《青霉素及头孢》PPT课件.ppt

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1、第一节-内酰胺类抗生素-lactam antibiotics-内酰胺类抗生素是指化学结构中具有-内酰胺环的一类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类及新型-内酰胺类。此类抗生素抗菌范围广、抗菌活性强、毒性低、疗效高、且药物品种多，故在临床上应用广泛。,抗生素,-内酰胺类抗生素的结构,一、青霉素,青霉素的发现：英国伦敦圣玛丽医院的细菌学家亚历山大弗莱明(Alexander Fleming)在1928年9月的一天早上发现发现了一个没有加盖的葡萄球菌培养皿内长出了青霉菌团稀释800倍仍有杀菌能力。,1939年二战爆发，弗莱明和一位英籍澳大利亚病理学家弗洛里（florey）及一位德国化学家Chain(钱恩)

2、确定了青霉素的化学结构共同做了大量的研究工作。他们在美国建工厂，美国对这项工作极为重视，如同实施制造原子弹的“曼哈顿”工程一样，由国家组织实施了青霉素工程。在研究过程中在一个西瓜皮上发现了优质青霉菌种，用玉米粉（糊）发酵培养青霉菌使青霉素产量提高了10倍，最后他们终于把青霉素提纯成晶体。,第二次世界大战期间，青霉素的应用挽救了成千上万人的生命。青霉素的伟大发现，是科学史上的一项奇迹。人们把青霉素、原子弹、雷达并称为第二次世界大战期间三大发明。1945年弗莱明、弗洛里和钱恩三人同时获得诺贝尔生理学和医学奖。,成功诀窍 形势发展之必然 良好的科学训练及品德 不同学科的紧密合作,弗莱明(Alexan

3、der Fleming,1881-1955)弗洛里(Howard Walter Florey,1898-1968)钱恩(Ernst Boris Chain,1906-1979),1945年诺贝尔奖获得者,青霉素类按来源不同分为天然青霉素和半合成青霉素两类。本类基本化学结构是由母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）和侧链（CO-R）组成。母核6-APA由-内酰胺环（B环）和饱和噻唑环（A环）骈和而成，为抗菌活性必需部分，-内酰胺环破坏后，抗菌活性即减弱或消失；侧链则主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关,天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物 合成，有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其 中以青

4、霉素G性质稳定，抗菌作用强，产量 高，用于临床；半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代了苄基而得 天然青霉素母核上的侧链而获得。,（一）天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G）,青霉素G简称青霉素，其侧链为苄基，故又名苄青霉素。青霉素G是从青霉菌培养液中提取的一种抗生素，常用其钠盐或钾盐，其粉剂在室温中稳定，易溶于水；但水溶液极不稳定，20放置24h，抗菌活性迅速下降，且可生成与变态反应有关的降解产物青霉烯酸和青霉噻唑等，故应临用现配。酸、碱、醇、重金属及氧化剂均可破坏青霉素，使其抗菌作用减弱或消失，应避免配伍应用。本药剂量采用国际单位U表示，青霉素G钠1mg相当于1670U，青霉素

5、G钾1mg相当于1598U,【体内过程】口服后易被胃酸和消化酶破坏，故不能口服。一般采用肌内注射，必要时可静脉滴注。肌内注射吸收快而完全，1530min血药浓度可达高峰，吸收后主要分布于细胞外液。本药不易透过血-脑屏障，脑脊液中浓度低，但脑膜炎时透入量增多，能达有效浓度。几乎全部以原形经肾排泄，约90%经肾小管主动分泌，10%经肾小球滤过。t1/2为0.51h，作用维持时间46h。,【抗菌谱】青霉素G抗菌谱较窄，对多数革兰阳性菌、革兰阴性球菌、螺旋体和放线菌均有强大抗菌作用。对多数革兰阴性杆菌作用较弱，对立克次体、真菌、病毒、原虫无效。1.革兰阳性球菌 溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、

6、不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌（金葡菌）对青霉素高度敏感。但产生青霉素酶的金葡菌对之高度耐药，肠球菌敏感性较差。2.革兰阳性杆菌 破伤风梭菌、白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌等皆对青霉素敏感。,3.革兰阴性球菌 脑膜炎奈瑟菌对青霉素高度敏感，淋病奈瑟菌对青霉素耐药已较普遍，但仍有部分敏感。4.螺旋体 梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体对青霉素高度敏感。5.放线菌 放线菌对青霉素敏感。,作用机制：抑制敏感细菌细胞壁的合成,N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸消旋酶 合成酶 粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物,抑制细菌细胞壁的合成,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外

7、,磷霉素,环丝氨酸,万古霉素,杆菌肽,-内酰胺类,【抗菌机制】青霉素的抗菌机制是阻碍细菌细胞壁的合成，属繁殖期杀菌剂。青霉素与细菌胞浆膜上的转肽酶，即青霉素结合蛋白（penicillin bindingproteins，PBPs）结合，抑制了转肽酶的转肽作用，阻止了细胞壁粘肽合成的交叉联结过程，使细菌细胞壁缺损，水分由于渗透压内渗，菌体膨胀、变形，在细菌自溶酶作用下，细菌裂解、死亡。,根据其作用机制，可解释青霉素的以下作用特点：对革兰阳性菌作用强，而对革兰阴性杆菌作用弱。因为革兰阳性细菌细胞壁粘肽含量高，且菌体内渗透压高；革兰阴性杆菌细胞壁粘肽含量少，菌体内渗透压低，外层又有大量脂蛋白，使青霉

8、素不易透过，故对青霉素不敏感；,对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱。因为青霉素只抑制细菌细胞壁的合成，并不破坏已形成的细胞壁。对人和动物的毒性小，过敏性休克除外。因为动物的细胞无细胞壁，不受青霉素的影响。过敏性休克严重者可引起死亡,【抗药性】最易对青霉素产生抗药性的细菌是金葡菌，产生抗药性的机制是产生了青霉素酶,【临床应用】青霉素G是最早应用于临床的抗生素，因具有抗菌活性高、毒性低、价格低廉等优点，临床上仍可作为治疗敏感菌感染的首选药物。,1.革兰阳性球菌感染：溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、中耳炎、丹毒、蜂窝织炎、猩红热、心内膜炎等；肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、急性和慢性支气管炎、脓胸

9、、支气管肺炎等呼吸道感染；草绿色链球菌引起的心内膜炎，应大剂量静脉滴注，以增加药物透入，并合用链霉素增强疗效；敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。,2.革兰阴性球菌感染 如脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎（流脑），青霉素和磺胺嘧啶并列为首选，但需大剂量。3.革兰阳性杆菌感染 如破伤风、白喉、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。因青霉素G对细菌产生的外毒素无效，故必须加用抗毒素血清。,4.螺旋体感染 如梅毒、钩端螺旋体病、回归热等。5.放线菌感染 如放线菌引起的局部肉芽肿样炎症、脓肿、多发性瘘管及肺部感染、脑脓肿等，需大剂量、长疗程用药。,简要病例 雷某，42

10、岁，胸痛待查入院，诉有青霉素过敏史。某日下午3时20分，因值班护士疏忽，误给该患者肌注80万U青霉素，患者2 分钟后诉胸闷、呼吸困难，随后即不醒人事，无自主呼吸，P、Bp均为0 请同学们讨论，如果当时你在场，该如何处理？怎样才能杜绝上述事故的发生？,【不良反应】1.变态反应 为青霉素类最常见的不良反应。各种类型的变态反应均可出现，以皮肤粘膜过敏反应和血清病样反应多见，多不严重，停药后或服H1受体阻断药可消失。少数严重者可发生过敏性休克，在抗生素中其发生率最高，发生与发展迅猛，表现为心悸、胸闷、面色苍白、出冷汗、脉搏细弱、血压下降，喉头水肿、呼吸困难、抽搐和昏迷等，如抢救不及时可死于呼吸和循环衰

11、竭。,过敏性休克的临床表现：,呼吸衰竭：喉头水肿，肺水肿支气管痉挛-呼吸道阻塞-呼吸困难。,中枢抑制导致意识丧失、昏迷、抽搐、大小便失禁等。,循环衰竭：血压下降，脉博细弱。,防治措施为：严格掌握适应证，避免滥用，避免局部用药；详细询问药物过敏史，有青霉素过敏史者禁用，有其他药物过敏史者慎用；初次使用、停药时间超过3d以上或使用中更换批号者，使用前须作皮肤过敏试验，皮试阳性者禁用；注射液须临用前新鲜配制；,避免在患者饥饿时注射青霉素；注射后应观察30min，无不良反应时方可离开；用药前应做好抢救准备；一旦发生过敏性休克，应立即皮下或肌内注射0.1%的肾上腺素0.51ml，严重者可稀释后缓慢静脉注

12、射或静脉滴注，必要时加用糖皮质激素和抗组胺药，同时采取吸氧、人工呼吸等其他急救措施。,你记住了吗？,关乎生死呀！,2.其他反应:局部刺激 肌内注射青霉素可出现局部刺激症状，如红肿、疼痛、硬结甚至引起周围神经炎，钾盐尤为严重；高血钾、高血钠 大剂量静脉给予青霉素钾盐或钠盐可引起高血钾、高血钠，应注意监测血清钠、钾浓度；鞘内注射或大剂量静脉给药可引起头痛、肌肉震颤、抽搐、昏迷，称为青霉素脑病，应予注意,荨麻疹、药疹的临床症状,青霉素G虽具有高效、低毒的优点，但其缺点是：不耐酸，口服无效；不耐酶（-内酰胺酶），细菌（特别是金葡菌）对其容易产生耐药性；抗菌谱窄，对多数革兰阴性杆菌（含铜绿假单胞菌）无效

13、；易引起过敏反应。,人工半合成青霉素,为克服其缺点，人们利用青霉素的母核6-氨基青霉烷酸，进行结构改造，引入不同侧链，得到了具有耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌、抗革兰阴性菌等不同特性的半合成青霉素。其抗菌机制和不良反应与青霉素相同，主要不良反应仍是过敏反应，且与天然青霉素间有交叉过敏反应，使用前须作皮肤过敏试验。口服青霉素可引起胃肠反应。,二、半合成青霉素,（一）耐酸青霉素类（二）耐酶青霉素类（三）广谱青霉素类（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素（五）主要作用于G-菌的青霉素,人工半合成青霉素的分类,1.耐酸青霉素类苯氧青霉素类 青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicill

14、in）特点：耐酸，口服吸收好不耐-内酰胺酶抗菌谱似青霉素，但抗菌活性不及青霉素，主要用于革兰阳性球菌引起的较度感染,2.耐酶青霉素类 甲氧西林（methicillin）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）双氯西林（dicloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）特点：耐酸耐酶 可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障 抗菌谱似青霉素，但抗菌活性不及青霉素以双氯西林作用最强，主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,3.广谱青霉素类氨苄西林（Ampicillin)、阿莫西林、匹氨西林等 特点：耐酸可口服，不耐酶对耐药金葡菌感染无效；对G-杆菌有效，但对铜绿

15、假单胞菌无效 可用于伤寒、副伤寒以及 G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。,4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林（Carbenicillin）替卡西林（ticarcillin）磺苄西林（sulbenicillin）哌拉西林（piperacillin）阿洛西林（azlocillin）美洛西林（mezlocillin）等。特点：不耐酸，不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效；对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所致的感染，如烧伤创面感染,（五）主要作用于G-菌的青霉素 美西林（mecillinam）匹美西林（pivmecillinam

16、）替莫西林（temocillin）特点：1.对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 2.主要用于G-杆菌所致的尿路感染,小 结,各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性天然青霉素：耐酸青霉素类：耐酶青霉素类：广谱青霉素类：抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：,不耐酸不耐酶,耐酸不耐酶,耐酸耐酶,耐酸不耐酶,不耐酸不耐酶,二、头孢菌素类【化学与分类】头孢菌素类抗生素是从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗生素。本类抗生素优点为：抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及对-内酰胺酶稳定，过敏反应少（与青霉素仅有部分交叉过敏现象）等。该类抗生素发展极快，日益受到临床重视。根据其发展次序、抗菌作用特点

17、、对-内酰胺酶稳定性和对肾脏毒性不同，可分为四代头孢菌素,常用头孢菌素的分类,第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefo

18、selis,等,【体内过程】多数头孢菌素需注射给药，但头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛耐酸，胃肠吸收好，可口服。吸收后广泛分布于体内各组织，易透过胎盘，在关节腔和心包积液中可达较高浓度，第三代头孢菌素还可透过血-脑屏障，可在脑脊液中达有效浓度。一般经肾排泄，尿中浓度较高。注意：头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄,【抗菌作用和临床应用】头孢菌素类抗菌机制与青霉素类相同，能与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白结合，妨碍粘肽的合成，抑制细菌细胞壁的合成，属繁殖期杀菌药。细菌对头孢菌素可产生耐药性，并与青霉素类有部分交叉耐药。,第一代头孢氨苄（cephalexin）头孢唑啉（cefazolin）头孢噻

19、吩（cephalothin）头孢拉定（cefradine）头孢羟氨苄（cefadroxil）,主要特点,对革兰阳性菌包括对青霉素耐药的金葡菌的抗菌作用强于第二代和第三代对革兰阴性菌的抗菌作用不及第二代、更不及第三代，对铜绿假单胞菌无效对金葡菌产生的-内酰胺酶稳定，对革兰阴性杆菌产生的-内酰胺酶不稳定肾毒性较第二、三代强 主要用于耐药金葡菌感染及敏感菌引起的呼吸道、泌尿生殖系统、胆道感染等,第二代头孢孟多（cefamandole）头孢呋辛（cefuroxime）头孢克洛（cefaclor）,特点：抗革兰阳性菌活性较第一代略弱，抗革兰阴性菌活性明显增强，对铜绿假单胞菌无效对-内酰胺酶稳定肾毒性较第

20、一代弱.主要用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、胆道及其他组织器官感染,第三代头孢他定（ceftazidime）头孢曲松（ceftriaxone）头孢噻肟（cefotaxime）头孢哌酮（cefoperazone）特点：抗革兰阳性菌活性较第一、二代弱，抗革兰阴性菌活性强，对铜绿假单胞菌有效对-内酰胺酶稳定基本无肾毒性，偶见二重感染主要用于敏感菌引起的严重感染如脑膜炎、败血症、肺炎、泌尿道感染等,第四代头孢匹罗（cefpirome）头孢吡肟（cefepime）特点：抗革兰阳性菌和阴性菌活性强大（包括铜绿假单胞菌）对-内酰胺酶最稳定主要用于对第三代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌引起的重症感染,【不良反应及

21、用药注意事项】头孢菌素类毒性低，不良反应较少。1.过敏反应 常见不良反应是过敏反应，多为皮疹和药热，偶见过敏性休克，对青霉素过敏者5%10%对头孢菌素类有交叉过敏反应。2.肾毒性 第一代头孢菌素有肾毒性，第二代肾毒性较轻，第三、四代对肾脏基本无毒性。避免与有肾毒性的药物合用，如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等,3.其他 口服给药可发生胃肠反应；第三、四代头孢菌素久用偶见二重感染；头孢孟多、头孢哌酮可引起低凝血酶原血症或血小板减少而导致严重出血。对本类药过敏者禁用，对青霉素及其他药物过敏者、孕妇及肾功能不全者慎用。,各代头孢菌素的特点小结,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+G-第一代

22、 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 铜绿假单胞菌-内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效第二代 强 稍强-内酰胺酶 产酶耐药G-铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染；降低 无效，部分对 敏感G+菌 感染 厌氧菌有效第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G-基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒,大,四代头孢菌素主要特点,五、新型-内酰胺类抗生素,化学结构：-内酰胺环 杂环药物分类：（一）碳青霉烯类（二）头霉素类（三）氧头孢烯类（四）单环-内酰胺类抗生素（五）-内酰胺酶抑制剂,（一）碳青霉烯类亚胺培南（imipenem）、美罗培南（meropenem）亚胺培南，又称

23、亚胺硫霉素，其化学结构和作用机制与青霉素相似，与青霉素结合蛋白亲和力强，具有抗菌谱广、抗菌活性强、耐酶等特点。本药单独应用在体内易受肾脱氢肽酶降解而失活，故须与肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin）等量合用，制成的复方注射剂称为泰能（tienam）。临床用于革兰阳性和阴性需氧菌和厌氧菌所致的严重感染。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。药量较大时可致惊厥、意识障碍等严重中枢神经系统反应。美罗培南抗菌作用与亚胺培南相似，但对肾脱氢肽酶稳定，是第一个可单独给药的碳青霉烯类药物。,（二）头霉素类头孢美唑（crfmetazole）、头孢西丁（cefoxitin）化学结构和抗菌作用特点

24、与头孢菌素相似，通常归入第二代头孢菌素类。抗菌谱广，对多数-内酰胺酶有较高的稳定性，对革兰阴性杆菌抗菌作用较强，对厌氧菌有高效，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效。主要适用于厌氧菌和需氧菌混合感染，如盆腔炎、腹腔感染、妇科感染等。常见不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿等。,（三）氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef）,1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似2、对厌氧菌作用强,（四）单环-内酰胺类抗生素 氨曲南（Azthreonam）1、对G-杆菌高敏，G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀菌剂2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定3、用于G-需氧菌所致感染,（三）氧头孢烯类拉氧头

25、孢（latamoxef）、氟氧头孢（flomoxef）抗菌谱和抗菌作用与第三代头孢菌素相似，抗菌谱广，对革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌（尤其脆弱类杆菌）抗菌作用强，对多数-内酰胺酶稳定。脑脊液中含量高，在痰液中浓度也高。临床主要用于治疗尿路、呼吸道、妇科、胆道感染及脑膜炎、败血症等。不良反应以皮疹最为多见；偶见低凝血酶原血症或血小板功能障碍而致出血。,（四）单环-内酰胺类氨曲南（aztreonam）本药是第一个成功应用于临床的单环-内酰胺类抗生素。主要对革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌作用强，且具有耐酶、低毒、体内分布广、与青霉素无交叉过敏性等优点，但对需氧革兰阳性菌和厌氧菌作用弱或无效。可用于青霉素

26、过敏患者，或作为氨基糖苷类抗生素的替代品，主要用于敏感的革兰阴性杆菌及铜绿假单胞菌感染。不良反应少而轻，主要为皮疹、腹泻等。,（五）-内酰胺酶抑制药-内酰胺酶抑制药化学结构中虽也具有-内酰胺环，但本身抗菌作用弱，其主要作用是通过抑制多种-内酰胺酶而保护不耐酶的-内酰胺类抗生素免遭破坏，可扩大并增强-内酰胺类抗生素的抗菌作用。,克拉维酸（clavulanic acid）舒巴坦（sulbactam）克拉维酸，又名棒酸；舒巴坦，又名青霉烷砜。两药均可抑制-内酰胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解舒巴坦的抑酶能力稍弱。对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导 的-内酰胺酶作用弱。这两种酶抑制药分别与其他

27、-内酰胺类抗生素合用，抗菌作用增强，明显降低-内酰胺类抗生素最低抑菌浓度，可增效几倍至几十倍。临床常用复方制剂有：奥格门汀（augmentin，含阿莫西林/克拉维酸钾）、替门汀（timentin，含替卡西林/克拉维酸钾）；优立新（unasyn，含氨苄西林/舒巴坦）等。广泛用于泌尿道、呼吸道及盆腔感染和皮肤、软组织、五官科感染等，均有良好效果。,小 结（一）,1、-内酰胺类抗生素包括两类：2、-内酰胺类抗生素共同的化学结构：3、-内酰胺类抗生素的抗菌机理：4、细菌最常见的耐药机制：5、青霉素类分为哪几类？6、天然青霉素为 谱 期 剂,青霉素类、头孢菌素类,-内酰胺环,抑制粘肽合成酶（PBPs）导致细胞壁缺损,产生水解酶,青霉素酶,-内酰胺酶,窄,繁殖,杀菌,小 结（二）,7、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？8、青霉素的主要不良反应：最严重不良反应：首选抢救药物：9、青霉素过敏反应的防治措施10、头孢菌素类与青霉素相比的特点11、各代头孢菌素类发展的基本规律12、非典型-内酰胺类抗生素包括哪几类？13、亚胺培南需与何药合用？,过敏反应,过敏性休克,肾上腺素,西司他丁,谢谢,