《包合技术》PPT课件.ppt

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1、第一节包合技术,一、定义：包合技术系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物（inclusion compound）的技术。包合物：主分子（host molecule）：具有较大的空穴结构，足以将客分子包容在内，形成分子囊。客分子（guest molecule）,4、增加药物稳定性：药物被包合后可避免受光、氧、热以及温度的影响，延长药效及保存期。如莪术油包合后提高了对光、氧的稳定性；水杨酸苯酯100破坏70%，包合后破坏20%；5、调解释药速度：硝酸异山梨醇酯二甲基CYD包合物片剂血药浓度可维持相当长时间，具有明显的缓释性。,三、包合物形成的原理：包合物是一种特殊类型的复合物。1、

2、包合作用是一种物理过程而不是化学反应，主要分子之间的作用力主要是范德华力。作为主分子既可以是单分子，也可以是多分子形成晶核，但必须提供一定大小和形状的空间，从而形成特定的笼格、空腔、洞穴或沟道来用于容纳客分子；而客分子的大小，分子形状则必须适合主分子提供的空间。2、包合物中主客分子的比例是非化学计量，主分子提供的空穴是关键，但实际上这些空穴并非被完全占领，主客分子数之比可在较大的范围内变动。在包合物制备过程中，主客分子的投入比例有一个最佳范围以保证包合效果。,四、分类（一）按主分子形成空穴的几何形状分类1、笼状包合物：由几个主分子构成笼状晶核，客分子根据其形状大小而进入，其空间完全闭合似笼状，

3、如苯二酚包合物。2、管状包合物：由一种主分子构成管形或筒形空洞骨架，如环糊精、尿素等形成的包合物。3、层状包合物：客分子存在于主分子的某一层间，如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，又如石墨。（二）按主分子的构成分类1、单分子包合物：由单个分子形成一个空穴或孔洞，可容纳一个客分子，如由各种环糊精形成的包合物。2、多分子包合物：若干主分子按一定程序形成晶格空洞，可使客分子嵌入空洞中而形成的包合物，如尿素、硫脲包合物。3、大分子包合物：某些天然或人工合成的大分子化合物可形成多孔性结构（网状），能容纳一定大小的分子，如葡聚糖、硅胶、蛋白质。,五、包合材料 通常可用环糊精、胆酸、

4、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等作包合材料，制剂中常用的是环糊精及衍生物。（一）环糊精 环糊精（CYD）系指淀粉经过环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的由612个D葡萄糖分子环合成的低聚糖，为水溶性的非还原性白色结晶状粉末，结构为中空圆筒形。常见有三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成，环糊精形成的包合物通常都是单分子包合物，与药物可达摩尔比1:1包合；CYD的空穴内径与物理性质都有较大差别，其为CYD最常用.,环糊精由椅式葡萄糖分子构成的结构俯视图,（二）环糊精衍生物GCYD葡糖基-环糊精使难溶性药物溶解度 可制成注射剂。HPCYD 羟丙基-环糊精水中溶解度 可用于注射。DMCYD 二甲基-环糊精水中

5、溶解度 但毒性、刺激性大，不能用于注射与粘膜。DECYD 乙基-环糊精水中溶解度 常用作水溶性药物的包合材料，具有缓释性。,第二节固体分散技术,一、概念固体分散技术：固体分散在固体中的技术。固体分散物（solid dispersion）系指药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在某一固态载体物质中的体系。,二、在药剂中的作用1、增加难溶性药物的溶解度和溶出速度，提高生物利用度（应用亲水性载体材料）：如双炔失碳酯PVP共沉淀物片剂的有效剂量小于市售片一半，说明F大大提高。2、延缓药物释放（应用难溶性载体材料）：如硝苯地平HPMCP固体分散体缓释颗粒剂提高了生物利用度。3、掩盖药物不良气味，减少刺

6、激性：如吲哚美辛PEG6000固体分散体丸剂剂量小于市售片一半时，药效相同，而对大鼠胃的刺激性显著降低。4、控制药物定位定量释放：如将药物粒子分散于生物相容性聚合物组成的亲水性或亲脂性基质中制成各种形状和大小的埋植剂。（左炔诺孕酮埋植剂）5、液体药物固体化：鱼肝油、维生素A、D、E等。,三、载体材料（一）水溶性载体材料：常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等。1、PEG：具有良好水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，使药物以分子状态存在，且在溶剂蒸发过程中粘度骤增，可阻止药物聚集，最常用的是PEG4000、PEG6000。2、PVP：无定形高分子聚合物，无毒、熔点较高、抑制结晶增长。3、表面活

7、性剂类：作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶。常用的有polonamer1884、有机酸类：枸椽酸、酒石酸、琥珀酸。易溶于水而不溶于有机溶剂。5、糖类与醇类：右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇等。,（二）难溶性载体材料1、EC：溶于有机溶剂，载药量大，稳定性好，不易老化。2、丙烯酸树脂：作难溶性载体材料的有Eudragit（包括NE（胃崩型丙烯酸树脂乳胶液）、RL（高渗）、RS（低渗）等几种），在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备具有缓释性的固体分散体。3、脂类：胆固醇、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡等脂质材料，均可作成缓释性固体分散体

8、。,（三）肠溶性载体材料1、醋酸纤维素酞酸酯（CAP）+PEG可控制释放速率；羟丙甲纤维酞酸酯（HPMCP）羧甲乙纤维素（CMEC）均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收，生物利用度高的固体分散剂。2、肠溶性丙烯酸树脂：国产、号，有时联合使用。,四、常用的制备技术1、熔融法：简便、经济，适于对热稳定的药物。2、溶剂法（共沉淀法）：避免高热，适于对热不稳定的药物，但有机溶剂用量大，成本高、且不易除净。药物+载体溶于有机溶剂蒸去溶剂后使药物与载体同时析出共沉淀固体分散体3、溶剂熔融法：适于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E。将药物（剂量小）溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔

9、融的载体中搅拌均匀，按熔融法固化即得。,4、溶剂喷雾（冷冻）干燥法：污染少、产品含水量低。药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。5、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。采用固体分散技术制备固体分散体应注意：药物含量不宜太高，一般占520%，液体药物10%。为防止贮存过程中逐渐老化（硬度变大，析出晶体或结晶粗化），应选择合适的药物浓度，应用混合载体材料，积极开发新材料，保持良好的贮存条件。,五、固体分散体的类型,主要有三种类型：1、简单低共熔混合物 在该种体系中，药

10、物一般以微晶形式均匀分散在固体载体中，通常是药物与载体混合熔融冷却过程中形成。为了最大程度地获得均匀的微晶分散体系，药物与载体的用量比一般为低共熔组分比，此时，两组分在低共熔温度同时从熔融态转变成晶核。此时，两组分在低共熔温度同时从熔融态转变成晶核。如果两组分配比不是低共熔组分比，则在某一温度，先行析出的某种成分的微晶可以在另一种成分的熔融体中自由成长成较大的结晶，如树枝状结构，当温度进一步降低到低共熔温度时，低共熔晶体则可以填入先析出的晶体结构空隙，使微晶表面积大大减小，影响增溶效果。,2、固态溶液（固溶体）药物在载体材料中以分子状态均匀分布，如果将药物分子看成溶质、载体看成是溶剂，则具有类

11、似于溶液的分散性质，故称为固态（体）溶液。在固溶体中药物以分子状态存在，分散程度高，表面积大，在增溶方面具有比低共熔混合物更好的效果。例如，氯霉素脲的三种不同分散体系的溶解度比值为：纯结晶混合物:低共熔混合物:固溶体1:1.3:3,3、共沉淀物（共蒸发物、玻璃态固溶体）是由药物与载体材料二者以恰当比例形成的非结晶性无定形物，有时称玻璃态固溶体，因其有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点。PVP、糖、有机酸是常用的载体材料，如双炔失碳酯PVP体系，灰黄霉素枸椽酸体系。这些共沉淀物的X-射线衍射图谱中没有明显的晶体衍射峰。,六、固体分散体的速效与缓释原理（一）速效原理1、药物的分散状态：药物以分子状态

12、，胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，粒径减小，溶出面积增大，溶解度和溶出速率都增大。其中分子分散时溶出最快，其次为无定形，而微晶最慢。2、载体材料对药物溶出的促进作用。（1）可提高药物的可润湿性：药物周围被可溶性载体材料包围，遇胃肠液后，载体材料很快溶解，药物被润湿，因此溶出速率与吸收速率均相应提高。,（2）保证了药物的高度分散性：高度分散的药物被足够的载体材料分子包围，使药物分子不易形成聚集体，保证了药物的高度分散性，加快药物的溶出与吸收。（3）对药物有抑晶性：药物和载体材料在溶剂蒸发进程中，由于氢键作用、络合作用或粘度增大，载体材料能抑制药物晶核的形成及成长，使药物成

13、为非结晶性无定形状态分散于载体材料中，得共沉淀物。,（二）缓释原理 药物采用疏水性、肠溶性材料制成的固体分散体均具有缓释作用。其原理为：载体材料形成网状骨架结构，药物以分子与微晶状态分散于骨架内，药物溶出必须经过载体骨架或凝胶的扩散屏障，或首先将包围药物的骨架材料溶蚀，故释放缓慢。,第三节微型包囊技术,一、概述1、概念 利用天然的或合成的高分子材料将液态（固态）药物包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊。也可使药物溶解和（或）分散在高分子材料基质中，形成基质型微小球状实体的固体骨架物称微球。微囊和微球的粒径属微米级，粒径在纳米级的分别称纳米囊和纳米球。,2、药物微囊化的特点,制备微囊的过程称为微型包

14、囊技术，简称微囊化。药物微囊化后可再制备成散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、注射剂等各种剂型，具有以下特点：（1）掩盖药物的不良气味及口味；（2）提高药物的稳定性；（3）防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性；,（4）使液态药物固态化便于应用与贮存；（5）减少复方药物的配伍变化；（6）缓释或控释药物：药物用高分子聚合物包裹后，根据囊材性质不同，微囊膜对药物的释放起到不同程度的阻滞作用，用药后，在消化道或机体组织内类似大量贮存药物的小仓库，从而达到长放缓释目的；（7）使药物浓集于靶区：微囊类似于胶体微粒体系，能被网状内皮系统所吞噬或被细胞融合浓集于肝或肺等靶区，提高疗效、降低毒副作用。,（8）可将活细胞

15、或生物活性物质包裹：如某些酶制剂长时间注射后，容易产生抗体而失活，如果用高分子物质的囊材（形成半透性膜）将酶包于微囊中，使其不自半膜渗出，大分子物质如球蛋白也不易透入囊膜，这样就不会产生抗体抗原免疫反应，例如过氧化氢酶用高分子半透膜微囊化，放入过氧化氢酶缺乏症的老鼠腹腔内，呈现很好的疗效。3、药物微囊化技术的进展,二、囊心物与囊材,（一）囊心物：药物：固体、液体。附加剂：稳定剂、稀释剂、阻滞剂、促进剂、增塑剂。（二）囊材：要求无毒、性质稳定，不影响药物活性；有合适的物化性质，适宜的释药性质、如对囊心物应有足够的包裹率，易于成囊，成囊后应有一定的强度和柔软性。分类：1、天然高分子囊材（最常用的囊

16、材、因其稳定、无毒、成囊性好）（1）明胶：原料胶原是一种纤维蛋白，存在于动物组织、皮、骨中，水解后肽链有不同程度的断裂，生成能溶于水的大小不同的碎片，即明胶。市售明胶呈淡黄色，外型有薄片状、粒状、无臭、无味、在制剂生产中，最主要的用途是作为硬胶囊、软胶囊以及微囊的囊材，此外常用作栓剂的基质。,（2）阿拉伯胶：产于阿拉伯国家干旱高地，是一种豆科植物的茎及枝渗出的干燥胶状物，为糖及半纤维素的复杂聚集体，由糖苷酸及阿拉伯酸的钾、钙、镁盐所组成。（3）海藻酸盐：系多糖类化合物，常用烯碱从褐藻中提取而得。（4）脱乙酰壳聚糖：由甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖称脱乙酰壳多糖。,2、半合成高分子囊

17、材（1）CMCNa（2）CAP（3）EC（4）MC（5）HPMC3、合成高分子囊材 非生物降解：PVA、聚丙烯酸树脂、聚酰胺、硅橡胶。生物降解：聚乳酸（PLA）、聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物（PLAPEG）,三、微囊化方法,1、物理化学法（相分离法）凝聚法：单凝聚法、复凝聚法；溶剂非溶剂法 液中干燥法2、化学法 界面缩聚法 辐射交联法（目前应用不多）3、物理机械法 喷雾干燥法 喷雾冻结法 流化床包衣法,一物理化学法 本法在液相中成囊，即在囊心物和囊材的混合物中，加入另一种物质或不良溶剂或采用其它适当的手段使囊材的溶解度降低而凝聚在囊心物的周围，形成新相析出。相分离工艺现已成为药物微囊化的主要工艺之

18、一，其中凝聚法是当前对于水不溶性的固体或液体药物微囊化的最常用方法。,1、单凝聚法（1）基本原理：以一种高分子化合物为囊材，将囊心物分散在囊材水溶液中，然后加入凝聚剂（强亲水性物质Na2SO4、(NH4)2SO4、乙醇、丙酮），由于囊材胶粒水合膜中的水与凝聚剂结合，致使体系中囊材的溶解度降低而凝聚成微囊，但是这种凝聚是可逆的，一旦解除形成凝聚的这些条件（如加水稀释），就可发生解凝聚，使形成的囊很快消失。因此可以反复多次凝聚与解凝聚直至获得满意的胶囊，再根据囊材性质，使囊材固化，使之长久地保持囊形。（如胺醛缩合反应使明胶分子互相交联固化）,2、复凝聚法 基本原理：本法利用两种具有相反电荷的高分子

19、材料为囊材，将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子互相交联形成复合物（即复合囊材），溶解度降低，自溶液中凝聚析出而成囊，例如以明胶和阿接伯胶作囊材，明胶分子结构中的氨基酸在水溶液中可以离解开成NH3+和COO。PH值低时，NH3+的的数目多于COO，相反，PH值高时COO数目多于NH3+，在两种电荷相等时的PH值即为等电点。PH值在等电点以上明胶分子带负电荷，在等电点以下带正电荷。在水溶液中阿拉伯胶分子仅解离形成COO，将明胶溶液和阿拉伯胶溶液混合后，调节PH至44.5，明胶正电荷达到最高量，与带负电荷的阿拉伯胶成为不溶性复合物，凝聚形成微囊，且生成量最大。,二物理机械法

20、（主要借助流化技术）本法是将固态或液态药物在气相中进行微囊化，需要一定设备条件。适用制备水溶性和脂溶性药物的微囊。1、喷雾干燥法：工艺是先将囊心物分散在囊材的溶液中，再用喷雾法将此混合物喷入惰性热气流使液滴收缩成球形，进而干燥固化。如囊心物不溶于囊材溶液，可得到微囊；如能溶解，可得微球。,2、喷雾凝结法（冻结法）：将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于冷气流中凝聚而成囊的方法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇，它们在室温均为固体，而在较高温度能熔融。3、空气悬浮法：亦称流化床包衣法，系利用垂直强气流使囊心物微粉悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴喷射于囊心物表面，使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心物

21、表面便形成囊材而得微囊，设备装置基本上与片剂悬浮包衣装置相同以上三种方法，以喷雾干燥法应用较为普遍。,四、微囊的质量评价,1、微囊的囊形与大小：形态应为圆整球形或椭圆形的封闭囊状物；不同微囊制剂对微囊粒径有不同要求。2、微囊中药物含量的测定：采用溶剂提取法，应使药物最大限度溶出而最少溶解囊材。3、微囊中药物的载药量与包封率4、微囊中药物释放速率：溶出度测定法（浆法、转篮法）、流池法。,释药机理通常有以下三种：（1）扩散：囊壁不溶解，药物透过囊壁扩散。（2）囊壁的溶解：不包括酶的作用，属物理化学过程。（3）囊壁的消化与降解：在酶作用下的生化过程。影响释药的因素包括：（1）微囊的粒径：粒径愈小，释药速率越大。（2）囊壁的厚度：愈厚释药愈慢。（3）囊壁的物化性质：孔隙率较小的囊材释药慢。（4）药物的性质：溶解度大的药物释放快。（5）附加剂的影响：如加入阻滞剂使释药变慢。（6）工艺条件与剂型,