《药用合成高分子》PPT课件.ppt

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1、药用合成高分子,聚乙烯基类高分子 聚酯类高分子 聚醚类高分子有机杂原子高分子压敏胶材料合成聚氨基酸,4聚乙烯基类高分子,丙烯酸类,聚乙烯醇类,聚丙烯酸,聚丙烯酸钠,聚乙烯醇,聚乙烯醇衍生物,聚乙烯基吡咯烷酮类,乙烯共聚物,交联聚丙烯酸钠,聚丙烯酸水凝胶,卡波沫,丙烯酸树脂,聚氰基丙烯酸酯,聚甲基丙烯酸羟乙酯,聚维酮,交联聚维酮,聚维酮共聚物,乙烯醋酸乙烯,乙烯乙烯醇共聚物,一、丙烯酸类均聚物和共聚物（一）聚丙烯酸和聚丙烯酸钠,聚丙烯酸和聚丙烯酸钠主要用于软膏、乳膏、搽剂、巴布剂等外用药剂及化妆品中，作为基质、增稠剂、分散剂、增粘剂使用。新用途药物控制释放体系其与聚乙烯醇、聚乙二醇形成的可逆络合

2、物及PAA与壳聚糖离子复合凝胶能够较好地控制多肽及蛋白质药物的释放，并呈现环境敏感性。如：胰岛素等口服或粘膜制剂。PAA较好的生物粘附性PAA与其它水溶性聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等共混制备巴布膏剂的压敏胶，具有较好的皮肤粘结性和良好的生物相容性。,（二）交联聚丙烯酸钠,外用软膏或乳膏的水性基质，也是巴布剂的基质的主要材料，交联聚丙烯酸钠具有保湿、增稠、皮肤浸润、胶凝等作用,（三）卡波沫（Carbomer）,羧基乙烯共聚物，丙烯酸与烯丙基蔗糖的共聚物 商品名是卡波普（Carbopol），有Carbopol940、Carbopol934、Carbopol941 少量交联结构，可分散于水中

3、，迅速溶胀，但不溶解；在乳剂系统中具有乳化和稳定双重作用；凝胶化作用（氢键作用，碱中和）,卡波沫的应用,1 粘合剂与包衣材料2 局部外用制剂基质（软膏、洗剂、乳膏剂、栓剂或亲水性凝胶剂）乳化剂、增稠剂和助悬剂亲水性凝胶骨架型控释制剂 卡波沫与碱性药物形成内盐并形成可溶性凝胶，制备缓释液体制剂，如滴眼剂、滴鼻剂等，同时还可发挥掩味作用。粘膜粘附材料：大分子链可以与粘膜糖蛋白大分子相互缠绕而维持长时间粘附作用，在与一些水溶性纤维素衍生物配伍使用时有更好的效果,（四）丙烯酸树脂,甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物统称为丙烯酸树脂。,肠溶型树脂：分子量 R1 R2 Tg/I号：1/1 2.5105

4、H C4H9-8II 1/1 1.35105 CH3 CH3 160III 1/2 1.30105 CH3 CH3 160,丙烯酸树脂型号 N1/N2/N3 R1 R2胃崩型胶乳液：2/1/0 C4H9 胃溶型号 1/2/1 C4H9 C2H5N(CH3)2高渗透型 1/2/0.2 C2H5 C2H5N(CH3)3+CI-低渗透型 1/2/0.1 C2H5 C2H5N(CH3)3+CI-,结构最低成膜温度、机械性质、应用,（五）聚-氰基丙烯酸烷基酯,-氰基丙烯酸烷基酯阴离子聚合反应机理,PACA包括甲、乙、丁、异丁和己酯,阴离子聚合法制备PACA的载药纳米微球的工艺示意图,用于非胃肠道给药、口

5、服用药、眼用药等多种领域。负载药物包括抗癌药物类（如放射菌素D、阿霉素、米拖蒽醌、去甲斑蟊素、氟尿嘧啶、阿克拉霉素A）、抗生素类（如氨苄西林、庆大霉素）、口服类药物（如长春胺、胰岛素）和眼用药物如毛果芸香碱等。,缺点：单核巨噬细胞 吞噬，PACA纳米粒很快从血液循环系统中排除出去。,PACA-g-PEG两亲性接枝聚合物：PEG与马来酸酐进行反应制备PEG大分子单体，并与氰基丙烯酸酯进行自由基聚合,包裹初期 降解后,氰基丙烯酸酯聚乙二醇共聚物胶束对疏水性药物（扑热息痛）进行包裹的微胶囊及囊材降解后的电镜照片。,氰基丙烯酸酯聚乙二醇共聚物胶束对疏水性药物（扑热息痛）进行包裹的微胶囊,A:未包药;B

6、:包药后,（六）聚甲基丙烯酸羟乙酯（PHEMA）,交联PHEMA、与其它单体共聚水凝胶,抗血液凝固体肝素、胰岛素、抗生素、局部麻醉、抗癌药等药物的控制释放体系，有的在临床上得到了良好的结果。,胶原PHEMA形成的水凝胶体系结合天然聚合物和生物相容性和合成材料的很好的强度，在药物控制释放中得到了研究和应用制备方法：水溶性胶原的盐酸溶液（1M）中加入HEMA单体，加入乙二醇和过硫酸铵和偏亚硫酸钠，搅拌均匀，然后在37下反应3小时，形成的凝胶水洗、丙酮萃取低分子量的均聚物,含有药物的HEMA在PEG水溶液中分散成水包水乳液，然后聚合，得到PHEMA微球，用于生物大分子控制释放。,二 聚乙烯醇及其衍生

7、物,（一）聚乙烯醇,聚醋酸乙烯（polyvinyl acetate,PVAc）醇解而成,醇解度为98%99%的PVA被称为完全醇解物,溶解性：醇解度87%89%的产品水溶性最好，在冷水和热水中均很快溶解；醇解度更高的产品，一般需要加热到6070才能溶解，醇解度越高，溶解温度越高；醇解度在75%80%的产品不溶于热水，只溶于冷水，随着醇解度进一步下降，分子中乙酰基含量增大，水溶性下降，醇解度50%以下的PVA则不溶于水,PVA的结晶性较强，结晶性随分子量和醇解度的增大而增强，溶解性下降；醇解度增大，羟基增多，使聚合物亲水性增强,昙点：醇解度为80%以下时，PVA的水溶液在低温时是透明的，但升温即

8、出现乳浊状，有。,醇解度/%,聚乙烯醇（=77000）的溶解度与醇解度的关系曲线,聚乙烯醇在酯、醚、烃及高级醇中微溶或不溶，但醇解度低的产品在有机溶剂中的溶解度增加，在一些低级醇和多元醇中加热能够溶解。,凝胶化,较高浓度（7%20%）的聚乙烯醇溶液，在30以下贮放过程中由于聚乙烯醇凝胶化作用机械强度差，浸渍于水中膨胀，在温水中溶解。用线、紫外线等可使之交联而增加其力学强度,反复冷冻解冻法（冻-融技术）：将PVA水溶液-20以下冻结，室温下融解，再冻结，如此反复多次。冻融过程和条件导致不同结晶程度和孔隙的凝胶,冻/融PVA凝胶的三维网络结构示意图,混溶性聚乙烯醇水溶液可与许多水溶性聚合物混合,成

9、膜性聚乙烯醇具有良好的成膜性能。,（1）聚乙烯醇作为药物膜片的基材聚乙烯醇是一种良好的成膜材料，柔软性及粘附性均佳，广泛用于涂膜剂、膜剂中，如外用避孕膜、口腔用膜、口服膜剂,应用,（2）液体、半固体制剂中的应用聚乙烯醇具有助悬、增稠、增粘剂及在皮肤、毛发表面成膜等作用，用于糊剂、软膏以及面霜、面膜、发型胶中,PVA是眼科用药的优良载体，,（3）PVA凝胶的药物控制释放很好的生物相容性和良好的理化性能，如无毒、无致癌性、良好的生物粘附性及适度的凝胶分数、溶胀度、断裂伸长率和理想的抗张强度、良好的亲水性和通透性、弹性等特点,Akamatsu K.等利用携带阿霉素和葡聚糖的PVA水凝胶作为药物释放体

10、系，不仅降低了药物的粘附，而且通过向腹膜腔释放活性的阿霉素阻止了腹膜腔的感染。Peppas N.A利用控制冷冻解冻次数制得了具有粘贴性能的治疗伤口的药物释放PVA水凝胶。实验表明，由于凝胶的结晶度随着冷冻解冻循环次数的增加而增加，所以样品的粘贴性能则随着冷冻解冻循环次数的增加而降低。,以PVA、聚乙烯基吡咯烷酮和甘油形成的压敏胶膜，增大PVP的浓度或增塑剂的量可增加药物的透皮吸收量,PVA还可用于制备水凝胶压敏胶，将聚乙烯基吡咯烷酮与PVA共混，采用戊二醛进行交联，形成轻度交联的网络结构，这种水凝胶具有适当的粘性，且因其具有网络结构使这种压敏胶具有一定的缓释作用 目前已有硝酸甘油、东莨若碱、可

11、乐定等易于透过皮肤的药物的透皮系统问世。,聚乙烯醇微球在医药中的应用把聚乙烯醇和交联剂（如戊二醛）水溶液分散在在油包水型乳液体系中，进行交联反应，可制得聚乙烯醇微球。将PVA微球进行动脉栓塞，可治疗肝肾恶性肿瘤。可以把药物分子共价键或离子键合到PVA的侧基上，制成聚合物药物。还可作为医用导管材料、伤口敷料、传感器、软角内膜接触镜、作为手术缝合线等。,（二）聚乙烯醇衍生物,聚乙烯醇酞酸酯（DVAP）是PVA衍生物，目前国外已有商品出售，并成为美国NF的收载品种。，可用于水性喷雾包衣。PVA改性的亲水性聚合物凝胶被开发出来，用于药物的控制释放。如在PVA、羧甲基纤维素、丙烯酰胺和双丙烯酰胺的混合水

12、溶液中，用过硫酸铵引发聚合，制得聚丙烯酰胺交联接枝的PVA和羧甲基纤维素混合凝胶，对包埋在凝胶网络内的药物有较好的控制释放作用。淀粉/PVA混合凝胶也被制备出来，用于药物控制释放的研究。把淀粉与PVA的水溶液体系经辐射交联制得。德国的Stockhausen 股份有限公司开发了聚丙烯酸钠/PVA交联接枝的水凝胶。,三 聚乙烯基吡咯烷酮及其衍生物（一）聚乙烯基吡咯烷酮1、化学结构与制备方法,聚维酮易溶于水，在许多有机溶剂中极易溶解可压性良好 PVP玻璃化温度175 PVP呈化学隋性，能与大多数无机盐以及许多天然或合成聚合物、化合物在溶液中混溶 PVP有较好的可结合性，可与碘、普鲁卡因、丁卡困、氯霉

13、素等形成可溶性复合物 无毒，用作血浆的代用品,4、应用(1)粘合剂 PVP具有很好的粘结强度:不易破碎、在消化道内易崩解，与其它粉末干混、溶剂湿润制粒，适用于吸湿性大的药物；聚维酮还是直接压片的干燥粘合剂。PVP的高溶解性及可调节的粘度减少了造粒溶液的体积，从而减少了干燥时间及成本。对那些湿、热敏感及易挥发的药物，用PVP的醇溶液造粒，可有效消除水分、干燥温度及时间对药物稳定性的影响。对于疏水性药物，用其水溶液作粘合剂不但有利于均匀湿润，而且还能使疏水性药物颗粒表面具有亲水性，有利于增加药物溶出度。（2）固体分散体载体PVP作为难溶药物的固体分散体载体，可以提高微溶、难溶于水的药物的溶解度和溶

14、出速度。（3）助溶剂或分散稳定剂低分子量的PVP在注射液中作为助溶剂或结晶生长抑制剂、液体制剂增溶作用。药物和PVP的缔合作用。,（4）包衣材料或成膜剂PVP作为薄膜包衣材料，其膜光亮、柔韧性好。PVP可从水、甲醇、二氯甲烷和氯仿中成膜。与其它材料合用。PVP用于包衣的主要优点有：能改善衣膜对片剂表面的粘附能力，减少碎裂现象；本身可作薄膜增塑剂；缩短疏水性材料薄膜的崩解时间；其优良的分散性使包衣悬浮液稳定性增加，改善色淀或染料、遮光剂的分散性及延展能力，最大程度地减少可溶性染料在片剂表面的颜色迁移，防止包衣液中颜料与遮光剂的凝结。（5）眼用药物的助剂减少药物对眼的刺激性，提高粘度，延长眼药水在

15、眼中的作用时间（6）胶囊助流剂,（7）药物的缓释和控释 PVP与许多药物有分子间的缔合作用作为制孔剂与不溶性聚合物制成骨架型缓释片 PVP用于制备透皮吸收膜剂及水凝胶压敏胶（8）PVP是涂膜剂的主要材料 PVP的共聚物，用于药物制剂体系：VP-HEMA,（二）交联聚乙烯吡咯烷酮（交联聚维酮）分子量高（1.0106）并具交联结构，故不溶于水、但遇水可发生溶胀具有较高的毛细管活性、强的水合能力及相对较大的比表面积，因此可迅速吸收大量水分，药片瞬时崩解 高度交联的PVP可作为片剂或硬胶囊的崩解剂，可采用湿法压片，也可直接压片。作片剂干性粘合剂和填充剂、赋形剂。四、乙烯共聚物（一）乙烯醋酸乙烯共聚物（

16、Ethylene-Vinylacetate copolymer，EVAc）（二）乙烯乙烯醇共聚物(Ethylene-Vinylalcohol copolymer,EVAL),EVAc的性质与醋酯乙烯的含量有关，药物的通透性受Tg和结晶度综合作用的影响 作为成膜剂，适合制备在皮肤、腔道、眼内及植入给药的控释系统。目前已上市的几个品种：眼用毛果芸香碱膜、硝酸甘油透皮给药系统、宫内避孕器等，均采用EVAc为控制释放材料。,EVAL是乙烯与醋酸乙烯共聚，再醇解的产物，结构式如下：,EVAL经共挤吹塑、共挤流涎方法可制成薄膜、片材、管材等。其优良的抗氧透过性能使其在药品包装上将会有很大发展与应用。EVA

17、L用于药物的缓、控释膜、胶囊或骨架材料，在一些药物的缓、控释中得到了应用,第三节 聚酯类高分子,（一）聚乳酸1、聚乳酸的结构与制备方法,L乳酸 D乳酸,（2）聚乳酸的合成丙交酯的开环聚合,乳酸直接缩聚制备聚乳酸,PLLA和PDLA的物理化学性质基本上近似 PDLLA的性能却有很大变化,聚D，L-乳酸的降解量与分子量、降解时间的关系,（二）聚乳酸共聚物 1、乳酸与乙醇酸共聚物（PLGA）,羟基乙酸含量对PLGA降解速率的影响,2、聚乳酸与聚乙二醇嵌段共聚物,PEG/PLA嵌段共聚物的性质,a,b,PEG/PDLLA药物释放无突释现象，连续释药可达40小时以上，药物的释放速率与聚合物的嵌段比、载药

18、量、药物与聚乳酸的相互作用等因素有关,3、聚乳酸及其共聚物在药物控释系统的应用,抗菌素 抗癌药物 胰岛素 激素类药物 疫苗佐剂,二 其它可生物降解聚合物1、聚酯类(polyester)聚乙醇酸（PGA）、聚己内酯（PCL）聚3-羟丁酸酯（PHB）、已内酯/D，L-乳酸共聚物（兼具聚D，L-乳酸的渗透性好和聚-已内酯的较高的玻璃化转变温度（60-70）的特点，有较快的生物降解性，适于药物的控制释放）,2、聚酸酐类（polyanhydride）,R1、R2为：,聚酐主要由二元羧酸单体熔融缩聚制得，分子量常在2000-200000之间。,药物释放中得到应用的：聚1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸

19、，聚(芥酸二聚体癸二酸)、聚(富马酸癸二酸)等。局部植入给药是聚酸酐控释制剂应用的主要形式。目前已有人用其制备阿司匹林、肌红蛋白、胰岛素植入片。这表明此类聚合物对分子量大小同的药物都具有适应性。如：用热熔法和溶剂挥发法制备了聚酸酐胰岛素纳米球，用于糖尿病治疗。动物实验结果表明，尽管经过两步加工成球过程，胰岛素仍保持活性，并能在3-4天维持正常糖水平。,3、聚原酸酯(poly(ortho ester)，POE),聚原酸酯的的FDA审批正在进行中。POE基药物缓释体系，制成膜状、小片，用于长效释放苯并噻嗪，二氯吩和胰岛素等药物；植入眼腔内，释放药物治疗眼疾；还可以制成骨钉等短期体内植入物。POE的

20、载药微包囊与纳米包囊用于对癌症器官的靶向治疗。,4、含磷聚合物（1）聚磷腈(polyphosphazene),聚二氯磷腈,聚磷腈具有独特的磷-氮骨架和显著的合成多样性，侧链降解而不是主链降解，水解最终产物为磷酸、氨、氨基酸和乙醇等无毒物质。可通过侧基结构的变化和组合，调节聚磷腈降解的速度从而控制药物释放速率，还可通过生物大分子及其组合体在聚磷腈表面的固定化，达到生物功能化和智能化的目的。,如：聚(二羧基苯酚磷酸盐)可使药物分子在温和环境下包进聚磷腈微球中。含羟苯甲酸和甲氧基乙氧基乙氧基侧基的聚磷腈被用作pH敏感的水凝胶，通过改变两个侧基的比例可控制聚磷腈的pH敏感性。,（2）聚磷酸酯（poly

21、phosphoester）聚磷酸酯是把磷酸酯接到聚氨酯上，生成保持聚氨酯固有机械性能的可降解材料。聚氨酯被用作与血液接触的生物材料、药物的控制释放。通过把磷酸酯接到聚氨酯上，可提供一种即保持聚氨酯固有机械性能又可降解的生物材料。在生理条件下，聚合物的磷酸酯键易断裂，经水解生成磷酸盐、氨、乙醇、二氧化碳。聚磷酸酯制剂的药物释放机理是扩散、溶胀、降解的结合 Wenbin制备了适合腹腔给药的治疗卵巢癌的聚磷酸酯制剂，该制剂延长了抗肿瘤试剂在体内的释放时间，提高了抗肿瘤试剂的生物利用度。,第四节 聚醚类高分子一、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)（一）化学结构和制备,环氧乙烷的

22、开环聚合 M2.5104,聚氧乙烯(polyoxyethylene,PEO),（二）性质1、性状和溶解性 分子量在200-600的聚乙二醇为无色透明液体；分子量大于1000者在室温下呈白色或米色糊状或固体.药用型号的聚乙二醇（M：4006000）易溶于水和多数极性溶剂，在脂肪烃、苯以及矿物油等非极性溶剂中不溶。随着分子量升高，其在极性溶剂中的溶解度逐渐下降。升高温度易于溶解，但高温下会产生混浊或形成胶状沉淀，分子量越高越明显。聚乙二醇水溶液发生混浊或沉淀的温度称为浊点或昙点（cloud point），亦称沉淀温度。分子量增大、电解质浓度增大 昙点下降。,2、吸湿性较低分子量的聚乙二醇具有很强的

23、吸湿性，随着分子量增大，吸湿性迅速下降。3、表面活性与粘度 聚乙二醇具有微弱的表面活性，端羟基为酯基等其他疏水基团取代后，表面活性有很大提高。4、化学反应性 羟基具有反应活性，能发生所有脂肪族羟基的化学反应。通常情况下，聚乙二醇十分稳定。大量醚氧原子的存在，聚乙二醇也能与许多物质形成不溶性络合物，一些抗生素、抑菌剂也可因络合减活或失效,（三）应用许多国家药典收载的药用辅料，国内已有部分品种生产，应用十分广泛。液态聚乙二醇常用做注射剂的复合溶剂，固、液态PEG复合使用可调节栓剂基质的硬度与溶化温度，调节软膏及化妆品基质的稠度，具有润湿、软化皮肤、润滑等效果 液态聚乙二醇与其他乳化剂合用，对液体药

24、剂具有助悬、增粘与增溶作用及稳定乳剂的作用。是常用的薄膜衣增塑剂、致孔剂、打光剂、滴丸基质以及片剂的固态粘合剂、润滑剂、软囊制剂的新型稀释剂（PEG400）。疏水聚合物微球或膜的表面亲水性修饰,甲氧基聚乙二醇CH3(OCH2CH2)nOH,二、聚乙二醇衍生物（一）氧乙烯类非离子表面活性剂1 聚氧乙烯脱水山梨醇酯,（polysorbate），商品名为吐温（tweens）脱水山梨醇脂肪酸酯与环氧乙烷反应生成的复杂的混合物.常作为增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂 2.聚氧乙烯脂肪酸酯由聚乙二醇与长链脂肪酸缩合形成的酯类,商品名为卖泽（Myrij）,水包油型乳化剂.RCOOCH2(CH2OCH2)nCH

25、2OH,3 聚氧乙烯脂肪醇醚是聚乙二醇与脂肪醇缩合产物，通式为：RO(CH2OCH2)nH。常用的是：聚氧乙烯蓖麻油衍生物，商品名Cremophor EL；聚氧乙烯氢化蓖麻油，商品名Cremophor RH 平平加O（perogol O）：15个单位的氧乙烯与 油醇的缩合产物 苄泽（Brij）：聚乙二醇与月桂醇缩合产物 可作为增溶剂、乳化剂和润湿剂，适合于口服，本品可外用作液体药剂的增溶剂和乳化剂，可与多种物质配合应用。,4、泊洛沙姆(1)化学结构和制备方法泊洛沙姆（Poloxamer）：PEO-PPO-PEO三嵌段共聚物，商品名为普流罗尼（Pluronic），结构如下：,命名规则：Polox

26、amer XXXPoloxamer188，PPO 嵌段的分子量为1800，后一位数是8，表示PEO嵌段的分子量占总数的80%。,制备：先以少量丙二醇与环氧丙烷聚合形成PPO链，再与环氧乙烷在PPO链两侧加成聚合。,性质：1 分子量较高时呈白色固态，较低的呈半固态或液态。聚氧乙烯链节数很低的Poloxamer401、402、331、181等几乎不溶于水或溶解度很小（1%），而聚氧乙烯比例在30%以上的共聚物，均易溶于水，溶解度大于10%。表面活性泊洛沙姆的亲水亲油平衡值（HLB）从极端疏水性的Poloxamer 401（HLB=0.5）到极端亲水性的Poloxamer108（HLB=30.5）。

27、增溶能力较弱。单独使用或配用使用，容易取得乳化液体所需要的HLB值。,起昙与凝胶作用PPO含量较高的泊洛沙姆：起浊或起昙现象。昙点随大分子中亲水段含量的增大而增大，含有相同比例的聚氧乙烯时，则分子量越大，昙点越低1%Poloxamer 101 181 231 331 401昙点/：37 24 20 15 14 相同PPO分子量时，PEO含量越大，昙点越高 1%Poloxamer 188 185 184 183 182 181 昙点/：100 82 61 34 32 24溶液浓度越高，昙点越低。聚氧乙烯嵌段的分子量占70%以上的泊洛沙姆，即使浓度高达10%，在常压下加热至100,，多数泊洛沙姆存

28、在两个临界温度：较低溶液凝胶转变温度（LCST）较高凝胶溶液转变温度（UCST）较高浓度水溶液在这两个温度之间即形成水凝胶。分子量越大，凝胶越易形成。分子量在8000以上的泊洛沙姆，凝胶形成浓度约在20%-30%。加热其溶液然后冷却至室温，或者在5-10冷藏其水溶液然后转移至室温环境下自然形成。循环加热和冷却可使凝胶发生可逆的变化，但不影响凝胶的性质。这种凝胶化作用是泊洛沙姆分子间形成氢键的结果。端羟基的反应性，通过射线或丙烯酰氯作用，可得水不溶的凝胶。,（3）应用 泊洛沙姆是目前被批准用于静脉乳剂中的极少数合成乳化剂之一，其中Poloxamer188具有最佳乳化性能和安全性。高分子量的亲水性

29、泊洛沙姆是水溶性栓剂、亲水性软膏、凝胶、滴丸剂等的基质材料。口服制剂中，主要利用水溶性泊洛沙姆作为增溶剂及乳化剂。具有润湿、增溶以及减缓胃肠蠕动、延长吸收时间作用。在液体药剂中用作增粘剂、分散剂、助悬剂；在化妆品中用作润湿剂和香精的增溶剂。作为蛋白质分离的沉淀剂以及消泡剂 水凝胶药物控释、缓释制剂，如埋植剂、长效滴眼液,聚乙二醇修饰的可生物降解聚合物药物载体,还原,第五节 有机杂原子高分子一、二甲基硅油,在-40150温度范围内，其粘度受温度的影响极小,疏水性很强，具有很好的消泡作用和润滑作用具有很好的消泡作用和润滑作用,对皮肤有极好的润滑效果，无刺激性和致敏性，能防止水分蒸发以及药物的刺激。

30、,应用 硅油在压片、乳膏以及一些化妆品中作为润滑剂使用，最大用量可达10%-30%。是药粉、微丸生产中的抗静电剂，可用作消泡剂、脱模剂和糖衣片打光时的增光剂。直接作为药物使用，硅油是有效的胃肠气体消除剂。为防止一些药液对玻璃容器内壁的腐蚀，或者防止药品包装材料成分对药液的影响，有时用硅油处理容器内壁形成疏水性极强的“硅膜”。含有硅油的容器若用作注射剂包装时，USP/NF规定需进行热原试验。,二、硅橡胶1、化学结构和制备方法,R=CH3，C2H5 或 CH=CH2等线型聚有机硅氧烷的基本化学结构式,由高纯度的二烃基二氯硅烷烃水解缩聚，不同温度和不同方法硫化，形成在溶剂中不溶的硅橡胶。常用的硫化法

31、有：过氧化物、丁基锡或丙基原硅酸酯交联、辐射,广泛用于制备各种人造器官，如心脏瓣膜、膜型人工肺、人工关节、皮肤扩张和颜面缺损修补等；由于其与药物的良好配伍性和具有缓释、控释性，近年来，硅橡胶已用作子宫避孕器、皮下埋植剂（国外已有商品Norplant）以及经皮给药制剂的载体材料。控制黄体酮、18-甲基炔诺酮、睾丸素等甾体类药物的释放可长达一年，释药速度取决于主链结构、侧链基团、交联度以及填料等多种因素,第六节 压敏胶（PSAs）材料一、聚异丁烯（PIB）,PIB压敏胶是高、低分子量的PIB的混合物。低分子量的聚合物在压敏胶中起到增粘和改善柔软性的作用，高分子量的PIB用于增加PSAs的内聚力和剥

32、离强度。,PIB聚合物TDDs贴剂的生产或制备需自己配制PIB型PSAs。首先，把一定配比的高和低分子量的PIB混合，获得适应的粘合力与内聚力。然后，与胶粘剂、增塑剂、填充剂、石蜡、油及其它的添加物混合，以获得所希望的粘结性和粘度。胶粘剂包括：低分子量的聚异丁烯，松香脂，C-H树脂及聚萜烯；增塑剂：矿物油、邻苯二酸二乙酯（酞酸二乙酯）、酞酸二辛酯，或其它的钛酸酯类和己二酸酯及柠檬酸酯，如乙酰基柠檬酸三丁酯；填充剂：气相白炭黑，硅胶，粘土，微晶蜡及微晶纤维素等。用于压敏胶的PIB的主要提供商是美国的Exxon 化学公司和BASF公司,二、硅橡胶 硅橡胶压敏胶是聚二甲基硅氧烷和硅树脂的缩聚产物。,

33、硅树脂与聚二甲基硅氧烷的比例影响压敏胶的性能。聚二甲基硅氧烷含量的增加，能够提高压敏胶的柔软性和粘性；硅树脂的增加使粘性降低，但强度、稳定性和耐冷流性提高。另外控制粘结性的重要因素是聚二甲基硅氧烷及硅树脂中的硅烷醇（Si-OH）官能基的含量。较高的柔性，且分子链间具有较大的空隙，对水蒸气和药物分子的渗透性较好。,商业硅胶粘合剂：常规型（含有剩余的硅烷醇）氨基相容型（把反应性硅烷醇端基封住）。纤维作增强剂增加粘结强度。水溶性添加剂如乙二醇，甘油用于控制硅胶PSAs的吸水性，以促进药物释放。调节硅胶的交联度，交联度的增大将促进内聚力，同时也降低粘性、粘附性和药物释放速率。,三、丙烯酸酯类压敏胶丙烯

34、酸酯类PSAs是丙烯酸酯，丙烯酸和其它功能性单体的自由基引发聚合的产物。,丙烯酸单体共聚合成聚丙烯酸酯压敏胶,有机溶剂体系还是乳液聚合体系所制备的丙烯酸酯类压敏胶可以直接用于粘合剂，不需预混合过程，这可避免低分子物质混入胶粘剂中。为改善丙烯酸类聚合物的溶解性和渗透性，常加入水溶性或者亲水性单体，如乙烯基吡咯烷酮，2-羟乙基丙烯酸酯和2-烷氧基丙烯酸酯等。交联能够增加抗蠕变、抗剪切和抗冷流性能。可用于贴剂生产中较普遍应用的方法是：在聚合过程中，把带有官能团的单体导入到聚合物侧链上，然后通过涂层和干燥过程中侧基的交联反应而制备交联的丙烯酸酯类聚合物。具有低、高分子量最优化分布的丙烯酸酯类PSAs呈

35、现出粘性，粘附性和内聚力的平衡性质,四、水凝胶型压敏胶 水凝胶压敏胶主要是聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）的均聚物、共聚物或者共混物。高分子量的聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）和低聚合度的聚乙二醇（PEG）通过氢键交联制备的水凝胶，平衡含水量为811，具有吸收皮肤中水分的能力。PVP-PEG水凝胶的形成有两个步骤，首先是PEG的端羟基与PVP上的羰基间形成氢键，氢键键接的短PEG链使长的PVP链间形成交联结构；然后是交联聚合物在剩余的PEG中的逐渐溶解。所制得的水凝胶具有大量的自由体积，呈现较好的弹性、粘性和药物扩散性质。,另一类交联的PVP基水凝胶是以乙烯基吡咯烷酮为单体，多乙烯基的

36、不饱和化合物作为交联剂，甘油和水作增塑剂，通过紫外引发固化制备的。这种方法形成的凝胶是透明的、清洁的经皮释放胶粘剂（揭去时不在皮肤上残留），形成的压敏胶能够吸收大量的水但又不产生相分离，不损失粘结性。,五、亲水性的压敏胶 甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的各种比例的阳离子或阴离子共聚物，用乙酰柠檬酸三丁酯增塑，用丁二酸交联后，形成具有压敏性质的亲水粘合剂。丁二酸与聚合物的氨基官能团间的离子化交联提供了较好的粘结强度。这些PSAs是非水溶的，但在水中溶胀且具有水蒸气透过性。通过水洗而很容易地从皮肤上除去，而且在TDDs应用中能够几天内耐间断时间的冲洗。,亲水性的丙烯酸类PSAs是

37、通过丙烯酸类单体与亲水单体共聚合的方法制备的。具有不同化学结构的丙烯酸类接枝聚合物PSAs也被开发出来，这类聚合物是由带有端甲基丙烯酸酯的聚苯乙烯大单体聚合而得到的，具有好的粘性、耐促透剂性或促进药物渗透等性能。在聚合物骨架上，通过大分子反应可把大分子链接枝到丙烯酸类聚合物骨架上，如具有不同溶解度参数的聚合物：PIB、PEO、聚醋酸乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、多糖等已被接枝到丙烯酸类聚合物上，这些聚合物与许多的皮肤促透剂有相容性。另一类亲水PSAs是水性聚氨酯。PEO-接枝的硅橡胶,六 传统压敏胶的共混或共聚改性丙烯酸-2-乙基己酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物被用于TDDs系统中，能够负载较高浓度的雌

38、二醇而且无药物结晶存在。在传统的PSAs中，简单地混入其它聚合物或组分，也能够改善PSAs的性能，获得适于TDDs体系的粘结剂。如硅胶PSAs与PVP的简单混合能够防止几种药物的结晶，这一技术已经用于氯苯布洛芬（flurbiprofen）的TDDs系统,七合成氨基酸聚合物,一、聚谷氨酸聚谷氨酸(Polyglutamic acid，PGA)：谷氨酸通过肽键结合形成的一种多肽分子。,优点：生物相容性优良，可生物降解为谷氨酸；低免疫原性，无毒副作用；水溶性极好，可增加药物的溶解性；为弱阴离子型聚合大分子，血液循环中停留较长时间 具有活性较高的侧链羧基(COOH),合成方法：微生物合成、化学合成方法和

39、提取法。,1 生物合成法 包括微生物培养和PGA提取两步骤。（1）PGA的微生物培养,菌种、碳源、氨源和工艺条件例：以适当比例的甘油、L谷氨酸、柠檬酸、NH4Cl、K2HPO4、MgSO47H2O，FeCl36H2O，CaCl22H2O，MnSO4H2O组成的培养基，在37、pH6.5、通入纯氧和空气的混合气并保持氧压力在30饱和度以上的条件下发酵培养地衣杆菌24h，可得到高产量的-PGA发酵液。,用枯草芽孢杆菌大规模发酵生产-PGA的方法：以麦芽糖、大豆浆、谷氨酸钠、K2HPO4、MgSO47H2O为培养基，添加3的NaCl阻止发泡，加入L-谷氨酸，在适宜的条件下，能得到大约35mg/mL的

40、-PGA的发酵液。,2-PGA的提取上述-PGA的发酵液可经有机溶剂沉淀、化学沉淀或膜分离方法提取-PGA。有机溶剂沉淀和化学沉淀是指利用离心或凝聚菌体的方法除去发酵液中的菌体，在上清液中加入体积为上清液的2-5倍低浓度的低级醇(如甲醇、乙醇)或是丙酮，将-PGA沉淀出来。然后用水溶解-PGA，透析除去小分子，滤液冷冻干燥得到白色结晶。,也可用饱和CuSO4或NaCl溶液沉淀-PGA。如：在培养液中加入甲醇，活性炭，搅拌约3个小时把全部液体用压滤机过滤，澄清，得到粘稠的滤液，用浓硫酸调节pH值至3.0，然后用离子交换树脂脱盐，全部脱盐液冷藏3天，离心分离析出沉淀，得到的滤渣用甲醇洗净后，40减

41、压干燥2天，即得到精制的-PGA。对高粘度的发酵液还可采取膜分离技术。发酵液的粘度随pH值的下降而下降，但在pH值2时，微生物会发生降解，因此可先把pH调为3，降低发酵液的粘度，离心分离，把菌体从-PGA的发酵液中分离出来。-PGA的相对分子质量为l1062106，可用分子截留量在5104的超滤膜和蠕动泵使-PGA浓缩，然后再用乙醇处理浓缩液，可大幅度减少乙醇的消耗量。,2 化学合成法化学合成的聚谷氨酸包括基团保护、反应物活化、偶联和脱保护等步骤。NCA(N-carboxyanhydride)法是通常制备聚氨基酸的一般方法，是将氨基酸与苯甲醇反应形成苄酯，保护一个羧基。再与光气反应制得N-羧酸

42、酐NCA，引发NCA自聚、去掉保护基即得到聚氨基酸。反应机理如下：,以-谷氨酸甲基酯、谷氨酸苄酯为基础，经缩合、脱酯基可得到聚-谷氨酸。,采用二聚体方法制备-PGA，首先制备L-Glu，D-Glu及消旋体(DL-Glu)的甲基酯，然后凝聚成谷氨酸二聚体，再与l-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及l羟苯基三吡咯(1-hydroxy-benzotriazole)水合物在N，N二甲基甲酰胺中发生凝聚，获得产率为4491、相对分子质量为500020000的聚谷氨酸甲基酯，经碱性水解变成-PGA,3 提取法日本早期生产PGA大多从日本的传统食品纳豆中提取，方法是用乙醇将纳豆中的PGA分离提取出

43、来。由于纳豆中所含的PGA浓度甚微，提取工艺十分复杂，生产成本很高，也难以大规模生产。,（二）聚谷氨酸的衍生物以聚谷氨酸苄酯为原料，用乙醇胺进行胺解得到水溶性良好、反应活性较高的聚羟乙基谷氨酰胺，机理如下：,聚谷氨酸苄酯,聚羟乙基谷氨酰胺,国内中山大学的张静夏、王琴梅、潘仕荣等人将抗癌药5-氟尿嘧啶以共价键形式键合其上得高分子前药，有一定的缓释作用。,-苄基L-谷氨酸（PBLG）)-聚乙二醇嵌段共聚物也被制备出来，用于药物的控制释放。用于药物的控制释放。方法是用对甲苯磺酸酯化一氨水皂化法合成端氨基的聚乙二醇(AT-PEG)，光气甲苯液相法制备谷氨酸苄酯-N-羧酸酐（BLG-NCA），然后用AT

44、-PEG引发BLG-NCA聚合制备PBLG/PEG二或三嵌段共聚物。结构如下,研究者们还制备了亮氨酸谷氨酸辛酯共聚物、亮氨酸-谷氨酸甲酯-谷氨酸共聚物、L-亮氦酸-L-谷氨酸甲酯-L-谷氨酸(PLMGG)等谷氨酸系列材料，并将18-甲基炔诺酮、木瓜蛋白酶、链丝菌蛋白药、胰酶、胰蛋白酶等键合到上述材料侧基上，进行药物释放研究。,应用1 作为药物的载体作为抗癌药物顺铂(CDDP)的载体：使PGA分子中侧链羧基上的氢取代CDDP分子中的氯原子，形成有活性的、相对稳定的CDDP-PGA复合物。水不溶性的药物键合到PGA侧链上，可增加药物的水溶性，这有利于降低难溶于水的化疗药物的毒性、增强对肿瘤细胞的靶

45、向性和选择性。,肝靶向：作为药物的载体，PGA的半乳糖基（Gal）或甘露糖酯化衍生物可作为肝细胞特殊药物的载体，通过糖酯化的PGA的结合作用能够把药物运送到肝细胞中。,作为其它药物载体国内研究者潘仕荣等以亮氨酸-谷氨酸苄醋共聚物为载体制备了18-甲基炔诺酮的微球释放系统，微球直径为82.6133m，体外释放试验显示，释药速率近似与释药时间的1/2次方成正比，释药速率主要取决于微球的粒径和扩散系数。,1 外用辅料PGA与明胶有较好的兼容性，适合制作外科及手术用的粘胶剂、止血剂及密封剂。例如，由由明胶(Gelalin)和PGA结合而成的可生物降解速效生物胶，是相对分子质量为l104的明胶和PGA的

46、混合物用碳化亚二胺交联后形成的生物胶，其与纤维蛋白胶一样能迅速胶凝，有着超越纤维蛋白胶的粘附性，这是一种生物安全胶，在小鼠背部皮下组织进行实验，发现其能逐渐生物降解，没有严重的炎症反应。此外，N-羟琥珀酰胺(NHS)活化的PGA衍生物，能自发地与明胶在水溶液中短时间内形成胶体。由PGA制备的这种外用胶与天然组织的粘连强度远比纤维蛋白胶高，这是一种非常好的外科粘附材料，可能取代从人类血液组织中制备的纤维蛋白胶。,二 聚天冬氨酸及其衍生物（一）聚天冬氨酸(PASP)聚天冬氨酸具有很好的生物相容性、可生物降解性、水溶性，是聚丙烯酸的良好取代品。,聚天冬氨酸的合成途径主要分3个步骤：（1）由天冬氨酸或

47、马来酸酐、马来酸氨盐等热缩合合成中间体聚琥珀酰亚胺(polysuccinimide，PSl)；（2）聚琥珀酰亚胺水解制取聚天冬氨酸盐；（3）聚天冬氨酸盐的分离与纯化。聚琥珀酰亚胺合成工艺：L-天冬氨酸的热缩聚合；L-天冬氨酸的催化聚合；马来酸酐与氨水先进行化学反应，然后进行缩合聚合；马来酸酐与铵盐或胺类物质反应并直接进行聚合,高分子量PASP的制备方法：将天冬氨酸溶于浓H3PO4中，180减压缩合得高分子量的琥珀酰亚胺，再用中性、弱酸性、碱性等基团开环。所用的溶剂有二异丁酮、环碳酸酯等。若将天冬氨酸与少量磷酸溶于1，3，5-三甲基苯与环丁砜混合溶剂中制备中间体，不需要分离就可以进一步缩合得琥珀

48、酰亚胺。不同制备方法得到的PASP的性能有一定的差别，如降解性：磷酸催化天冬氨酸热缩聚得到的PASP(28天全部降解）马来酸酐出发热缩聚PASP 天冬氨酸本体热缩聚（28d后仅50降解）。对Ca2+的整合性能：马来酸酐出发热缩聚的PASP 磷酸催化得到的PASP。,2应用（1）改变钙盐的晶体结构，是优良的阻垢分散剂。(2）和洗涤剂复配使用提高洗涤效果。（3）能与钙、镁、铜、铁等多种离子形成整合物，附着在金属容器表面阻止金属腐蚀，是良好的缓蚀剂。(4)聚天冬氨酸作为肥料添加剂能促进植物生长。（5）相对摩尔质量较大的聚天冬氨酸具有优良保湿性能，可用于制造日用化妆品和保健用品等。（6）还作为血浆膨胀

49、剂应用。（7）其良好的生物降解性和生物相容性，使其在药物控制释放领域受到关注，人们制备了多种PASP的共聚物，利用其侧链羧基的功能性，获得前体药物或通过静电、氢键等复合作用控制药物释放。,（二）聚天冬氨酸的衍生物聚天冬酰胺,用乙醇胺使聚丁二酰亚胺（PSI）开环可制得聚(，-N-羟乙基-DL-天冬酰胺)(PHEA)。用水合肼与PSI反应则制得聚天冬酰肼（PAHy）。,2 应用（1）前体药物将药物以配键的形式结合到聚天冬酰胺的侧链上，利用其在水中水解的性质可进行控制释放。研究表明PHEA对肺具有靶向性，其中侧链基2羟乙基具有将材料牵引、滞留于肺部的功效，故可键合肺治疗药物用来实现肺靶向缓慢释放26

50、。例如：汤谷平将乙酰水杨酸键合到PHEA侧基后，压制成小棒(3mm5mm)，经消毒后植入小鼠背部皮下，进行体内释放实验，结果表明，以棒状埋植给药在一定程度上可以降低药物的“爆释”现象，由于药物释放过程从外到里逐层释药，加上药物与材料不是以包埋结合而是以化学键的形式结合，在一定程度上阻止了药物与酶或体液的接触，因此棒状剂给药比混悬剂给药降低了释药速率。,（2）水凝胶药物释放体系聚天冬酰胺链的侧基活性基团与交联剂反应可形成交联网络。二胺类侧基如丁二胺、乙二胺、1，8-亚辛胺、N-丁二酸、缩水甘油、异丁烯酸、甲基丙烯酸缩水甘油等则被用于网状凝胶材料的交联剂。例如以戊二醛为交联剂与，-聚天冬酰肼反应制