《SHIFT研究》PPT课件.ppt

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1、研究原理与设计,阅读SHIFT研究（30min）（概述、背景、研究设计、入选人群，研究终点、结果）,Fox K,et al.Am Heart J.2006;152:860-6;Swedberg K,et al.Eur JHeart Fail.2010;12:75-81.,37个国家，677个研究中心,国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验 6 505名中、重度慢性心力衰竭且收缩性左心室功能不全患者 首名患者于2006年10月入组研究结果发表于ESC 2010（斯德哥尔摩）,中度至重度心力衰竭者经最佳心力衰竭治疗者,研究目的,在以下患者中评价伊伐布雷定对心血管死亡和心力衰竭入院率的影响：,Sw

2、edberg K,et al.Eur JHeart Fail.2010;12:75-81.,评估伊伐布雷定对症状和生活质量的影响,入选标准,Swedberg K,et al.Eur JHeart Fail.2010;12:75-81.,18岁窦性心律心率 70 bpm 有心力衰竭症状，NYHA心功能IIIV级左心室收缩功能不全（EF 35%）缺血/非缺血性病因 过去12个月内因心力衰竭恶化而入院治疗,伊伐布雷定 5 mg bid,同等剂量安慰剂，bid,7 to 30,日,D014,D014,D028,D028,D0,M004,M004,入组,7 to 30,D014,D014,D028,D0

3、28,每4个月,M004,M004,事件发生率：14%，RRR（相对风险下降）：15%平均随访时间：2.25年,Swedberg K,et al.Eur JHeart Fail.2010;12:75-81.,研究设计,合并用药,Swedberg K,et al.Eur JHeart Fail.2010;12:75-81.,在最佳心血管药物治疗基础上给予伊伐布雷定或安慰剂进行治疗：,符合指南内容,心血管死亡因心力衰竭恶化而入院,次要终点：,全因/心血管/心力衰竭死亡全因/心血管/心力衰竭再入院包含心血管死亡、因心力衰竭或心肌梗死而入院的复合事件NYHA心功能分级/患者与医师综合分析,Swedbe

4、rg K,et al.Eur JHeart Fail.2010;12:75-81.,研究终点,主要复合终点：,患者与随访,随机分组：6 558名,伊伐布雷定组：3 268名,安慰剂组：3 290名,分析3 264例结果1例失访,分析3 241例结果2例失访,筛选：7 411名,排除：27名,排除：26名,基线特征,半数患者病情严重，身体虚弱,患者病情严重，身体虚弱,基线特征,慢性心力衰竭背景治疗,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,89,90,-阻滞剂,91,91,ACEis和/或,ARBs,84,83,利尿剂,61,60,醛固酮拮抗剂,22,22,洋地黄,3,4

5、,ICD/CRT,伊伐布雷定,安慰剂,患者（%）,100,伊伐布雷定,安慰剂,随机分组时服用BB,89,89,至少达50%每日目标剂量,56,56,达到每日目标剂量,26,26,患者（%）,-阻滞剂背景治疗,未应用目标剂量-阻滞剂的主要原因，%,12,13,头晕,45,44,低血压,32,32,乏力,14,14,呼吸困难,6,6,心动过缓,安慰剂n=2126,伊伐布雷定n=2099,未应用-阻滞剂的主要原因，%,9,7,心力衰竭失代偿,32,37,COPD,20,17,低血压,11,10,哮喘,6,5,乏力,安慰剂n=341,伊伐布雷定n=344,-阻滞剂背景治疗,研究成果发表,平均伊伐布雷定

6、剂量：第1个月6.4 mg bid 1年6.5 mg bid,0,2周,1,4,8,12,16,20,24,28,32,月,90,80,70,60,50,67,75,75,80,64,伊伐布雷定,安慰剂,心率（次/分）,平均心率降低程度,Swedberg K,et al.Lancet.2010,主要复合终点发生率,0,6,12,18,24,30,月,40,30,20,10,0,伊伐布雷定,安慰剂,累积发生率（%）,伊伐布雷定 n=793(14.5%PY)安慰剂 n=937(17.7%PY)危险比=0.82,-18%,p0.0001,主要复合终点=心血管死亡因心力衰竭恶化而入院,Swedberg

7、 K,et al.Lancet.2010,心力衰竭入院率,0,6,12,18,24,30,月,30,20,10,0,伊伐布雷定,安慰剂,累积发生率（%）,伊伐布雷定 n=514(9.4%PY)安慰剂 n=672(12.7%PY)危险比=0.74,-26%,p0.0001,Swedberg K,et al.Lancet.2010,0,6,12,18,24,30,月,30,20,10,0,伊伐布雷定,安慰剂,心血管死亡率,伊伐布雷定 n=449(7.5%PY)安慰剂 n=491(8.3%PY)危险比=0.91,p=0.128,累积发生率（%）,Swedberg K,et al.Lancet.201

8、0,心力衰竭死亡率,Swedberg K,et al.Lancet.2010;online August 29.,-26%,0,6,12,18,24,30,10,5,0,危险比=0.74(0.580.94)P=0.014,安慰剂,伊伐布雷定,月,累积发生率（%）,应用至少50%目标剂量-阻滞剂的患者（n=3 181）,1.5,1.0,0.5,危险比,伊伐布雷定,危险比,安慰剂,p值,主要复合终点,330(11.9 PY),0.90,362(13.3 PY),ns,心血管死亡,176(5.9 PY),1.00,175(5.9 PY),ns,因心力衰竭恶化而入院,213(7.7 PY),0.81,

9、260(9.6 PY),p=0.021,伊伐布雷定更佳,安慰剂更佳,Swedberg K,et al.Lancet.2010,整体不良事件发生率(n=6 492),Swedberg K,et al.Lancet.2010,结论,对于心率70次/分的心力衰竭患者而言，在推荐的治疗方案基础上加用伊伐布雷定能够显著降低心力衰竭死亡和入院率伊伐布雷定使心血管死亡或因心衰恶化入院风险降低18%（p0.0001)。伊伐布雷定主要通过降低心力衰竭死亡率及因心衰恶化入院率各26%而发挥有益作用。此外，伊伐布雷定的安全性和耐受性良好。,SHIFT研究亚组分析,1.心率与心衰患者远期预后的影响,明确在SHIFT研

10、究入选的心脏收缩功能不全的心力衰竭者中，基线心率以及伊伐布雷定治疗后的心率水平能否预测患者终点事件,方法,根据心率五分位数对患者进行了分组在安慰剂组，检测了基线心率水平与心血管事件的相关性在伊伐布雷定治疗组，检测了治疗后第28天时的心率水平与心血管事件的相关性,心率加快是心力衰竭患者预后不良的独立危险因素,50,40,30,20,10,0,0,6,12,18,24,30,月,87 bpm,80 to 87 bpm,75 to 80 bpm,72 to 75 bpm,70 to 72 bpm,P0.0001,安慰剂组心血管死亡/心衰住院的患者比例,(%),心率每加快1 bpm，风险增加 3%心率

11、每加快5 bpm，风险增加16%,Lancet.2010;376:886-894.,可兰特治疗4周时心率60bpm组主要终点事件率最低,50,40,30,20,10,0,75 bpm,70-75 bpm,60-65 bpm,65-70 bpm,60 bpm,发生主要复合终点事件的患者比例(%),月,0,6,12,18,24,30,第28天,60 bpm患者（n=1192）预后最佳事件率为174%，95%CI：153196,伊伐布雷定治疗4周后不同心率分组终点事件发生率比较,Lancet.2010;376:886-894.,在心力衰竭患者中，心率增快是心血管事件的危险因素，并且是心力衰竭治疗的新

12、靶点；通过伊伐布雷定降低心率可降低心血管事件风险；心率60次/分可能是心力衰竭患者的理想控制标准。,小结,2.伊伐布雷定对心率75次/分慢性心力衰竭患者治疗的影响,明确在SHIFT研究中，对于心率75次/分，并接受最佳基础治疗的患者加用伊伐布雷定治疗后的影响,基线治疗,Bhm M,et al.Clin Res Cardiol.In press,2012.,基线心率75 bpm亚组全因死亡/心血管死亡均显著降低17%,1.00,主要终点心血管死亡因心衰恶化住院心衰死亡全因死亡全因住院所有心血管原因住院,0.76 0.68-0.850.83 0.71-0.970.70 0.61-0.800.61

13、0.46-0.810.83 0.72-0.960.82 0.75-0.900.79 0.71-0.88,0.20,0.00010.01660.00010.00060.01090.00010.0001,1.20,0.40,0.60,0.80,有利于伊伐布雷定,有利于安慰剂,n=4150，shift研究75 bpm亚组，慢性心力衰竭患者，窦性心律，EF35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，中位数随访22.9个月,P值,Bhm M,et al.Clin Res Cardiol.Online 11 May 2012.,小结,对于心率75次/分的心力衰竭患者而言，在推荐的治疗方案基础

14、上加用伊伐布雷定能够显著降低心血管死亡和再入院风险达24%伊伐布雷定使心血管死亡和全因死亡风险均显著降低17%伊伐布雷定还可以使因心力衰竭死亡的风险显著降低39%,3.SHIFT心脏超声亚组研究,在SHIFT研究的部分患者中，评价伊伐布雷定与安慰剂对照，对于患者左室重构和心功能的影响。,611名患者,伊伐布雷定（n=304),208,安慰剂(n=307),203,排除（N=96）在基线和第8个月无法进行检测无法检测到4个心腔的LVESV,排除（N=104）在基线和第8个月无法进行检测无法检测到4个心腔的LVESV从未接受任何治疗,Data on File,超声亚组研究,Oral present

15、ation.ESC 2011.,左室收缩末期容积指数（LVESVI）,主要终点：,左室射血分数(LVEF)左室收缩末期容积(LVESV)左室舒张末期容积(LVEDV)左室舒张末期容积指数(LVEDVI),次要终点：,超声亚组研究,Oral presentation.ESC 2011.,为何要关注容积指数？,心脏内径和容积随多种因素而变化，如身高、性别和年龄等。容积指数是指心脏的容量与个体体表面积（BSA）的相关性如：左心室收缩末期指数（LVESVI）,BSA(m)=身高(cm)x 体重(kg)/3600,可兰特通过逆转左室重构改善心衰预后,伊伐布雷定,0,-2,-4,-6,-8,p0.0001

16、,LVESVI,mL/m2,-7.9,-1.9,p=0.002,LVEDVI,安慰剂,超声亚组,n=6505，慢性心衰患者，窦性心率70bpm，在标准治疗基础上随机予伊伐布雷定或安慰剂治疗3.5年,-0.9,-7.0,European Heart Journal.2011;8月29日在线版,Lancet.2010 Sep 11;376(9744):875-85.,基线,M8,伊伐布雷定显著增加射血分数,超声亚组研究,Oral presentation.ESC 2011.,伊伐布雷定(N=204),安慰剂(N=199),D 2.4 7.7%,D-0.1 8.0%,p 0.001,基线,M8,对于

17、收缩性心力衰竭患者，在指南推荐的治疗方案基础上加用伊伐布雷定可逆转心脏重塑。主要表现为：显著降低左室容积显著改善左室射血分数,临床意义,超声亚组研究,Oral presentation.ESC 2011.,研究结果表明伊伐布雷定可改善心力衰竭患者的疾病进展。,4.伊伐布雷定对因心力衰竭恶化而接受再入院治疗的影响作用,在SHIFT研究的患者中，评价伊伐布雷定与安慰剂对照，对于患者累积再入院率的影响。,-25%,伊伐布雷定对心力衰竭患者累积住院率的影响,Borer JS et al.Eur Heart J Online,27 August 2012,心力衰竭再住院率,1.2,0.8,0.6,1.0

18、,0.4,伊伐布雷定更佳,安慰剂更佳,首次住院,第2次住院,第3次住院,安慰剂(n=3264),伊伐布雷定(n=3241),危险比,P值,p0.001,p0.001,p=0.012,514(16%),189(6%),90(3%),672(21%),283(9%),128(4%),0.75,0.66,0.71,Borer JS et al.Eur Heart J Online,27 August 2012,小结,在窦性心率70次/分、且已接受指南推荐的治疗的慢性心力衰竭患者中，伊伐布雷定能够降低心率，并显著降低病情恶化的风险。这主要反映在：降低因心力衰竭恶化的住院率降低因心力衰竭恶化的再次住院率

19、这一有益作用降低了心力衰竭患者的总体压力，并有望减少医疗成本。,5.伊伐布雷定对心力衰竭患者生活质量的改善作用,在SHIFT研究的部分患者中，评价伊伐布雷定与安慰剂对照，对于患者生活质量的影响。,1.来自24个国家的1944名患者被随机分组 伊伐布雷定组：n=968安 慰 剂 组：n=9762.在基线水平、4个月、12个月、24个月和末次随访时，通过堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）对患者进行评估。,生活质量亚组研究,p=0.015,70.0,68.1,72.2,68.7,伊伐布雷定,基线,末次评估,安慰剂,基线,末次评估,60,70,75,65,CSS,Ekman I.et al.LBCT se

20、ssion 1;HF congress 2011.,对患者的临床综合评分由基线至末次评估之间的变化,生活质量亚组研究,p 0.001,67.5,64.6,70.4,65.0,伊伐布雷定,基线,末次评估,安慰剂,基线,末次评估,55,70,75,60,65,Ekman I.et al.LBCT session 1;HF congress 2011.,OSS,对患者的总体评分由基线至末次评估之间的变化,生活质量亚组研究,生活质量亚组研究,生活质量改善,第12个月的KCCQ-OSS评分变化（n=771）P0.001,生活质量改善程度（第12个月的KCCQ-OSS评分变化）,在心力衰竭患者中，生活质量

21、较低与治疗效果不佳有关。在心力衰竭患者中，伊伐布雷定能够提高与疾病相关的生活质量。伊伐布雷定治疗后，心率降低的程度与生活质量的提高直接相关。,小结,Oral presentation.ESC 2011.,卡维地洛和伊伐布雷定单药或联合应用对心力衰竭患者运动能力的影响,Int J Cardiol Article in press,CARVIVA HF研究,研究目的：对于旨在最优化抑制ACE并降低心率的治疗策略（卡维地洛和伊伐布雷定单药或联合应用）而言，评估该方案对患者运动能力和生活质量的影响作用。,Int J Cardiol Article in press,CARVIVA HF研究,研究设计：

22、,Int J Cardiol Article in press,CARVIVA HF研究,伊伐布雷定，剂量达7.5 mg bid,卡维地洛，剂量达25 mg bid,卡维地洛+伊伐布雷定，剂量12.5/5 mg bid,-8,0,12,时间（周）,-停用-阻滞剂-增加ACE抑制剂用量,2,主要终点：6分钟步行试验（6 MWT）运动时间,次要终点：生活质量，NYHA心功能分级变化，肌肉力量，目标用药剂量,(n=38),(n=41),(n=42),Int J Cardiol Article in press,CARVIVA HF研究,与基线相比变化程度（%）,*P0.01，与基线相比 P0.01P

23、0.02，与卡维地洛相比,*,*,*,*,运动能力变化（主要终点）,卡维地洛,联合用药,Int J Cardiol Article in press,CARVIVA HF研究,Score in cm of VAS,*,*P0.02，与卡维地洛相比,*,伊伐布雷定,联合用药,卡维地洛,生活质量改变（次级终点）,Int J Cardiol Article in press,CARVIVA HF研究,NYHA心功能至少获得I级改善者（%）,P0.001，伊伐布雷定及联合用药与卡维地洛组相比,29%,80%,83%,伊伐布雷定,卡维地洛,联合用药,NYHA心功能分级变化（次要终点）,结论：在心力衰竭患

24、者中，与单独应用卡维地洛相比，伊伐布雷定单药或与卡维地洛联合应用能够更加有效改善患者运动能力和生活质量。意义：考虑到-阻滞剂的用量通常较低，且因耐受性等问题（如乏力、低血压等）不能增加剂量，此时可采用伊伐布雷定来改善患者的运动能力和生活质量。,Int J Cardiol Article in press,CARVIVA HF研究,早期联合可兰特有助于受体阻滞剂早日达到靶剂量,Bagriy AE,JACC Mar12.2013 Vol 61.Iss 10,早期联合受体阻滞剂与可兰特显著改善患者心衰症状,30,0,CARVIVA研究,NYHA分级至少改善1级的患者数,30,20,10,卡维地洛25

25、 mg bid,p0.03,0,治疗3个月后6分钟步行走试验结果与基线相比变化率（%）,20,10,p0.02,40,伊伐布雷定7.5 mg bid+卡维地洛12.5 mg bid,n=121，心衰患者，随机给予卡维地洛单药25mg bid、卡维地洛12.5mg bid 与伊伐布雷定7.5mg bid 联合治疗,Int J Cardiol.2011;151(2):218-24.,在包括心力衰竭在内的大量心血管疾病患者中，心率增高与预后较差呈相关性。虽然多数心力衰竭患者采用-阻滞剂进行治疗，但其心率仍然较高。伊伐布雷定能够抑制窦房结If电流，为新型降低心率药物。本研究假说认为，在推荐治疗方案的基

26、础上加用伊伐布雷定可能为心率增高的心力衰竭患者带来获益。,背景,If抑制剂伊伐布雷定治疗收缩性心力衰竭试验,执行委员会成员：Michel Komajda,Karl Swedberg,Michael Bhm,Jeffrey Borer,Ian Ford and Luigi Tavazzi,临床意义,对于心率70次/分的心力衰竭患者而言，在推荐的治疗方案基础上加用伊伐布雷定能够显著降低心力衰竭死亡和入院率。1年中为预防以下事件的NNT(需治疗人数)预防1例主要终点的NNT为26预防1例因心力衰竭住院的NNT为27,研究基线特征,当时为止，研究是针对心力衰竭患者规模最大的临床研究。在研究中，患者已接

27、受了最佳方案治疗。,伊伐布雷定对终点事件的影响,Swedberg K,et al.Lancet.2010,研究结果,斯德哥尔摩,2010年8月29日,在安慰剂组，基线心率水平是终点事件的预测因素,50,40,30,20,10,0,75 bpm,70-75 bpm,60-65 bpm,65-70 bpm,60 bpm,发生主要复合终点事件的患者比例(%),月,0,6,12,18,24,30,第28天,早期(28天时)心率60bpm组主要终点事件最低,60 bpm患者（n=1192）预后最佳事件率为174%，95%CI：153196,伊伐布雷定组不同基线心率分层终点事件发生率比较,*数据不包括入组

28、28天前出现主要复合终点事件的患者,亚组研究,PRO n=4500生活质量指标一般指标与疾病特异性指标,HOLTER n=500心率变异安全性指标,ECHO n=520左心室功能不全（重塑）多普勒与组织多普勒（舒张功能）,ASSE 随访,D000 随访,D014 随访,D028 随访,M004 随访,M008 随访,M012 随访,M016 随访,M020 随访,M024 随访,M028 随访,M032 随访,PROEcho NT-proBNP Holter心电监测,PRO,PRO,PRO,PRO,EchoNT-proBNP Holter ECG药代动力学检测,TERM 随访,药代动力学 n=

29、520在心力衰竭患者中的药代动力学与有效性指标的相关性,NT-proBNP n=520心力衰竭严重程度的生物学指标,在依据心率四分位数分组的患者中，安慰剂主要复合终点的相对危险度,1.0,2.0,3.0,0.5,1.5,2.5,3.5,4.0,4.5,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0,8.0,1.0,2.0,3.0,0.5,1.5,2.5,3.5,70-72,1.00,72-75,1.15,75-80,1.33,80-87,1.80,87,2.34,基线心率（次/分）,心率,70-72,1.00,72-75,1.55,75-80,1.85,80-87,2.20,87,2.

30、99,基线心率（次/分）,心率,1.0,2.0,3.0,0.5,1.5,2.5,1.00,0.87,1.03,1.64,1.85,心率,1.00,1.29,2.29,3.40,3.56,心率,初级终点事件,心力衰竭入院,心血管死亡,心力衰竭死亡,交互作用检验,p=0.029,年龄 65岁 65岁,性别 男性 女性,-阻滞剂 否 是,心力衰竭病因 非缺血性 缺血性,NYHA心功能分级 NYHA心功能II级 NYHA心功能III或IV级,糖尿病 否 是,高血压 否 是,基线心率 77 bpm 77 bpm,1.5,1.0,0.5,危险比,伊伐布雷定更佳,安慰剂更佳,伊伐布雷定对预设亚组的影响作用,

31、Swedberg K,et al.Lancet.2010,Fox et al Lancet 2008;372:817-21.,34%,53%,通过降低心率而减少心血管死亡风险这一假说令人感兴趣,研究原理,在总体人群和冠心病及心力衰竭患者中，心率较快与死亡率呈高度相关。BEAUTIFUL研究将服用安慰剂、且心率70次/分或70次/分的患者进行了比较：,Fox et al Lancet 2008;372:817-21.,研究结果发表,使心力衰竭死亡风险迅速降低至前所未有的水平,背景治疗包括ACE抑制剂、-阻滞剂和醛固酮拮抗剂。,心力衰竭死亡风险降低26%,Swedberg K.Lancet.2010;376:875-885.,在心率 75次/分患者中，伊伐布雷定可改善所有终点事件风险（n=4150）,-17%,-17%,-24%,