《非甾体抗炎药》PPT课件.ppt

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1、,第四章 非甾体抗炎药,非甾体抗炎药,非甾体抗炎药(Nonsteroidal Antiinflammatogy Drugs，NSAIDs)按主要的临床用途可分为解热镇痛药和非甾体抗炎药。这两类药物常兼有类似的抗炎、解热、镇痛作用，临床主要用于消炎镇痛、抗风湿。解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制都是通过抑制花生四烯酸环氧化酶，阻断前列腺素的生物合成而达到消炎、解热、镇痛作用的，因此这两类药物并无本质的区别，总称非甾体抗炎药。,第一节 解热镇痛药,解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常，并能缓解疼痛的药物。解热镇痛药的镇痛作用和吗啡类镇痛药不同，其作用部位主要是在外周，镇痛范围限于头痛、牙痛、

2、神经痛、肌肉病、关节痛和月经痛等慢性钝痛，对于急性锐痛如创伤性疼痛和内脏平滑肌痉孪所致的绞痛等几乎无效。这类药物大多数对风湿病和痛风疼痛能减轻其症状，除苯胺类药物外，均有一定抗炎作用，不易产生耐受性及成瘾性。,解热镇痛药与镇痛药比较,解热镇痛药的分类,水杨酸类：阿司匹林 解热、镇痛、抗炎、抗凝血苯胺类：扑热息痛 解热、镇痛 吡唑酮类：安乃近 解热、镇痛、抗炎,非甾体抗炎药的作用机理,一、水杨酸类,1、发展历史 公元前15世纪希波克拉地描述咀嚼柳树皮减痛1838年，水杨酸从植物中提出；,1860年Kolbe合成，开辟了工业生产的道路 1875年，水杨酸钠临床使用，但有严重的胃肠道副作用。,189

3、8年霍夫曼合成了乙酰水杨酸阿司匹林，解热镇痛作用比水杨酸钠强，而副作用较低。,2、作用及机制,阿司匹林的临床应用已有100多年的历史，作为一个优良的解热镇痛及抗风湿病药物在临床得到广泛的应用。近年来研究发现：阿司匹林由于抑制花生四烯酸环氧化酶的活性，因此能够抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成，具有抗血栓形成和抗血小板聚集的新用途，现在阿司匹林已被批淮用于心血管系统疾病的预防和治疗，如临床上用于脑血栓形成的预防。,3、不良反应和结构修饰,阿司匹林及水杨酸由于游离羧基存在，易产生胃肠道刺激作用，同时，阿司匹林是环氧化酶不可逆抑制剂，抑制了胃黏膜内前列腺素PGI2的生物合成，易造成胃溃疡甚至胃

4、出血，因此，对阿司匹林及水杨酸进行一系列结构修饰，将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）,结构修饰成盐,例如阿司匹林与氢氧化铝成盐形成阿司匹林铝，它在胃中几乎不分解，进入小肠才分解成两分子的乙酰水杨酸，故对胃刺激性小。,结构修饰成盐,将阿司匹林与碱性的赖氨酸、精氨酸成盐制得赖氨匹林和阿司匹林精氨酸盐，其水溶性增加，可供注射用，避免了胃肠道的副反应。,结构修饰酰胺衍生物,水杨酰胺镇痛作用是阿司匹林的7倍，对胃几乎无刺激性。乙氧苯酰胺的镇痛作用强于阿司匹林，并且毒副作用较小,结构修饰成酯,采用前药原理和拼合原理将阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯得到贝诺酯(Benorilate，又名扑炎痛苯乐来)，它是

5、阿司匹林的前药，由于阿司匹林中的羧基已成酯，该药对胃无刺激作用，不良反应小，病人易于耐受，更适用于老人和儿童使用，可用于感冒、发热、头痛、类风湿性关节炎及其他发热所引起的疼痛。,结构修饰成酯,双水杨酸酯由两分子水杨酸成酯制得，胃肠道的副反应很小，该药口服后在胃中不分解，在肠道碱性条件下则逐渐分解成水杨酸而发挥作用,结构修饰取代基,氟取代乙酰水杨酸衍生物氟苯柳，其作用时间长，胃肠道的副反应很小。二氟尼柳是氟取代水杨酸衍生物，其消炎镇痛作用比阿司匹林强4倍，作用时间长达12h，不仅对胃肠道刺激性小，对血小板功能影响也较小，用于关节炎、手术后疼痛、癌症疼痛纳治疗，是一个临床应用较好的长效消炎镇痛药。

6、,1、化学名为2-(乙酰氧基)苯甲酸。又名乙酰水杨酸。2、性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，mp135-140。在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶。在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。具有酸性，pKa为为3.5。遇湿气缓慢分解。3、鉴别：阿司匹林水解后，用硫酸酸化可析出水杨酸的白色沉淀，此反应可供鉴别。,4、含量测定：阿司匹林的水溶液中加入三氯化铁试液，不发生变化，但加热后可显紫堇色，这是由于水解生成了水杨酸，其酚羟基与三价铁离子结合所致。该反应可用于检测阿司匹林中水杨酸的含量。5、合成：阿司匹林的合成以水杨酸为原料，在浓硫酸的催化下经醋酐乙酰化制得，,6、杂质控

7、制：阿司匹林的生产中可能从原料水杨酸中带入脱羧产物苯酚、水杨酸苯酯等杂质，在生产过程中也会产生乙酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等杂质，由子这些杂质的酸性均小于阿司匹林，它们不能溶于碳酸钠试液中，故药典规定检查碳酸钠中不溶物来控制上述杂质的含量。,7、贮存：本品在生产中带入或贮存中水解产生的水杨酸对人体有较大的毒副作用，它在空气中会逐渐被氧化成一系列醌型有色物质，如淡黄、红棕甚至深棕色，使阿司匹林变色，变色后的本品不可再使用，故本品应置于密闭容器中于干燥处贮存。,8、代谢,阿司匹林水杨酸 水杨酰甘氨酸 水杨酸葡萄糖醛酸,9、药理,本品具有较强的解热、镇痛和消炎作用，临床广泛用于感冒、头痛、神

8、经痛、关节痛、急慢性风湿痛及类风湿痛等症的治疗。由于具有抑制血小板凝聚的作用，本品还用于防治动脉血栓和心肌梗死。本品长期服用有胃肠道的副反应，甚至全引起胃及十二指肠出血。为避免对胃的刺激作用，常将它制成肠溶片使用。,二、苯胺类,1、发展历史 这类药物只能抑制中枢神经系统前列腺素的合成，而不影响外周系统前列腺素的合成，因此无抗炎作用。最早使用的苯胺类药物是乙酰苯胺，又称退热冰，但由于它在体内容易水解生成苯胺，苯胺有一定的解热镇痛作用，但毒性太大，会导致高铁血红蛋白和黄疽，故临床上已停止使用。,在研究体内代谢时，发现它们均可被氧化生成毒性较低的对氨基酚，将对氨基酚的羟基醚化后药理活性增强，且毒性下

9、降，进一步将氨基乙酰化得到非那西丁，其解热镇痛作用增强，而毒性降低，被广泛用于临床。20世纪70年代发现非那西丁的代谢物对肾、膀胱有持续的毒性，可导致胃癌，而巳对血红蛋白和视网膜也有毒性，世界各国先后将其淘汰，但非那西丁与阿司匹林和咖啡因制成的复方制剂APC片仍在使用。,扑热息痛,1893年对乙酰氨基酚(扑热息痛，Paracetamol)上市，它是人们在对氨基酚结构改造的基础上得到的优良解热镇痛药，其毒性和副作用都较低，现在人是临床上常用药。,1、化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺；,1）水解反应 本品在空气中稳定，水溶液的稳定性与溶液的pH有关，在pH6时最为稳定，在潮湿及酸碱性条件下稳定性

10、较差，水解产物为对氨基酚，可进一步发生氧化降解，生成亚胺醌类化合物，颜色逐渐变成粉红色至棕色，最后为黑色，故制剂及保存时要注意。本品成品中可能含有少量中间体对氨基酚，或因贮存不当成品部分水解也会带入对氨基酚，故药典规定检查对氨基酚，含量不得超过十万分之五，该杂质可与亚硝酰铁氰化钠试液作用显色。,2、性质,2）鉴别,本品结构中具有酚羟基，遇三氯化铁试液产生蓝紫色络合物。,3、代谢,作用,本品具有良好的解热镇痛作用，但无抗炎作用，常用于感冒药物的复方成分之一。临床广泛用于感冒、发热、头痛、关节痛、神经痛及痛经等症的治疗，正常剂量下对肝脏无损害，毒副作用也较少。,三、吡唑酮类,这类药物是5-吡唑酮类

11、衍生物，具合明显的解热、镇痛和抗炎作用，一般用于高热和镇痛。主要有安替比林、氨基比林和安乃近。由于该类药物过敏反应较多，对造血系统有影响，限制了它们在临床的应用。,安替比林,安替比林是第一个用于临床的，但因毒性较大，未能长期使用。对其结构改造时，在环的4位上引人二甲氨基，得到氨基比林，曾广泛用于临床。但由于引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等骨髓抑制副反应，国内已于1982年将其淘汰。,为了合成水溶性化合物，在4位引入水溶性基团亚甲基磺酸钠时发现了安乃近，其解热、镇痛作用迅速而强大，可制成注射液使用，但长期应用也会引起粒细胞缺乏等不良反应。后来又发现解热镇痛效果较好的异丙基安替比林，因为毒性较低，常

12、在解热镇痛药复方制剂中配伍使用。,安乃近,化学名为(1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氢-lH-吡唑-4-甲基)甲氨基甲烷磺酸钠盐一水合物。本品为白色或微黄色的结晶或结晶性粉末，在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶。易氧化，水溶液放置后渐变成黄色，应避光密闭保存。本品起效快而强，适用于儿童的退热。但该药物的解热镇痛作用与不良反应均较强，限制了它的临床应用。本品由于分子中引入了水溶性的亚甲基磺酸基，制成钠盐，其水溶性较大，可配制注射液使用，适用于其他解热镇痛药难以控制的高热，但长期服用会引起肾脏损害，粒细胞减少，药物热和过敏性皮疹，偶见严重的过敏反应，故应慎用。在使用中应防止大汗虚

13、脱，并注意患者血象的变化。,第二节 非甾体抗炎药,非甾体抗炎药(NSAIDS)是一类用途十分广泛的处方药，具有解热、镇痛和抗炎作用，但以抗炎作用为主，临床上主要用于治疗胶原组织疾病，如风湿性、类风湿性关节炎，骨关节炎和红斑狼疮等症的治疗。,非甾体抗炎药的作用机制,这类药物解热、镇痛和抗炎作用的机制都与抑制前列腺素在体内的生物合成有关。炎症是机体感染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛。炎症的生理病理机制十分复杂，简要归纳如下。初期损伤引起炎症介质释放；血管扩张；毛细血管通透性和渗出液增加；白细胞渗出，并产生趋化和吞噬作用；结缔组织细胞增生。前列腺素已被确认是产生炎症的介质。,非甾体抗炎药的作用

14、机制,非甾体抗炎药的发展方向,目前临床使用的大部分非甾体抗炎药都是通过抑制花生四烯酸环氧化酶而发挥抗炎抗风湿作用的，但花生四烯酸环氧化酶受抑制时，会代偿性地使脂氧化酶(LO)活性增高，花生四烯酸在脂氧化酶催化下，生成白三烯类eukoteienes，ITs)物质，这也是一类炎症介质和过敏物质，因此开发环氧化酶和脂氧化酶双重抑制剂是目前该类药物发展方向之一。近年来研究发现，环氧化酶有两种亚型：环氧化酶-(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)，现有的非甾体抗炎药抑制COX-2的同时，还抑制了COX-1，导致胃肠道副作用的产生，因此选择性COX-2抑制剂是目前世界上非甾体抗炎药新的研究热点。,非甾

15、体抗炎药物的发展和分类,非甾体抗炎药物的研究起始于19世纪末水杨酸钠的使用，从20世纪40年代这类药物的研究和外发迅速发展，目前临床上使用的药物种类很多，它们多为弱酸性药物。按化学结构主要分为：1、3，5-吡唑烷二酮类，2、芬那酸类；3、吲哚乙酸类；4、芳基烷酸类；5、1，2-苯噻嗪类；6、其他类药物。,甾体抗炎药,一、3，5-吡唑烷二酮类,保泰松(Phenylbutazone)是1946年瑞士科学家合成的具有3，5-吡唑烷二酮类抗炎药，具有良好的消炎镇痛以及促尿酸排泄作用，被认为是治疗关节炎的一大突破，临床上用于治疗类风湿性关节炎及痛风病，但具有较严重的胃肠道副作用，并对肝脏和血象有不良影响

16、。,1961，具有较强的消炎抗风湿作用，但毒副作用较小，被用于临床。,-保泰松在体内的活性代谢产物，作用类似于保泰松，用于治疗痛风及风湿性关节炎。,消炎镇痛作用优于保泰松的非普拉宗，其毒性只有保泰松的16。,良好的消炎镇痛作用，但具有严重的胃肠道副作用,代谢,构效关系,该类药物的抗炎作用的强度与化合物的酸性有密切关系，酸性增强，抗炎活性降低，但排尿酸作用增加。,二、芬那酸类（邻氨基苯甲酸类）,具有邻氨基苯甲酸类，是水杨酸的羟基被氨基取代的衍生物，都具有较强的消炎镇痛作用。,代表药物,结构特点,苯环与邻氨基苯甲酸不共平面由于位阻，这种非共平面结构可能更适合于抗炎药物受体的要求,构效关系,5、代谢

17、,7、临床作用,用于风湿性和类风湿性关节炎 抗炎活性约为保泰松的1.5倍 甲氯芬那酸作用最强，为甲芬那酸的25倍,三、吲哚乙酸类,1、化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸,2、发现,研究发现风湿病患者体内色氨酸代谢水平明显增高，色氨酸在体内代谢转化成5-羟色氨(5-HT)，它是炎症介质之一。因此对吲哚乙酸类衍生物的抗炎抗风湿活性进行了研究，希望在5-羟色胺及其吲哚类衍生物中发现抗炎新药。对吲哚乙酸类衍生物进行了研究，约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin,色胺酸,5-羟色胺,吲哚乙酸,3、理化性质,1，酸性：几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液2

18、，水解性：可被强酸或强碱水解，水溶液在pH 2-8时较稳定,4、作用,本品具有镇痛、抗炎、解热作用，用于风湿性、类风湿性关节炎和急性痛风的治疗，作用较阿司匹林和保泰松强。非甾体抗炎药中，吲哚美辛对中枢神经系统的影响最为显著，表现为精神抑郁，幻觉，精神错乱等，常见不良反应有过敏反应和胃肠道反应，对肝功能与造血系统也有不良影响。,5、吲哚美辛结构改造,在对吲哚美辛的结构改造中，将其母环上的氢原子以电子等排体-CH=替换，得到茚乙酸类衍生物舒林酸，该药是一个前体药物，在体外无活性，在体内代谢为甲硫化物而显示活性，其副作用比吲哚美辛小，为目前临床广泛应用的长效消炎镇痛药。,将吲哚美辛结构中的氯原子以叠

19、氮基取代，得到齐多美辛，其抗炎作用强于吲哚美辛，且毒性较低。,四、芳基烷酸类,芳基烷酸类的药物是目前研究开发速度较快的一类非甾体抗炎药，包括的品种较多，临床应用的药物已有数十种以上。根据结构特点，这类药物又可分为芳基乙酸类和-芳基丙酸类。（一）芳基乙酸类（二）-芳基丙酸类,（一）芳基乙酸类,临床应用较多的有双氯芬酸钠(双氯灭痛)，其解热、镇痛、抗炎作用比阿司匹林强25-50倍，服用剂量小，该药为环氧化酶和脂氧酶双重抑制剂，因而不良反应较少。,依托度酸,依托度酸能在炎症部位选择性地抑制前列腺亲的生物合成，故副作用较小。该药对类风湿关节炎的治疗效果比阿司匹林、舒林酸更有效，其消炎作用主要由S-(-

20、)异构体产生。临床用于治疗风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎等痘以及手术后止痛。,芬布芬,芬布芬是一前体药物，具有酮酸型结构。在体内代谢生成联苯乙酸而发挥疗效，联苯乙酸也是环氧化酶的抑制剂。芬布芬临床用于治疗类风湿性关节炎和风湿性关节炎，亦用于牙痛、手术后疼痛及外伤疼痛的止痛。它是一个长效消炎药，其消炎作用介于吲哚美辛与阿司匹林之间，但胃肠道副作用较小。,（二）-芳基丙酸类,20世纪60年代末，研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强 4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）首先应用于临床大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺

21、酶增高。在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低 为临床常用的镇痛消炎药，即Ibuprofen,发现,20世纪60年代末，研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强 4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）首先应用于临床大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高。在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低 为临床常用的镇痛消炎药，即布洛芬（Ibuprofen）。不但抗炎镇痛作用增强，毒性也有所降低，因此在临床上得到了广泛的应用。,在次基础上，导致了-芳基丙酸类化合物的广泛研究，使甾体

22、抗炎药的发展有了突破性的进展。,萘普生,本品在日光照射下缓慢变色，故需避光保存。本品具有光学活性，临床上用其S-构型的药物。本品临床用于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎及急性痛风等疾病的治疗也适用于缓解轻度及中度的疼痛，如拔牙、痛经等。,3、构效关系,-芳基丙酸类抗炎药具有下列结构通式,构效关系研究表明(1)-芳基丙酸类含有一个手性碳原子，存在两个光学异构体，一般S(+)异构体的活性比R（-)异构体强很多，如S型布洛芬比R型强28倍，S型萘普生比R型强35倍；(2)芳环上疏水性取代基团Ar对于产生抗炎作用很重要，且取代一般在-甲基乙酸的对位，可以是烷基、芳环，也可以是环己基、烯丙氧基；芳

23、环上如有间位的吸电子取代基X(如F、Cl等)存在，抗炎作用较好，间位取代基X有利于疏水性取代基Ar处于与苯环非共平面的位置，便于与受体结合；(3)间位若引入第二个疏水平面，活性增加。,4、常见一些-芳基丙酸类抗炎镇痛药,布洛芬以其消炎镇痛作用强，对肝脏、肾及造血系统无明显副作用，胃肠道副作用小等优点在1972年被国际风湿病学会推荐为优秀的抗风湿病药物，之后许多优良的药物又相继被研究开发，它们的消炎镇痛作用大多强于布洛芬。,五、1，2苯并噻嗪类,1，2-苯并噻嗪类药物又称昔康类药物，其化学结构中含烯醇型结构，半衰期较长，1d给药1次，作用持久，副作用小，是一类新型长效的消炎镇痛药，临床用于类风湿

24、性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎及痛风等的治疗。,吡罗昔康是第一个用于临床的此类药物，疗效显著，半衰期长达36-45h，副反应较小。安吡昔康是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠道中转化为吡罗昔康而产生作用，其安全指数比原药高。,类似药物,其中美洛昔康对环氧化酶-2的选择性很强，因而具有较好的抗炎作用，几乎没有胃肠道和肾脏的副作用，可有效地治疗类风湿性关节炎和骨关节炎。替诺昔康对环氧化酶和脂氧化酶产生双重抑制，是一个消炎镇痛效果强，且作用持久的药物。,六、选择性COX-2抑制剂,前列腺素对动物和人体的胃酸分泌具有很强的抑制作用，可保护胃黏膜。非甾体抗炎药大多数在抑制炎症部位前列腺素生物合成的同时，

25、也抑制了胃黏膜中前列腺素的合成，故长期大剂量使用该类药物，会使胃酸分泌过多，导致溃疡甚至出血。最新研究发现，环氧化酶（COX）有两种形式的同功酶存在，即COX-1和COX-2，它们的作用不一样，其中COX-1是在正常组织中表达的一种组成酶，其催化生成的前列腺素对维护细胞内环境稳定、维持胃肠道环境平衡具有重要的作用。COX-2是一个诱导酶，在炎症部位被诱导使活性增高，从而使炎症组织的前列腺素含量增加，导致炎症的产生。因此，只有选择性抑制COX-2的非甾体抗炎药才能避免胃肠道的副作用。,1990年人们发现了COX-2抑制剂的原型药物Dup607，对其进行结构改造获得了选择性COX-2抑制剂类药物塞利西布(celecoxib)和罗非西布(RofecoXib)。塞利西布对COX-2的抑制作用是对COX-1的400倍，而对胃肠道的副作用与安慰剂相当，临床上用于治疗急慢性骨关节炎和类风湿件关节炎。,选择性COX-2抑制药物的发现,