不动杆菌那点事儿.ppt

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1、不动杆菌的那些事儿一个小医生的改编剧本,浙大一院呼吸科 周华,为规范鲍曼不动杆菌感染的诊疗，根据循证医学的原则，专家在2011制定了,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,旨在为鲍曼不动杆菌感染提供合理与规范的诊疗策略,不动杆菌检出率逐年增加,2005-2010年CHINET细菌耐药监测提示：不动杆菌检出率逐年增加,1.汪复等.2005中国CHINET细菌耐药性监测结果.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-2952.汪复等.2006年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-93.汪复等.2007年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂

2、志.2008;8(5):325-333,检出率(%),菌株(株)22774 33945 36001 36216 43670 47850,4.汪复等.2008年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-3295.汪复等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-3346.汪复等.2010年中国CHINET细菌耐药性监测(未发表),CHINET2012革兰阴性菌分布,CHINET 2012,非发酵菌成为HAP最主要分离菌,刘又宁 中国14家大型教学医院HAP临床调查,Anywhere in the ICU,无处

3、不在,鲍曼不动杆菌易在院内播散,Jawad et al.JCM 1996;34:2881-87;Jawad et al.JCM 1998;36:1938-41,体外生存能力强,定植,感染,未感染耐药菌患者,感染耐药菌患者,个体因素：抗生素使用 年龄原发疾病 定植免疫系统 合并疾病,医疗机构因素：洗手 手套,隔离衣,口罩的使用 患者/家属对隔离的态度 病房拥挤 定植患者的隔离 护士/患者比率 环境清洁护工的依从,arris et al.CID 2006:43(Suppl 2),鲍曼不动杆菌感染危险因素,长时间住院入住监护室接受机械通气侵入性操作抗菌药物暴露严重基础疾病,N Engl J Med.

4、2008,358:1271-81,宿主：免疫受损、屏障破坏菌群：广谱抗生素使用环境：医院环境尤其ICU,不动杆菌的皮肤粘膜定植,Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18:179-83,J Clin Microbiol 1997;35:2819-25.,鲍曼不动杆菌感染死亡率高,鲍曼不动杆菌血流感染ICU 患者死亡率35%颅脑术后鲍曼不动杆菌脑膜炎死亡率可达70%湿热地区酗酒患者不动杆菌引起CAP死亡率约50%,CID 2005;41:848-54.JAC 2007;60:197-9.Chest 2006;129:102-9.CID 2007;45:409-

5、15.Braz J Infect Dis 2010;14:437-440,合适的起始治疗能够降低死亡率！,4种革兰阴性菌碳青霉烯耐药趋势,CHINET 2006-2010,鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率,刘又宁 中国14家大型教学医院HAP临床调查,鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样,鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯酶,Karageorgopoulos DE et al.Current control and treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections.Lancet Infect Dis.2008;

6、8(12):751-62,鲍 曼 不 动 杆 菌 比 较 基 因 组 学,A.baumannii SDF:full susceptibility,A.baumannii AYE:MDRAB European clone,AbaR 86-Kb45个耐药基因,同源相似区域20-Kb无耐药基因,PLoS Genet 2006;2:e7,ATPase ORF可能的整合热点区域,MDR-ZJ06的耐药岛,Zhou H,et al.AAC.2011,55:4506-4512.,Zhou H,et al.AAC.2011,55:4506-4512.,不动杆菌属细菌的耐药率（%）,CHINET2010,不动杆

7、菌感染的药物选择,舒巴坦及含舒巴坦的内酰胺类复合制剂碳青霉烯类抗生素多粘菌素替加环素四环素类抗菌药物其他,中国鲍曼不动杆菌诊治和防控专家共识 2011,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的治疗方案,21,XDR,MDR,多重耐药3 类抗菌药物耐药,广泛耐药仅1-2种药物(一般指多粘菌素和替加环素)敏感,全耐药所有抗菌药物均耐药,广泛耐药鲍曼不动杆菌急剧增加,XDR鲍曼不动杆菌(CHINET监测,2006 2010年),PDR,XDRAB感染：常采用联合治疗方案,以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合：米诺环素（或

8、多西环素）、多粘菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等以替加环素为基础的联合：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、多粘菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,FASS RJ,et al.AAC 1990;34(11):2256-2259.,舒巴坦对不动杆菌的抗菌活性,舒巴坦联合制剂临床队列研究,Lancet Infect Dis 2008;8:75162,含舒巴坦与含碳青霉烯类的联合治疗对MDR所致术后脑膜炎疗效相当,头孢哌酮/舒巴坦较亚胺培南治疗MDR所致菌血症死亡率更低,舒巴坦联合制剂临床队列研究,Lancet In

9、fect Dis 2008;8:75162,氨苄西林/舒巴坦与亚胺培南治疗对MDRAB所致VPA，死亡率分别为7%和19,氨苄西林/舒巴坦、亚胺培南、头孢他啶治疗MDRAB所致血流感染，治愈率分别为88%、83和43%,舒巴坦及含舒巴坦的内酰胺类抗生素的复合制剂,国外常使用氨苄西林/舒巴坦，国内多使用头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦的常用剂量不超过4.0g/天对MDR、XDR、PDRAB感染国外推荐舒巴坦可增加至6.0g/天，甚至8.0g/天，分3-4次给药,CRAB治疗-含舒巴坦制剂,国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无

10、统计学差异.,Clin Microbiol Rev 2008:21:538-582.Lancet Infect Dis 2008:8:751-762.Scand J Infect Dis 2007:39:38-43.,按照舒巴坦计算MIC分布,头孢哌酮提高舒巴坦对不动杆菌抗菌活性,International Journal of Antimicrobial Agents 41(2013)393 401,头孢哌酮/舒巴坦治疗MDRAB感染疗效显著,百分比,头孢哌酮/舒巴坦治疗MDR鲍曼不动杆菌感染重症患者的临床有效率可达70%,石岩 中华医学杂志 2012年10月,对ICU的MDR鲍曼不动杆菌感

11、染患者的前瞻、单中心研究,碳青霉烯类抗生素,亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及比阿培南可用于敏感菌所致的各类感染，或与其他药物联合治疗XDR或PDRAB感染亚胺培南和美罗培南的剂量常需1.0g q8h或1.0g q6h，静脉滴注中枢神经系统感染治疗时，美罗培南剂量可增至2.0 q8h,亚胺培南为基础的联合,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70(2011)380386,亚胺培南联合舒巴坦对产OXA-23酶CRAB无协同作用,Southeast Asian J Trop Med Public Health Vol 42 No.4 July

12、2011,OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶,342株CRAB产OXA-23酶322株，94.1%,JCM.2007,12 40544057,高MIC亚胺培南无协同作用,Antimicrobial synergism was absent in the highly resistant CRAB isolates and in the one Acinetobacter genospecies 3 and 13TU isolate with MICs of imipenem 32 mg/L,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease

13、70(2011)380386,CRAB亚胺培南MIC值分布,亚胺培南MIC,菌株数,JCM 2007,12:40544057,Clinical Practice,Clinical Studies:Against AB,研究表明使用含舒巴坦制剂治疗MDRAB，包括CRAB，能够取得较好的疗效，是限制碳青霉烯类抗生素过度使用的有效途径.CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS,July 2008,p.538582,多粘菌素,临床应用的多为多粘菌素E,可用于XDRAB、PDRAB感染的治疗推荐的多粘菌素E的剂量为每天2.5mg/kg5mg/kg或每天200万U400万U，分24次静

14、脉滴注该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于老年人、肾功能不全患者特别需要注意肾功能的监测另外，多粘菌素E存在明显的异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物,多粘菌素E对CRAB体外抗菌活性强,多粘菌素E对CRAB耐药率为10.8,舒巴坦合剂与多粘菌素治疗CRAB疗效比较,JAC(2008)61,13691375.,多粘菌素杀菌曲线,IJAA 40(2012)332 336,多粘菌素的异质性耐药,适应性代价,AAC,2010,53165322,适应性代价,对常见抗菌药物敏感性改变,AAC,2010,49714977.,四环素类抗菌药物,美国FDA批准米诺环素针剂用于敏感鲍曼不动杆菌感染的

15、治疗给药方案为米诺环素100mg q12h静脉滴注国内可使用口服片剂或多西环素针剂（100mg q12h）与其他抗菌药物联合治疗鲍曼不动杆菌感染,头孢哌酮/舒巴坦+米诺环素对MDRAB具有协同和相加作用,百分比(%),中华医院感染学杂志.2008;18(10)：1431-1433,中华医院感染学杂志.2011;21(3):554-556,头孢哌酮/舒巴坦+米诺环素有效治疗多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎,头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素有效率高达68.8%,替加环素,甘胺酰环类抗菌药物，抑制细菌蛋白质合成米诺环素结构基础上衍生而来，结构未见于以往任何天然或半合成四环素避免受四环素两类耐药机制影响：核糖体保

16、护、外排泵未发现与其它抗菌药物存在交叉耐药,Expert Rev Anti Infect Ther.2006;4(1):9-25.,替加环素的抗菌谱广,G+菌葡萄球菌：包括MRSA、MRCNS肠球菌：包括VRE链球菌G-菌肠杆菌科细菌：包括产ESBLs、AmpC酶细菌，CRE鲍曼不动杆菌：包括MDR及大部分XDR菌株嗜麦芽窄食单胞菌厌氧菌非典型病原体,Clin Infect Dis 2005;41:S30314.J Antimicrob Chemother 2005;56:47080.,替加环素的药代参数和药敏折点,Clin Infect Dis 2005;41:S30314.J Antimi

17、crob Chemother 2005;56:47080.,替加环素体外敏感性,Diagn Microbiol Infect Dis.2011;69:223-7,替加环素,抗菌谱广、副作用小FDA适应症：cIAI、cSSSI（2005），CABP（2008）探索适应症：HAP、VAP、糖尿病足、HA-UTIs、MDR挽救治疗、难治性艰难梭菌感染、-内酰胺过敏患者、脏器功能损害患者,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 75(2013)331336,HAP替加环素组有效率低于亚胺培南组,-4.90,P=0.001,D Microbiolo

18、Infect Dis.2010;68(2):140,替加环素组：+头孢他啶（考虑铜绿时）；亚胺培南组：+万古霉素（考虑MRSA时）,-11.30,替加环素和亚胺培南组死亡率差别来自VAP,D Microbiolo Infect Dis.2010;68(2):140,替加环素vs亚胺培南：不同病原体HAP的临床治愈率,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68:140151,替加环素在HAP中的疗效整体与亚胺培南相当在鲍曼不动杆菌组替加环素疗效优于亚胺培南,替加环素与不动杆菌,22 个研究包括2384 不动杆菌(包括MDR and

19、 CRAB),90%菌株敏感42 重症感染患者,32例替加环素治疗有效(其中28例联合其他药物治疗),JAC,2008,62:44-45,Infection 2011,39:515-8,替加环素与不动杆菌,替加环素治疗不动杆菌,替加环素治疗29例鲍曼不动杆菌感染，其中24例肺炎；17例（59%）为联合治疗，平均疗程11天25例可评估微生物疗效，11例清除，清除率44%,Ann Pharmacother 2008;42:118894.,替加环素MIC值与预后相关,18例MDR阴性菌接受替加治疗，其中9例鲍曼不动杆菌。5例不动杆菌替加环素中介（MIC 28 mg/L)，其中4例死亡(3例VAP、1

20、例菌血症)4例替加环素敏感的菌治愈观察到替加环素治疗鲍曼、大肠、肺克的持续菌血症存在,Clin Infect Dis 2008;46:56770.,联合治疗效果优于单药治疗，临床应慎重替加环素单药治疗MDRAB感染,Yonsei Med J 53(5):974-984,2012,替加环素与不动杆菌,Infection 2011,39:515-8,Emerged resistance of Acinetobacter spp.and limited therapeutic options left physicians no choice but to use tigecycline for o

21、ff-label indications.,多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎快速增加,The Lancet Infectious Disease.2009(9):245-255.,2010年CHINET监测脑脊液培养菌第一位：不动杆菌！,高危因素：手术或外伤、留置引流管,碳青霉烯,亚胺培南：出现抽搐风险在儿童细菌性脑膜炎为33，成人有研究发现为20美罗培南：IDSA推荐，剂量2g q8h美罗培南延时用药多利培南目前无证据,Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2005：602-3Lancet Infect Dis.2009:24555,舒巴坦,生理情况下脑脊

22、液浓度为血浓度的1%脑膜炎时增加到血药浓度的 32%舒巴坦使用剂量4-6h 碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌中枢感染的重要选择,Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2008)61,908913Lancet Infect Dis.2009;9:245255Int J Antimicrob Agents 2003;21:5862.,舒巴坦,有报道使用氨苄西林/舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌脑膜炎7例，剂量3g Q6h，6例治愈 有报道加量氨苄西林/舒巴坦至6g q6h3d，替换成3g q3h 21d治疗成功，并未出现明显毒副反应有病例报道与多粘菌素联合应用取得治疗成功,Cl

23、in Infect Dis 1997;24:93235.Pharmacotherapy 2002;22:52732.J Hosp Infect 2004;56:328.,阿米卡星,脑脊液浓度低，小于血浓度1体外敏感，体内失败率高达60以上主要地位在于脑室内给药或鞘内注射IDSA剂量：5-50mg/d，常用30mg/d，脑脊液浓度可达到100ug/ml庆大霉素：4mg/d,Clin Infect Dis 2004;39:126784.Lancet Infect Dis.2009;9:245255,多粘菌素,脑脊液浓度低，最高为血浓度25常规剂量血浓度5mg/L、脑脊液最高浓度1.25mg/L报道

24、因为副作用减药的，但未见停药,Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.19:970971Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.21:212214.J Clin Microbiol,2005,49164917,2005,49164917,多粘菌素鞘内注射,有病例报道提示脑室内或鞘内给药治疗中枢感染成功化学性脑膜炎或脑室炎有报道8mg/d导致癫痫发作,Br J Neurosurg 2005;19:512.Neurosurgery 1980;6(6):691714.Journal of Clinical Microbiology,2005,49164

25、917,多粘菌素,Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2006)58,10781081,多粘菌素,Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2006)58,10781081,替加环素,中枢感染无适应征脑脊液浓度低，平均0.015 g/mL土耳其两例XDRAB所致术后脑膜炎，对替加环素、美罗培南、奈替米星治疗成功,International Journal of Infectious Diseases 14S(2010)e2246J Antimicrob Chemother 2006;58:122129.Infection.2011 Dec;39(6):515-8,小结,不动杆菌分离、感染增加，耐药率高碳青霉烯是CSAB的首选含舒巴坦的治疗方案得到体外和体内证实替加环素敏感率高，是XDR和PDRAB治疗的选择，目前认为联合治疗是方向,敬请指教！,周华,