日）3-5天，过渡至泼尼松，缓解后减量。伴抑制物的特发性TTP患者也可加用他

14、免疫抑制剂。（3）抗CD20单克隆抗体：对复发和难治性（或高滴度抑制物）特发性TTP患者，抗CD20单抗可以有效清除患者体内抗ADAMTS13自身抗体，减少复发。推荐剂量为抗CD20单抗每周375 mg/m2，连续应用4周。（4）贫血症状严重者可以输注浓缩红细胞。（5）抗血小板药：病情稳定后可选用潘生丁或/和阿司匹林，对减少复发有一定作用。（6）静脉滴注免疫球蛋白：效果不及血浆置换疗法，适用于血浆置换无效或多次复发的病例。,复发治疗 缓解一月后疾病再现者，TTP缓解后复发率30%，多出现在疾病首次发作后的一年内。免疫抑制剂 长春新碱，环磷酰胺单抗治疗：抗CD20 抗体（尤其是伴ADAMTS13自身抗体）其他治疗：免疫球蛋白、重组ADAMTS13、突变型重组ADAMTS13,谢 谢！,