药物分析第五章胺类药物分析第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析.ppt

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1、高职高专系列教材配套电子教案,药物分析,高等教育出版社,高等教育电子音像出版社,主讲 杨波,（第一版）,高职高专系列配套电子教案 目录,第一章 药物分析基础知识,第二章 药物物理常数测定法,第三章 药物的杂质检查方法,第六章 巴比妥类药物分析,第七章 杂环类药物分析,第八章 生物碱类药物分析,第九章 糖、苷类药物分析,第十章 甾体激素类药物分析,第四章 芳酸及其酯类药物分析,第五章 胺类药物分析,高职高专系列配套电子教案 目录,第十二章 抗生素类药物分析,第十三章 药物制剂分析,第十四章 中药制剂和生化药物的分析,第十五章 质量标准的制订,第十一章 维生素类药物分析,第五章 胺类药物分析,第一

2、节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第二节 酰胺类药物的分析,第三节 苯乙胺类药物的分析,胺类药物涉及面广，国内外药典收载品种较多。依据其化学结构，基本可以分为芳胺类、芳烃胺类、脂肪胺类、磺酰胺类等药物。本章重点讨论芳胺类药物中的对氨基苯甲酸酯类药物、酰胺类药物以及芳烃胺类药物中的苯乙胺类药物。,本 章 内 容,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,检查,含量测定,结构,性质,鉴别,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,对氨基苯甲酸酯母核,一、结构,第五章 胺类药物分析,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,盐酸普鲁卡因,一、结构,第五章 胺类药物分析,盐酸丁卡因,苯佐卡因,返 回

3、,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,二、性质,第五章 胺类药物分析,水解特性,紫外吸收,溶解性,弱碱性,芳伯氨基特性,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,二、性质,第五章 胺类药物分析,溶解性,此类药物盐酸盐在水中易溶，在乙醇中略溶，在氯仿中微溶，在乙醚中几乎不溶。苯佐卡因在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在脂肪油中略溶，在水中极微溶解；在稀酸中溶解。,返 回,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,二、性质,第五章 胺类药物分析,弱碱性,除苯佐卡因外均具有脂烃胺侧链且为叔胺氮原子，故具有弱碱性，能与生物碱沉淀剂发生沉淀反应。可用非水碱量法滴定。,返 回,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,二、性质,第

4、五章 胺类药物分析,芳伯氨基特性,多具有芳伯氨基（丁卡因无），可以发生重氮化-偶合反应；可与芳醛缩合反应，生成schiff碱。可用于定性鉴别，含量测定。,返 回,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,二、性质,第五章 胺类药物分析,水解特性,具有酯键（或酰胺键），易水解，光线、热或碱性条件可以促进其水解，影响药品质量，因此必须对其水解产物的限量加以控制。多用于杂质检查，也用于定性鉴别。,返 回,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,二、性质,第五章 胺类药物分析,紫外吸收,本类药物都有苯环，在紫外光区有吸收。,返 回,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,三、鉴别,第五章 胺类药物分析,碘仿反应,硫

5、氰酸盐反应,重氮化-偶合反应,水解反应,氯化物反应,红外光谱法,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,重氮化-偶合反应,分子结构中具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可在酸性条件下与亚硝酸钠试液作用，发生重氮化反应，生成的重氮盐再与碱性-萘酚偶合生成橙红色偶氮化合物，此即为芳香第一胺反应,三、鉴别,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,三、鉴别,反应式:,重氮化-偶合反应,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,三、鉴别,反应式:,重氮化-偶合反应,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,盐酸普鲁卡因的鉴别:,三、鉴别

6、,供试品,约50mg,0.1mol/L亚硝酸钠溶液,数滴,溶解,稀盐酸,1ml,碱性-萘酚溶液,数滴,橙黄到猩红色,重氮化-偶合反应,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,盐酸丁卡因与亚硝酸钠的反应,盐酸丁卡因不具有芳伯氨基，无重氮化-偶合反应，但其结构中的芳香仲胺在酸性溶液中也可与亚硝酸钠发生反应，生成乳白色的N-亚硝基化合物沉淀，可与含有芳伯氨基的同类药物区别。,三、鉴别,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,三、鉴别,盐酸丁卡因与亚硝酸钠的反应,反应式:,返 回,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,水解产物的反应,三、鉴别,反

7、应式:,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,水解产物的反应,三、鉴别,反应式:,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,盐酸普鲁卡因的鉴别:,三、鉴别,供试品,约0.1g,10氢氧化钠溶液,1ml,溶解,水,2ml,水解产物的反应,油状物,加热,加热,能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色,放冷,盐酸酸化,油状物消失,加热,返 回,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,方法 1:,三、鉴别,供试品溶液,硝酸银试液,硝酸,使成酸性,氯化物的反应,沉淀溶解,硝酸,沉淀加氨试液,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,方法 2:,

8、三、鉴别,供试品少量,氯化物的反应,二氧化锰,试管,等量,混匀,硫酸,使湿润,加热,氯气,能使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色,返 回,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,碘仿反应,三、鉴别,反应式:,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,苯佐卡因的鉴别:,三、鉴别,供试品,约0.1g,氢氧化钠溶液,5ml,煮沸,碘试液,加热,发生碘仿的臭气,碘仿反应,生成乙醇,返 回,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,硫氰酸盐反应,三、鉴别,反应式:,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,盐酸丁卡因的鉴别:,三、鉴别,供试品,约

9、0.1g,5醋酸钠溶液,10ml,溶解,滤过,洗涤,熔点约为131,白色结晶,硫氰酸盐反应,25硫氰酸铵溶液,1ml,干燥,80,返 回,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,红外吸收光谱法,中国药典（2005）收载盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、苯佐卡因均可采用此法鉴别，供试品的红外吸收图谱与对照图谱比较，应一致。,三、鉴别,返 回,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,四、检查,酸度检查/pH值检查,对氨基苯甲酸检查,盐酸普鲁卡因及其制剂的检查,返 回,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,盐酸普鲁卡因在生产过程中经过的氧化、酯化、成盐

10、等反应，均需在酸性条件下进行，可能会引入酸性杂质；在贮存过程中，可能会产生游离酸，故此，药典规定要进行酸度检查。,四、检查,盐酸普鲁卡因的酸度检查,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,供试品,0.40g,水,10ml,溶解,变为橙色,甲基红指示液,1 滴,四、检查,盐酸普鲁卡因的酸度检查,显红色,0.02mol/L氢氧化钠滴定液,0.20ml,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,试验验证，盐酸普鲁卡因水溶液在pH=3.54.5条件下较稳定，pH值过低或过高（5.0以上），药品易于水解。中国药典（2005）规定盐酸普鲁卡因注射液检查，pH值应为3.55

11、.0。,四、检查,盐酸普鲁卡因注射液的pH值检查,返 回,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,盐酸普鲁卡因注射液制备过程中受灭菌温度、灭菌时间、溶液pH值、贮存时间、光线及金属离子等因素的影响，可发生水解反应生成对氨基苯甲酸和2-二乙氨基醇。其中对氨基苯甲酸经长期贮存或高温加热，可进一步脱羧转化为苯胺，苯胺又可被氧化为有色物质，使注射液变黄，导致药物疗效下降，甚至会增加毒性。,四、检查,盐酸普鲁卡因注射液的对氨基苯甲酸检查,返 回,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,五、含量测定,第五章 胺类药物分析,亚硝酸钠滴定法,非水滴定法,返 回,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析

12、,第五章 胺类药物分析,亚硝酸钠滴定法,五、含量测定,原理,反应条件,指示终点的方法,实例分析,返 回,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,亚硝酸钠滴定法原理,酸性溶液中芳伯氨基药物与NaNO2定量反应，生成重氮化合物:,五、含量测定,含潜在芳伯氨基药物，先经水解得到芳伯氨基，再测定：,返 回,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,亚硝酸钠滴定法反应条件,通常情况下，温度高则重氮化反应速度快，但温度太高会使亚硝酸逸失，且会使重氮盐分解,一般温度每升高10，重氮化反应速度加快2.5倍，但重氮盐分解的速度也相应地加快2倍。综合考虑下，经试验，反应在1030

13、下进行较合适。,五、含量测定,温度 室温（1030）滴定,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,亚硝酸钠滴定法反应条件,重氮化反应的速度与酸的种类和浓度有关，在氢溴酸中最快，其次为盐酸，而在硫酸与硝酸中则较慢。但因氢溴酸价格较高，且胺类药物的盐酸盐较其硫酸盐的溶解度大，所以多采用盐酸。,五、含量测定,酸度 加过量盐酸加速反应,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,亚硝酸钠滴定法反应条件,由上式可知，酸度增强反应向左进行，抑制偶氮氨基化合物生成。但若酸度过大，又会阻碍芳伯氨基的游离，反而影响重氮化反应速度，且太浓的盐酸还会使亚硝酸分解。综合考虑，加入盐酸的

14、量一般为芳胺类药物与酸的摩尔比约等于1：2.56.0。,五、含量测定,酸度 加过量盐酸加速反应,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,亚硝酸钠滴定法反应条件,开始时，反应液中含有大量的被测物，反应速度较快。为避免滴定过程中亚硝酸的挥发和分解，将滴定管尖端插入液面下约2/3处，一次将大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌条件下迅速加入，使亚硝酸在强烈搅拌下迅即四方扩散并立即与芳伯氨基反应。,五、含量测定,速度与方式 先快后慢，滴定管尖端插入液面下2/3滴定,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,亚硝酸钠滴定法反应条件,由于重氮化反应为分子反应，反应速度较慢，当被测物浓

15、度较低时，反应速度更慢。故在近终点时，应将滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗尖端后，缓缓滴定至终点。接近终点时，每滴入一滴或半滴亚硝酸钠滴定液后，须搅拌1min5min后，再观察终点是否真正到达。,五、含量测定,速度与方式 先快后慢，滴定管尖端插入液面下2/3滴定,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,亚硝酸钠滴定法反应条件,重氮化反应分三步进行，其中第一步生成NOCl的反应速度较慢，是整个反应的限速步骤。向供试液里加入适量溴化钾（中国药典2005版规定加入2g），可以使反应速度加快。,五、含量测定,溴化钾 加入适量溴化钾加快重氮化反应速度,HNO2 HBr NOBr H2O

16、 HNO2 HCl NOCl H2O,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,亚硝酸钠滴定法反应条件,反应快慢与含芳伯氨基化合物中芳伯氨基的游离程度有密切关系，如芳伯氨基的碱性较弱，则在一定强度酸性溶液中成盐的比例较小，即游离芳伯氨基多，重氮化反应速度就快；反之，则游离芳伯氨基较少，重氮化反应速度就慢。,五、含量测定,芳伯氨基的碱性,返 回,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,亚硝酸钠滴定法指示终点的方法,五、含量测定,永停滴定法,电位滴定法,外指示剂法,内指示剂法,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,亚硝酸钠滴定法指示终点的方法,

17、五、含量测定,永停滴定法,返 回,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,亚硝酸钠滴定法实例分析,取盐酸普鲁卡因0.5930g，精密称定，加水40ml与盐酸液（12）15ml，置电磁搅拌器上，搅拌使溶解，再加溴化钾2g，照永停滴定法插入铂-铂电极后，将滴定管尖端插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠滴定液（0.1055mol/L）迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时将滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗，,五、含量测定,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,亚硝酸钠滴定法实例分析,继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转不再回复，即为终点，消耗亚硝酸钠滴定液（0.1055mo

18、l/L）20.10ml。中国药典（2005）规定，每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于27.28mg的C13H20N2O2HCl。本品按干燥品计算，含C13H20N2O2HCl不得少于99.0%。请问，该供试品含量是否合格？,五、含量测定,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,亚硝酸钠滴定法实例分析,五、含量测定,盐酸普鲁卡因的百分含量,97.55,97.5599.0%，试验证明该盐酸普鲁卡因供试品含量不合格。,返 回,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,非水滴定法,五、含量测定,盐酸丁卡因的含量测定采用非水滴定法。本品为有机碱的盐酸盐，分

19、子结构中含有脂烃胺侧链，具弱碱性，可用非水碱量法测定含量，将供试品溶解在冰醋酸中，以结晶紫为指示剂，以高氯酸液滴定至蓝色为终点。测定过程中加入醋酸汞试液以消除氢卤酸的干扰。如碱性较弱，终点不明显，加入醋酐，增大滴定突跃。,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,非水滴定法,五、含量测定,反应式:,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,非水滴定法实例分析,五、含量测定,取盐酸丁卡因约0.2032g，精密称定，加冰醋酸25ml与醋酐5ml 溶解后，加热回流2分钟，放冷，加醋酸汞试液5ml 与结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.09962mol/L)滴定，至溶

20、液显蓝色，消耗高氯酸滴定液(0.09962mol/L)6.76ml，空白试验消耗高氯酸滴定液(0.09962mol/L)0.02ml。,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,非水滴定法实例分析,五、含量测定,中国药典（2005年版）规定，每1ml 高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于30.08mg 的C15H24N2O2HCl。本品按干燥品计算，含C15H24N2O2HCl不得少于99.0。请问，该供试品含量是否合格？,第一节 对氨基苯甲酸酯类药物的分析,第五章 胺类药物分析,非水滴定法实例分析,五、含量测定,盐酸丁卡因的百分含量,99.39,99.3999.0%，试验证明该盐酸丁卡因供试品含量合格。,