《缓释控释制剂》PPT课件.ppt

《《缓释控释制剂》PPT课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《《缓释控释制剂》PPT课件.ppt（70页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、第十七章 缓释、控释制剂,第一节 概述,一.缓释、控释制剂的概念缓释制剂(sustained-release preparations)用药后在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂；其药物释放主要是一级过程控释制剂(controlled-release preparations)药物在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂；其药物释放主要是零级或接近零级过程。,缓释制剂的英文名：sustained-release preparations控释制剂的英文名：controlled-released preparation国外缓、控释制剂的英文名：exte

2、ned-released preparation,prolonged action preparations,retard preparations,sustained-release preparations.美国药典将缓、控释制剂归入 modified-release preparations,二.缓释、控释制剂的特点1.减少服药次数 对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数；2.保持血药浓度平稳，避免峰谷现象 有利于降低药物的毒副作用；3.减少用药的总剂量,三.不适于制备缓释、控释的药物 剂量很大（1g）半衰期很短（1h）、半衰期很长（24h）不能在小肠下端有效吸收（溶解度小、受pH

3、影响、有特定的吸收部位的药物）四.缓释、控释制剂的缺点1.不能灵活调节给药方按（剂量、时间）2.设备及工艺制作费用昂贵,（一）.溶出原理根据noyes-whitney溶出速度公式，减小药物的溶解度，增大药物的粒径，降低药物的溶出速度 制成溶解度小的盐或酯（普鲁卡因青霉素，睾丸素丙酸酯）；与高分子化合物生成难溶性盐（N-甲基阿托品鞣酸盐，鱼精蛋白胰岛素）；控制粒子大小；,一、缓释、控释制剂释药原理和方法,1。水不溶性包衣膜dM/dt释放速度；A面积；D扩散系数K药物的分配系数；L包衣层厚度；C膜内外药物的浓度差所有参数保持恒定，系零级释放若其中一个参数或多个参数改变，即非零级过程-,（二）扩散原

4、理,2。含水性孔道的包衣膜公式同1。水不溶性包衣膜，但无K参数制剂的释放接近零级释放,3。骨架型的药物扩散,控释药物制剂药物释放符合Higuchi方程,Q单位面积在t时间的释放量；D扩散系数；P骨架中的孔隙率；S药物在释放介质中的溶解度；骨架中的弯曲因素；A单位体积骨架中的药物含量该公式基于以下的假设：1。药物释放时保持伪稳态 2。AS3.理想的漏槽条件 4。药物颗粒比骨架小得多；5。D保持恒定,假设方程右边除t外都保持恒定，则上式可简化为 Q=kHt1/2,膜控型缓、控释制剂可获得零级释放骨架型结构中药物非零级释放，但骨架中药物的溶解速度必须大于药物的扩散速度,利用扩散原理达到缓、控释作用的

5、方法,1。包衣小丸或片剂包衣2。包微囊3。制成不溶性骨架片剂4。增加粘度以减少扩散速度5。制成植入剂6。制成乳剂,（三）溶蚀与扩散、溶出结合 骨架溶蚀 溶出控制 扩散控制,（四）渗透压原理,原理与构造片芯为水溶性药物或水溶性化合物、聚合物片衣为水不溶性聚合物，具有半渗透膜作用，水可渗进半透膜，但药物不能渗透包衣膜开细孔,片剂与水接触，水通过半渗透膜进入片芯，药物或水溶性成份溶解成饱和溶液，由于渗透压的作用，药物饱和溶液由细孔恒速持续流出,若dV/dt 为水渗透进入膜的流速，K、A、L分别为膜的渗透系数、面积和厚度，为渗透压，P 为流体静压差，则,若上式右端保持不变，则,如以dm/dt 表示药物

6、通过细孔释放速率，Cs为膜内药物饱和溶液浓度，则,（五）离子交换作用,树脂+-药物-+X-树脂+-X-+药物-树脂-药物+Y+树脂-Y+药物+,二、缓释、控释制剂的设计影响缓释、控释制剂设计的因素药物理化因素生物因素2.设计要求生物利用度峰浓度与谷浓度之比,剂量pKaKo/w稳定性,生物半衰期吸收（速度、部位）代谢,普通制剂的80120%,低于普通制剂,缓释、控释制剂的剂量设计1。含缓释或控释部分，无速释部分的剂量2。既有缓释或控释部分，又有速释部分的剂量缓释、控释制剂的辅料骨架型阻滞材料1。溶蚀性骨架材料2。亲水性凝胶骨架材料3。不溶性骨架材料包衣膜阻滞材料1。不溶性高分子材料2。肠溶性高分

7、子材料,（三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺,1。.骨架型缓释、控释制剂亲水凝胶骨架片蜡质骨架片不溶性骨架片缓释、控释颗粒压制片胃滞留片生物粘帖片骨架型小丸,(1)骨架片的处方与工艺1）亲水性胶体骨架片 辅料：MC、HPMC、HPC、CMC 释药机理：扩散（水溶性药物）释药速率：取决于高分子粘度及浓度 里,阿替米林缓释片,阿替米林 50mg 枸橼酸 10mgHPMC(K4M)160mg乳糖 180mg 硬脂酸 2mg乙醇,2）溶蚀性骨架片辅料：硬脂酸、蜂蜡、十八醇等释药：蜡材料被消化，溶蚀制备：辅料融化，加药，制粒，压片,硝酸甘油缓释片,硝酸甘油 硬脂酸聚维酮（PVP)十六醇微晶纤维素 微粉硅

8、胶乳糖 滑石粉硬脂酸镁,PVP硝酸甘油乙醇,微粉硅胶,混匀,硬脂酸十六醇,60 oC熔,微晶纤维素乳糖滑石粉,搅拌混合,制粒,压片,3不溶性骨架片辅料：聚乙烯、聚丙烯、PVC释药：消化液渗入，溶解药物，孔道扩散制备：有机溶剂制粒压片，直接压片,（2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片制备三种不同释放速度的颗粒 用不同溶解性能的粘合剂制粒，药 物释放:颗粒在肠液中溶解所控制。释药速率：明胶醋酸乙烯虫胶 制成微囊后压片，片剂崩解后，药 物的释放与微囊有关。药物先包成控缓释小丸压片，药物 的释放取决于小丸包衣材料。,（3）胃内滞留片1定义 能滞留于胃液中（56h），延长药物 在消化道释放时间，改善药物吸收

9、，2辅料 亲水胶：HPMC,MC,CMC 助漂剂：蜡类（十八醇，硬脂酸），发泡剂（MgCO3,NaHCO3）控释物质：(甘露醇,丙稀酸II、III）3药物 因肠道pH高而溶解度降低；胃内发生 作用或 胃吸收；特殊吸收部位胃中抗幽门螺杆菌（HP）药物,(4)生物粘附片1定义 具有生物粘附性的聚合物与药物混 合组成片芯，然后由此聚合物围成外 围，再加覆盖层而成。2应用 用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃 肠道的特定区段，可用于局部治 疗，也可作用于全身3特点 加强药物与粘膜接触的紧密性及持 续性，有利于药物吸收。4辅料 主要为HPC与卡波普940。,(六)骨架型小丸 与骨架片的类型类似小丸成型技术1。

10、滚动成丸法2。挤压-滚圆法3。离心-流化造丸法4。其它方法,2膜控型缓释、控释制（主要是用于水溶性药物）（1）微孔膜包衣片（2）膜控释小片（3）肠溶膜控释片（4）膜控释小丸,膜控型缓释、控释制剂微孔膜包衣片不溶性材料:醋酸纤维素，丙稀酸树脂，EC，EVA 可溶性致孔剂:PEG,PVP,糖，盐 药物释放：衣膜中的微孔控制,2.肠溶膜控释片3.膜控释小片 小片（3mm）先用不同缓释作用或不同厚度的材料包衣，然后装入胶囊，在体内可恒速释放。优点:恒定的释药速率 生产工艺较控释小丸剂等简便 质量易于控制,(1)制片,无水茶碱细粉,(主药),5%SCMC浆,(稀释剂),制颗粒,干燥,硬脂酸酶,(润滑剂)

11、,压片(直径3mm,片重20mg,每片含茶碱15mg),例如:茶碱微孔膜控释小片,(2)包衣液,Eudragit RL 100,Eudragit RS 100,(包衣材料),(包衣材料),(包衣材料),(致孔剂),异丙醇+丙酮,(混合溶剂),乙基纤维素 2:1 水溶性聚合物,包衣液A,包衣液B,20片包衣小片,硬胶囊,(3)装片,4.膜控释小丸 与片类似的方法，然后装入胶囊,新康泰克,本品内容物：速释小丸，能在一定时间内发挥作用的缓释小丸，其有效浓度可维持12小时。,新康泰克小丸结构,新康泰克膜控小丸结构,聚合物缓释包衣层,药物层,基丸,色衣层,新康泰克药物体内释放柱型图,t(h),Q(%),

12、药物体内释放柱型图,3.渗透泵缓释、控释制剂（1）单室渗透泵给药系统半透膜：EC、醋酸纤维素片芯：水溶性药物、渗透压促进剂释药：水渗透，溶解药物产生渗透压 40405050Kpa(体液757.5Kpa)，药物由激光小孔泵出关键：膜厚度、孔径、孔率、片心处方、激光孔径,例子：片芯普鲁卡因 250mg 乳糖 30mg 90%乙醇 q.s.硬脂酸 q.s.滑石粉 q.s.半透膜醋酸纤维素 5g PEG400 q.s.丙酮 加至100ml打孔 0.11mm,（2）双室渗透泵给药系统 适宜不溶性药物,盐酸维拉帕米（戊脉安，异搏定，Verapamil.Iso ptin)主要用于治疗高血压的钙通道阻断药。无

13、论是普通制剂还是控（缓）释剂，其肝脏首过效应均明显，生物利用度约为25%30%，血浆蛋白结合率90%。,不良反应,服用维帕拉米的不良反应主要与剂量相关。主要不良反应有：便秘，心动过缓，眩晕，偶有房室传导阻滞，严重时可出现心脏停搏。,维拉帕米渗透泵片,片芯处方 盐酸维拉帕米（40目）2850g 甘露醇（40目）2850g 聚环氧乙烷（40目）60g PVP 120g 乙醇 1930ml 硬脂酸 115g,包衣液处方,醋酸纤维素（乙酰基值39.8%）47.25g 醋酸纤维素（乙酰基值32%）15.75g 羟丙基纤维素 22.5g 聚乙二醇3350 4.5g 二氯甲烷 1755ml 甲醇 735ml

14、,制备方法,片芯制备：将片芯处方中前三种组分置于混合器中，混合5min；将PVP溶于乙醇，缓缓加入上述混合组分中，搅拌20min，过10目筛，整粒，干燥，再过10目筛，加入硬脂酸，压片。包衣（空气悬浮技术包衣）打孔：在包衣片上下两面对称各打一释药小孔，孔径254m注释：此渗透泵片在人工胃液和人工肠液中的释药速率为7.17.7mg/h，持续释药17.820.2h,三、缓释、控释制剂体内、体外评价,（一）体外释放度试验1。释放度试验方法2。取样点的设计3。释放介质（二）体内生物利用度和生物等效性试验（三）体内外相关性,第二节 口服定时、定位释药系统,口服定时释药系统时辰药理学：疾病的发生具有时间节

15、律性是 设计定时释药控释制剂的依据 应用：心血管疾病，哮喘，抗生素制备：*双层骨架片脉冲给药体系*多层膜包衣微丸脉冲给药体系*瓶盖式亲水凝胶瓶盖式：亲水凝胶盖 弹出 渗透泵定时释药系统,（一）渗透泵定时释药系统（二）包衣脉冲技术1。膜包衣技术1）膜包衣定时爆释系统2）薄膜包衣片2。压制包衣技术（三）柱塞型定时释药胶囊,（一）胃内定位释药系统（1）胃漂浮给药系统处方尼莫地平 40mg Poloxamer 80 mg十六醇 40 mg HPMC 180 mgPEG6000 40 mg MgCO3 40 mg 硬脂酸镁 0.75%工艺：1及2先制备固体分散体 粉末直接压片13mm,二、口服定位释药系

16、统,结果：（1）体外漂浮 人工胃液立即起漂并持续10h（2）胃内滞留时间,（2）胃膨胀型给药系统特点：胃停留时间与胃排空无关片芯：Drug 可溶或不溶 PVP XL 膨胀剂Carbopol 934 片的坚固性CaCO3 pH调节剂Magnesium stearate包衣：Eudragit RL渗透性弹性释药：,（二）口服小肠释药系统胃：pH 1-3小肠：十二指肠 pH4-5 空肠 回肠 pH 6-7大肠：pH 78 盲肠 结肠 直肠,（三）口服结肠定位释药系统,1。时控型2。pH 敏感型生物降解型偶氮聚合物 寡糖、多糖 壳聚糖,三.结肠定位给药系统优点:(1)提高局部药物浓度(慢性肠炎，结肠癌

17、)(2)大分子药物吸收较好(3)转运时间长(2030h)方法:(1)时控型:512h开始释药(2)pH依赖型(3)生物降解型 结肠细菌-偶氮还原酶-生物降解高分子材料(果胶、壳聚糖），前体药物（5-氨基水杨酸）,定义：口服液体控释系统是一种通过混悬剂（微囊、微球）或乳剂供口服给药的控 释制剂，可以以液体形式服药，也可 临时调配成液体形式服药。应用对象：幼儿、老人、吞咽困难者特点：流动性好，可以分剂量，很少受胃排 空影响，掩盖药味 产品：苯丙醇胺茶碱，伪麻黄碱,口服液体给药系统,智能化给药系统1竞争自动调节给药器糖基化胰岛素-伴刀豆蛋白 甲基丙烯羟乙酯(截留50000)包裹 血糖过高，进入半透膜

18、 葡萄糖-伴刀豆蛋白+糖基化胰岛素 降低血糖,酶-底物反应自动调节给药器胰岛素葡萄糖氧化酶 聚原酸酯 葡萄糖增加 氧化酶葡萄糖酸 pH下降 聚原酸酯溶蚀 释放胰岛素,抗体半抗原触发式给药器 吗啡拮抗剂纳曲酮+触发式给药器 血液吗啡升高 触发给药器 释放纳曲酮 阻断阿片受体 戒断毒瘾,第三节 靶向制剂,（一）靶向制剂的分类药物的靶向分三级：第一级到达特定的靶组织或靶器官；第二级到达特定的靶细胞；第三级到达细胞内的特定部位。靶向制剂分为三类：,1、被动靶向制剂2。主动靶向制剂3。物理靶向制剂,（二）靶向性评价,1。相对摄取率 reRe=(AUCi)p/(AUCi)sAUCi由浓度时间曲线求得的靶组织或器官的药时曲线下面积；p和s分别表示药物制剂及药物溶液；Re 大于1表示药物制剂在该组织或器官有靶向性,2。靶向效率 te te=(AUC)靶/（AUC)非靶3。峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)sCmax为峰浓度,二、被动靶向制剂,1。乳剂2。脂质体3。微球4。纳米粒,三、主动靶向制剂,（一）修饰的前体载体1。修饰的脂质体 长循环脂质体 免疫脂质体 糖基修饰的脂质体2。修饰的纳米乳修饰的纳米球,