《高润平肝炎授》PPT课件.ppt

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1、病 毒 性 肝 炎(Viral Hepatitis)吉林大学第一医院感染科 高润平,概述:,定义：病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起，以肝脏损 害为主的一组全身性传染病。病原学分类：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎，非甲 戊型肝炎。庚性肝炎病毒、输血传播病毒能否引起肝 炎尚无定论。传播途径：甲型和戊型经粪-口途径传播；乙型、丙 型、丁型 主要经血液、体液等胃肠外途径传播。各型病毒性肝炎临床表现相似，以疲乏，食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常，部分病历出现黄疸。预后：甲型、戊型多表现为急性感染，乙、丙、丁型 大多呈慢性感染，甚至肝硬化、肝癌。预防：甲型、乙型肝炎可通过疫苗预防。,病原学HAV,HAV归类于微小

2、RNA病毒科（picornavirus)中嗜肝RNA病毒属（Heparnavirus）HAV直径27-32nm,无包膜，球形 基因组：单股线状RNA，由7478bp组成 根据核苷酸序列的同源性，可将HAV分为个基因型、型来自人类，、型来自猿猴。目前我国已分离到的HAV均为型。因此只有1个 抗原抗体系统,感染后产生IgM型和IgG型抗体,电子显微镜下HAV的形态,HAV感染人体后，主要在肝细胞的胞质内复制，通过胆汁从粪便中排出。在潜伏期内，可在血液中检出HAV，但维持时间甚短。HAV只有1个血清型和1个抗原抗体系统。IgM型抗体仅存在于起病后6个月之内，IgG型抗体则可保存多年。,病原学HAV,

3、病原学Hepatitis B Virus,HBV是嗜肝DNA病毒科中哺乳动物嗜肝DNA病 毒属 HBV(Dane颗粒)直径42nm。基因组为DNA，有不完全的环状双链DNA组 成，长的为负链(L)，短的为正链(S)。负链约 含3200bp。HBV基因组个开放读码框架均位 于负链，分别是S区、C区、P区和X区。ORF 重叠的结果使HBV基因组利用率高大150。,电子显微镜下HBV的形态,S区：前S1、前S2和S三个编码区。大蛋白：前S1、前S2和S中蛋白：前S2和S小蛋白：亦称主蛋白 HBsAg,HBV基因结构及编码蛋白S区：前S1、前S2和S三 个编码区。C区：前C区、C区HBeAg:前CC区

4、 HBcAg:C区P区：反转录酶/DNA多 聚酶X区：HBxAg,Symptoms,HBeAg,anti-HBe,Total anti-HBc,IgM anti-HBc,anti-HBs,HBsAg,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,Acute Hepatitis B Virus Infection with Recovery Typical Serological Course,Weeks after Exposure,Titre,病原学Hepatitis C Virus,分类：黄病毒科（flaviviridae)丙型肝炎病毒 属（hepacivirus)球

5、形颗粒，直径30-60nm 基因组单股正链RNA，9400bp 基因型和亚型的分类,有多种分类，目前多采用Simmonds的分型命名系统，基因型用阿拉伯数字表示，亚型则在基因型后加英文字母。a多集中于欧美，b在远东和我国，a在日本、中国，b在日本、美国。,HCV gene structure and its encoding protein,病原学Hepatitis D Virus,分类:HDV 是一种缺陷的RNA病毒基因组：单股环状闭合负链RNA，1679bp抗原抗体系统：HDAg Anti-HD不是保护性抗体。HDVRNA 存在于肝细胞，血液和体液,病原学Hepatitis E Virus

6、,分类 未定 基因组：单股正链 形态：为面对称体圆球形颗粒，无 包膜，直径nm.HEV至少有两个基因型,分别以HEV缅甸株和HEV墨西哥株作为代表,我国与缅甸株为同型.,Hepatitis E Virus,Weeks after Exposure,庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C）为黄病毒样肝炎病毒，单股正链RNA病毒。HGV常于HCV等混合感染形式存在。HGV主要存在淋巴细胞，而不是肝细胞。大多数HGV感染无肝损害。,输血传播病毒（TTV）单链环状DNA。大多数调查发现人群中TTV感染率超过10%。大多数TTV感染者无肝损害表现。TTV是否引起肝炎无定论。,二、流行病学,一、传染源：急性期患

7、者和隐性感染者。（HAV、HEV）急、慢性肝炎患者和病毒携带者（HBV、HCV)二、传播途径:1.粪-口途径（HAV、HEV):粪便污染水、食物、蔬 菜、玩具等可引起流行。爆发流行均由水粪便污染 水源引起。1988年上海市粪便污染未煮熟的毛蚶，4 月内发生31万例甲性肝炎；1986-1988年我国新疆南部地区，曾发生两起戊型肝 炎,共11万余例,2.经体液和血液传播：（HBV、HCV）.母婴传播：.输血及血制品传播：.日常生活接触传播：因为体液：唾 液、汗液含有HBV、HCV.性接触传播：因为精液、阴道分泌 物含有HBV、HCV。.其它：注射、针刺、器官移植、血 液透析传播。丁型肝炎传播途径和

8、乙型肝炎相 似，与HBV同时感染或重叠感染。,三、易感人群,人类对HAV、HBV、HCV、HDV和HEV普遍易感。,发病机制,甲型肝炎：目前认为，在感染早期,HAV大量繁殖，使肝细胞轻微破坏。随后细胞免疫起了重要作用，HAV抗原可激活特异性CD8+T淋巴细胞，通过直接作用和分泌细胞因子（如-IFN)使肝细胞变性、坏死。,乙型肝炎,HBV感染引起肝细胞病变主要取决于机体的免疫应答，尤其是细胞免疫应答。免疫应答既可清楚病毒，同时亦导致肝细胞损伤，甚至诱导病毒变异。.免疫耐受：如围产期获得HBV感染，小儿机体免疫系统未成熟，不发生免疫应答，多成为无症状携带者.免疫功能正常：多表现为急性肝炎，成年感染

9、常属于这种情况，大部分病人可彻底清除病毒而痊愈。,乙型肝炎,3.机体免疫功能低下,不完全耐受,自身免疫反应产生,HBV基因突变逃避免疫清除等情况下,可导致慢性肝炎,当机体处于超敏反应,大量抗原-抗体复合物产生并激活补体系统，以及在TNF、IL-1、IL-6等参与下，导致大片肝细胞坏死，发生重症肝炎。,丙型肝炎,HCV引起肝损害的机制，目前认为与下列因素有关：、HCV的直接杀伤作用；、宿主的免疫因素：已证实肝组织内存在HCV特异性细胞毒性T淋巴细胞（CD8+T细胞），可攻击HCV感染的肝细胞。、自身免疫：、细胞凋亡：HCV感染肝细胞内有较大量的Fas表达，可导致肝细胞凋亡。超过50%的HCV感染

10、转为慢性。慢性化的原因：、HCV的高度变异性；在HCV感染过程中，新的突变株不断出现以逃避宿主的免疫清除作用，、HCV对肝外细胞的泛嗜性，特别是存在于外周单个核细胞；、HCV在血液中滴度低，使机体产生免疫耐受，造成病毒持续感染。,丁型肝炎的发病机制还未完全阐明,戊型肝炎:引起肝损害的原因可能主要由免疫应答介导。组织学所见的特征为肝细胞假腺状排列和显著肝内淤胆，伴有灶性肝细胞坏死和混合炎症细胞浸润。,病理解剖,各型肝炎的基本病变：弥漫性的肝细胞变性、坏死，同时伴有不同成度的炎症细胞浸润，间质增生和肝细胞再生,急性病毒性肝炎,主要病变位于小叶内，表现为肿胀、嗜酸性变、脂肪性变，点状、灶状坏死，嗜酸

11、小体，肝窦内核细胞浸润，有的可见某种程度的小叶内胆汁淤积，肝毛细胆管内含胆栓，坏死灶及窦内有小团含色素吞噬细胞聚集，汇管区炎症细胞浸润。急性肝炎如出现碎屑样坏死，提示极可能转为慢性。,点状坏死,肝细胞点状坏死，炎性细胞浸润，主要为淋巴细胞。400 倍。,病毒性肝炎嗜酸性小体,慢性肝炎分级分期标准,中华肝病杂志，2000,8:324-329,炎症活动度,（,G,）,纤维化程度,（,S,）,级,汇管区及周围,小叶内,期,纤维化程度,0,无炎症,1,汇管区炎症,(CPH),2,轻度,PN,(,轻型,CAH,),3,中度,PN,(,中型,CAH,),4,重度,PN,(,重型,CAH,),无炎症,变性及

12、少数坏死灶,变性，点、灶状坏,死或嗜酸小体,融合坏死或见,BN,BN,广泛，累及多个,小叶，,多小叶坏死,0,无,1,汇管区纤维化扩大，限局,窦周及小叶内纤维化,2,汇管区周围纤维化，纤维,间隔形成，小叶结构保留,3,纤维间隔伴小叶结构紊乱,无肝硬化,4,早期肝硬变,碎屑坏死,慢性肝炎病人的肝组织中，汇管区大量炎性细胞浸润，向肝小叶内伸展，致界板破坏。,桥状坏死,慢性肝炎病人的肝组织，肝小叶内肝细胞坏死，炎性细胞浸润，相邻肝小叶的炎性细胞相互连接。,慢性肝炎的程度划分,按活动度（G）划分为轻、中、重度轻度（原慢性迁延性肝炎及轻型CAH）：G12，S02中度（原中型CAH）：G3，S13重度（原

13、重型CAH）：G4，S24如纤维化程度SG，则应予特殊标明,Pathology：hepatitis gravis,急性重症肝炎：肝细胞大块坏死或亚大块坏死，坏死肝细胞占2/3以上。有中性粒细胞浸润，无纤维增生，无肝细胞增生。亚急性重症肝炎：肝细胞呈亚大块坏死，坏死面积1/2。肝小叶周边可见肝细胞再生，形成再生结节，周围被增生交原包绕，伴小胆管增生，淤胆。慢性重症肝炎：慢性肝病（慢性肝炎或肝硬 化）的背景，出现大块或亚大块肝坏死，大部分病例可见碎屑样或桥状坏死。,淤胆型肝炎,除有轻度的急性肝炎变化外，还有毛细胆管内胆栓形成，肝细胞内胆色素滞留，肝细胞内出现小点状色素颗粒。严重者肝细胞呈腺管状排列

14、，汇管区水肿和小胆管扩张，中性粒细胞浸润。,病理生理,一、黄疸 以肝细胞性黄疸为主。1、胆小管壁上的肝细胞坏死，胆汁反流入 血窦。2、肿胀的肝细胞压迫胆小管，胆栓形成、炎 症细胞压迫肝内小胆管等均可导致淤胆。3、肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结 合、排泄等功能障碍都可引起黄疸。,肝性脑病,氨中毒学说氨基酸失调学说假神经递质：胺类物质（如羟苯乙醇胺）其他诱发因素：,出血肝肾综合征肝肺综合征腹水,临床表现,潜伏期 甲型肝炎潜伏期平均为4周（2-6周）乙型肝炎潜伏期平均为3月（1-6月）丙型肝炎潜伏期平均为40天（2周-6月）戊型肝炎潜伏期平均6周（2-9周）,1.急性黄疸型肝炎 可分为3期，总

15、病程约2-4个月黄疸前期：类感冒样症状；全身乏力，食欲减退，恶心、呕吐、厌油、腹胀，肝区痛，尿色加深等；肝功转氨酶升高。本期持续5-7天。黄疸期：自觉症状好转，发热消退，尿色加深，巩膜和皮肤出现黄染；部分病人肝大，触痛，肝功能ALT和TBil升高，尿胆红素阳性，本期持续2-6周。恢复期持续2-4月，平均1月。丙型肝炎表现较轻戊型肝炎淤胆症状多见，病情较重丁型肝炎可以是HDV感染与HBV感染同时发生（同时感染：Co-infection),或继发于HBV感染（重叠感染：Super infection)2.急性无黄疸型发生率高，不容易发现。,Acute hepatitis,病程超过半年乏力、肝区不适

16、、食欲减退等症状。现慢性肝病体征，如面色污秽、肝掌、蜘蛛痣等。,慢性肝炎临床表现,慢性肝炎分类,轻度慢性肝炎 中度慢性肝炎 重度慢性肝炎,原有分类：,（具体标准见后表）,肝功能损伤程度参考指标,重型肝炎,急性重症肝炎亚急性重症肝炎慢性重症肝炎,急性重型肝炎,亦称暴发型肝炎（Fulminant Hepatitis）于起病14日内出现肝脏迅速缩小，肝型脑病II同程度的肝性脑病。除此之外，可有黄疸迅速加深，出血倾向，中毒性鼓肠等。,亚急性重型肝炎,又叫亚急性肝坏死。于起病15日-24周出现急性重症肝炎表现（高度乏力、高度厌食、高度腹胀、黄疸进行性加深，有明显出血现象、PT延长与PTA40%，肝性脑病

17、II以上）定为亚急性重症肝炎。此型首先出现II度以上肝型脑病者，称脑病型；首先出现腹水者称为腹水型。,慢性重型肝炎,是指在慢性肝炎或肝硬化基础上发生的亚急性肝坏死。临床表现同亚急性重症肝炎。有慢性肝炎或肝硬化的病史，体征及化验改变。,淤胆型肝炎,亦称毛细胆管炎型肝炎，主要表现为较长期（2-4个月或更长）肝内梗阻性黄疸，如皮肤瘙痒、粪便颜色变浅、肝肿大和梗阻性黄疸的化验结果。与肝外梗阻性黄疸不易鉴别。,小结节性肝硬变,本图为小结节性肝硬变，肝脏脂肪变性的小的黄色结节。可见于Wilson病、原发性胆汁性肝硬变和血色素病。,腹壁静脉曲张,这是肝硬变病人腹部扩张的的静脉。由于肝硬变异常血流引起门脉高压

18、，增加的压力可传递到静脉侧枝，有时可引起侧枝扩张。,腹水,肝硬变病人腹部膨隆，移动性浊音阳性。,肝小叶结构改变,肝小叶结构已被破坏，有炎性细胞浸润，增生的纤维组织将肝组织分成假小叶。50倍。,特殊人群肝炎的表现,1、小儿肝炎的特点:多为黄疸型，甲性肝炎 多见 2、老年肝炎的特点:戊型肝炎多见，已黄疸 型为主。3、妊娠期肝炎的特点:妊娠合并戊型肝炎时病死率可达30%以上。,实验室检查,（一）血尿检查：肝细胞性黄疸尿胆红素和尿胆原均升高；溶血性黄疸尿胆原升高为主；梗阻性黄疸以尿胆红素为主。(二)肝功能检查 1.血清酶的检测:ALT、AST、GGT、ALT、CHE 2.血清蛋白的检测:主要有A、及r

19、。前中肝脏合成。r蛋白由浆细胞合成。3.血清检测:4.凝血酶原时间（PT)和PTA检测:5.血氨浓度检测:6.血糖:7.血浆胆固醇:,（三）肝炎病毒标记物检测,甲型肝炎 抗HAV IgM阳性：病程早期即为阳性，月后转阴，用于早期诊断甲肝抗HAV IgG阳性：出现晚，月达高峰，持续多年或终身。属于保护性抗体。HAV RNA:PCR检测血液或粪便中HCVRNA 阳性率低，临床少用。,乙型肝炎,.HBsAg与抗HBs：HBsAg本身只有抗原性，无感染性，其阳性反 映现症HBV感染。抗HBs为保护性抗体，阳性表示对HBV有免疫 力，见于乙型肝炎恢复期、过去感染及乙肝疫苗 接种后。2.HBeAg与抗HB

20、e:HBeAg的存在表示病毒复制活跃、传染性强 HBeAg 消失而抗HBe产生称为血清转换 抗HBe 阳转后，病毒复制多处于静止状态，传染性低 长期抗HBe 阳性者并不代表HBV复制静止，其中20-50仍 可检测到HBV DNA，可能由于前C区变异，不能形成 HBeAg,乙型肝炎,3.HBcAg与抗HBc：HBcAg表示血清中存在Dane颗粒，HBV处于复 制状态，有传染性。高滴度抗HBcIgM对诊断急性乙性肝炎或慢性乙 性肝炎急性发作有帮助。HBcIgG在血中可长期 存在，高滴度预示现症感染。HBV DNA:是HBV复制和传染性的标志。5.肝组织中HBsAg、HBcAg及HBVDNA对HBV

21、血清标志物阴性病人的诊断有一定意义。,丙型肝炎,抗-HCV是有传染性的标记而不是保护性 抗体。抗-HCV于丙型肝炎恢复或治愈后仍持续 存在。HCV RNA是病毒复制和感染的直接标志,丁型肝炎,HDAg、抗HDIgM及抗HDIgG：HDAg是HDV颗粒的内部成分，阳性是诊断HDV的直接证据。抗HDIgM阳性是现症感染的标志。高滴度抗HDIgG提示感染的持续存在。HDV RNA：血清或肝组织中HDVRNA是诊断HDV感染最直接的依据。戊型肝炎抗HEVIgM和抗HEVIgG:抗HEVIgM是近其感染的标志。抗HEVIgG滴度较高，或由阴性转为阳性，或由低滴度转为高滴度可诊断为近期或现症感染。HEVR

22、NA:粪便或血液中采用PCR法检出HEVRNA，可明确诊断。,(四)影象学检查(五)肝组织病理检查,并发症,肝性脑病上消化道出血肝肾综合征感染,诊 断,流行病学资料 临床诊断（症状，体征，实验室检查）1.急性肝炎：急性黄胆型，急性无黄胆型 2.慢性肝炎：轻、中、重度 3.重症肝炎：急性、亚急性、慢性 4.淤胆性肝炎 5.肝炎后肝硬化：活动性、静止性 病原学诊断：甲、乙、丙、丁、戊型 病理学诊断：,鉴别诊断,其他原因引起的黄疸 溶血性黄疸 肝外梗阻性黄疸其他原因引起的肝炎 其他病毒引起的肝炎 感染中毒性肝炎 药物引起的肝炎 酒精性肝病 血吸虫性肝病 其他肝病 PBC，AH，Wilson 病,治

23、疗,急性肝炎 隔离，休息，对症治疗 饮食宜清淡，热量足够，补充维生素B族和 C 急性丙型肝炎还应进行抗病毒治疗。慢性肝炎治疗 一般治疗：适当休息；合理饮食；心理辅导药物治疗：改善肝功能：护肝药，降酶药，退黄药 免疫调节：胸腺肽或胸腺素 抗肝纤维化 抗病毒治疗,抗病毒治疗,干扰素：有利于干扰素使用的指征为：ALT升高 肝炎处于活动期 病程短 女性 HBV DNA血浓度低；HCV非1b型；组织病理有活动性炎症,长效干扰素（聚乙二醇干扰素）治疗丙性肝炎由于普通干扰素。适应症：血清HCV RNA阳性和/或抗-HCV阳性，伴ALT升高者。长效干扰素联合利巴韦林可提高疗效。,干扰素治疗时剂量为（300万-

24、00万U/次），疗程应偏长（6个月-1年）。丙型肝炎时干扰素使用同时加用利巴韦林800-1000mg/d口服。使用干扰素应注意适应证和禁忌证。有下列情况之一不宜使用干扰素：1.血清胆红素正常值上限2倍；2.失代偿期肝硬化;3.有重要器官病变 4.有自身免疫疾病,2 核苷类似物,拉米夫定：主要通过抑制HBV DNA逆转录 酶的活性而抑制HBV DNA的合成。口服拉 米夫定100mg/d，治疗12月，可使HBV DNA因转70%。其他核苷类似物：新的核苷类似物阿德福 韦适合拉米夫丁耐药的病人。抗病毒疗效判断：完全应答：HBVDNA阴转、ALT正常、HBeAg血清转换；不完全应答：介于二者之间；不应

25、答：HBVDNA、ALT、HBeAg三项均无应答。,重型肝炎治疗原则：以支持和对症治疗为基础的综合治疗，促进肝细胞再生，预防和治疗各种并发症。对于难以保守恢复的病例，有条件采用人工肝支持系统，争取进行肝移植 1.一般和支持疗法 绝对卧床休息，密切 观察病 情。尽可能减少饮食中的蛋白质，以控制氨的来源。进食不足者，可静脉滴注10%-25%葡萄糖溶液，补充足量维生素B、C及K。静脉输入人血浆白蛋白或新鲜血浆。注意维持水和电解质平衡。2.促进肝细胞再生：胰高血糖素-胰岛素（G-I疗法）肝细胞再生因子,3.并发症的防治上消化道出血的防治:预防出血用组胺H2受体拮抗剂;有消化道溃疡者可用洛塞克;输PE、新鲜血液、血 浆、浓缩血小板、纤维蛋白原；降门脉压力用心得 安，生长抑素，必要时内镜下止血。肝性脑病的治疗 氨中毒的治疗：低蛋白饮食、乳果糖、诺氟沙星、静脉输注精氨酸、谷氨酸钠、门冬氨酸甲镁 纠正假神经递质：左旋多巴 纠正氨基酸失衡：补充支链氨基酸 防治脑水肿：甘露醇、速尿 积极消除去病原因：,3.并发症的防治感染的防治：重症肝炎极易合并感染。一旦出现应及早使用抗菌药物肝肾综合征的防治：避免损肾药物、避免引起血容量降低的因素。4.人工肝支持系统5.肝移植,预防,控制传染源切断传播途径保护易感人群:,