《药物不良反应》PPT课件.ppt

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1、,药物不良反应Adverse Drug Reaction,Adverse Drug Reactions,国内外重大药品不良反应事件回顾,沙利度胺事件,国内外重大药品不良反应事件回顾,苯甲醇致儿童臀肌挛缩症,国内外重大药品不良反应事件回顾,药物性耳聋,国内外重大药品不良反应事件回顾,药品不良反应基础知识当代药品不良反应特点药品不良反应监测,药品不良反应基础知识,一、相关基本概念,1、药品不良反应(ADR，Adverse Drug Reaction)指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的反应。,ADR假、劣药ADR 用药差错ADR 医疗事故,2、不良事件(AE)/药品不良事件(A

2、DE）,一、相关基本概念,不良事件(AE)：指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。若发生于药物治疗期间，则为药品不良事件(ADE)。但该事件并非一定与用药有因果关系，药品不良反应（ADR）则是因果关系确定的药品不良事件。,3、药品严重不良反应（Serious ADR）在使用药物而出现并造成下列后果之一的反应：导致死亡 威胁生命 导致住院或住院时间延长 导致人体永久的或显著的伤残,一、相关基本概念,4.药品突发性群体不良反应（事件）概念：指突然发生的，在同一地区，同一时段内，使用同一种药品对健康人群或特定人群进行预防、诊断、治疗过程中出现的多人药品和医疗器械不良反应（事件）。监测范围:普查普治,

3、群防群治,预防接种用药品 分级响应：一级事件、二级事件,一、相关基本概念,5.非预期不良反应Unanticipated adverse reaction6.药物警戒（Pharmocovigilance）与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。,一、相关基本概念,二、ADR种类,副作用(Side effect)毒性作用(Toxic effect)后遗效应(After effect)变态反应(Allergic reaction)继发反应(Secondary reaction)特异质反应(Idiosyncratic reaction)其它表现：首剂效应、停药反跳

4、,二、ADR种类,副作用(Side effect)是指在治疗量时出现的与治疗目的无关的不适反应。一般都较轻微，多为一过性可逆的机能变化药物固有的药理学基础：药物作用的选择性低,二、ADR种类,毒性作用(Toxic effect)概念：药物导致机体发生的生理，生化功能异常，或组织结构病理变化的反应 急性毒性反应 剂量过大所致慢性毒性反应 长期应用所致 特殊毒性反应 致突变（mutagenesis）致癌（carcinogenesis）致畸（teratogenesis）,FDA关于药物对胎儿危险度的分类,二、ADR种类,后遗效应(After effect)概念：停药后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时

5、残存的生物效应继发反应(Secondary reaction)概念：药物主要作用的间接后果，不是药物本身的效应。,二、ADR种类,特异质反应(Idiosyncratic reaction)概念：机体对某些药物的异常敏感导致的反应。变态反应(Allergic reaction)概念：致敏病人对某些药物的特殊反应。,二、ADR种类,首剂效应（First dose effect）概念：初服某药时，因机体对该药不适应而产生的强烈反应。撤药反应（withdrawalresponse）概念：长期用某药 适应性 突然停药 出现症状药物依赖性（drugdependence）概念：药物与机体相互作用造成的一种精

6、神状态或身体状态,或二者兼而有之。,三、ADR分型,A型ADR（量变型异常）:是由于药物的药理作用过强所致可以预测通常与剂量有关发生率高，但死亡率低包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等,A型ADR（量变型异常）:发生机制：药动学（Pharmacokinetic)吸收 分布 代谢 排泄,三、ADR分型,A型ADR（量变型异常）:发生机制：药动学（Pharmacokinetic)靶器官敏感性增强 药物因素 个体差异,三、ADR分型,B型ADR（质变型异常）是与正常药理作用完全无关的一种异常反应。难预测，常规毒理学筛选不能发现;发生率低，但死亡率高;特异质反应、药物过敏反应、以及致癌、致畸、致

7、突变作用归属于B型不良反应。,三、ADR分型,B型ADR（质变型异常）发生机制：药物的异常性 病人的异常性,三、ADR分型,A型ADR,B型ADR,Augmented,Bizarre,符号意义,有,无,剂量相关,多在上市前,多在上市后,发现时期,低,高,死亡率,停药或减量,停药,处理措施,常见,少见,发生频率,三、ADR分型,四、ADR程度分类(severity),轻度(Mild)中度(Moderate)重度(Severe),五、ADR发生时间分类,从最后一次给药至首次出现ADR的时间急性：0-60分钟；占4.3%亚急性：1-24小时；占86.5%潜伏性:1天数周；占3.5%,六、ADR发生频

8、率分类,10%：十分常见(very common)1%,10%：常见(common,frequent)0.1%,1%：偶见(uncommon,infrequent)0.01%,0.1%：罕见(rare)0.01%：十分罕见(very rare),七、ADR机制分类,A类(augmented):扩大增强反应；毒性反应B类(bugs):促进微生物生长；二重感染 C类(chemical):化学刺激反应；静脉炎 D类(delivery):给药反应；干粉吸入呛咳E类(exit):撒药反应；F类(familial):家族性反应；特异质反应 G类(genetotoxicity):基因毒性反应；三致 H类(h

9、ypersensitivity):过敏反应；变态反应U类(unclassified):未分类反应；机制不明,八、ADR与药源性疾病,药源性疾病（Drug-induced disease）,九、影响ADR发生的因素,、药物类别、年龄和性别、合并用药品种多,ADR Frequency by Drug Use,0-5,6-10,11-15,16-20,Number of Medications,Frequency(%),May FE.Clin Pharmacol Ther 1977;22:322-8,九、影响ADR发生的因素,、药物类别、年龄和性别、合并用药品种多、药物剂量、药物性质与药品质量、不合

10、理用药、药物间相互作用,十、不良反应的流行病学,不良反应在人群、地域、用药、病情、病程、器官、气候等诸方面均存在流行病学的规律,十、不良反应的流行病学,性别、年龄分布 门诊、住院分布 给药途径、剂型分布药品品种分布,药物分类 品种数(%)例数(%)-内酰胺类 11 17.2 31 25.8喹诺酮类 4 6.3 17 14.2氨基糖苷类 5 7.8 5 4.2大环内酯类 3 4.7 4 3.3其他类 8 12.5 18 15.0,不良反应的药品品种分布,器官系统分布合并用药分布,十、不良反应的流行病学,当代药品不良反应特点,1.ADR发生率越耒越高,WHO评估：中国每年约有5000万人住院，其中

11、至少有250万人是因ADR而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人，从而增加医药费40亿。,2.撤出市场的药品越来越多（以FDA撤出的药品为例）,R OTC 总计1993年25593348(70)1994年304 102406(62)1995年19160251(82)1996年 226 53 282(121)1998年 177 88 265(90)1999年 352 72 424(83)2000年316 156472(98)2001年24872320(56)注:括弧内数字为同年批准的新药,最近20年FDA从市场撤出的药品,最近20年FDA从市场撤出的药品,抗精神病药 舍吲哚抗呕吐药

12、瑞莫必利免疫调节药 奈巴库单抗抗抑郁药 奈法唑酮,最近其他国家撤出市场的药品,氯氮平(警告:心肌炎)西罗莫司（警告:肝动脉栓塞）,FDA近年来修改说明书状况,丙戊酸盐（标签：禁用于尿素循环障碍者,因可致高氨血症 脑 病,甚至致死）他莫昔芬（警告：子宫癌、脑卒中、肺栓塞）唑尼沙胺（标签：高热、脱水）丙泊酚（标签：18岁者禁用）曲珠单抗（标签：心脏毒）甲氟喹（标签：各种精神病禁用）戊地昔布（标签：严重过敏反应和皮肤反应)舍曲林（标签：禁与匹莫齐特并用）帕珠单抗（标签：变态反应）,新药的安全性受到质疑,美国哈佛大学医学院研究人员检查了19751999年所有FDA批准上市的新药共548个，经分析显示其

13、中有20%的药品曾受到警告或撤出市场。JAMA 2002/287:2215,医师诊治病人时间过短新药的开发已扩展到更多的新领域医疗的复杂性增加医疗的专业性增加新药越来越广泛地使用原有疾病患者或老年人更易发生BMJ 2002;324:931932,4.医疗差错与ADR日益增多的原因,5.ADR的机制越来越复杂以药物代谢遗传多态性为例,时间：1994年1月1日2000年12月31日对象：65岁老人共909例，对照组为25807 51896例结果：7年研究结果表明，以格列苯脲（优降糖）、地高辛和ACEI的相互作用最多、也最严重,6.药物相互作用越来越多,由于ADR的不断增加，给个人、家庭、社会及国家

14、造成了严重的损失。,7.ADR造成地损失越来越大,ADR最新动向,预测可以减少的ADR；至今尚有争论的ADR；老药又发生新的ADR;观点发生改变的ADR；人们长期忽略的ADR。,预测可以减少的ADR,COX-2抑制剂 进行的一项回顾性定群研究，目的是观察COX-2抑制剂与严重CHD的关系。共有未用COX-2抑制剂者202916例，罗非昔布24132例，其它NSAIDs 151728例，年龄50-84岁。,至今尚有争论的ADR,激素替代疗法（HRT）,老 药 的 新 ADR,苯二氮卓类增加老年人髋骨骨折研究1,222例65岁（平均82.3岁）老年人，随机选择4,888例为对照，结果，服用剂量3m

15、g/d地西泮（或其他等量的药品）者，骨折发生的危险性50%在服药最初2周内发生危险性增加60%，1个月后增加80%Am J Psychiatry 2001;158:892898,新药的ADR,AT拮抗剂与血管神经性水肿澳大利亚报告（2002.3）氯沙坦 28例 伊贝沙坦 63例 替米沙坦 5例 依普沙坦 2例 坎地沙坦 0例 缬沙坦 0例（Pharmacotherapy 2002；22：1760）,减肥药的ADRFDA 1997年以来仅批准了2个减肥药奥利司他（赛尼可）和西布曲明（诺美亭、曲美、轻盈），截止2000年FDA共收到全球西布曲明ADR 5000例报告，其中306例为心血管ADR，3

16、4例死亡,新药的ADR,观点发生改变的ADR,阿司匹林与Reyes综合征历史的误会,长期忽略的ADR中药ADR,含麻黄碱或麻黄的药物含色氨酸的植物药制剂麻醉椒或麻醉椒碱引致严重肝损害马兜铃酸可引致肾衰和肾乳头癌,药品不良反应检测及报告,一、为什么要开展药品不良反应监测,1、必要性：新药临床试验的局限性：设计 too simple 范围 too narrow 人数 too small 受试者 too middle 时间 too short,ADR发现与管理时间,反应停销售量(占销售总量的比例),58 59 60 61 62,20 15 10 05,短 肢 畸 形 例 数,15010050,销售量

17、,短肢畸形病例数,沙利度安销售情况与短肢畸形发生率的关系,ADR干预法,一、为什么要开展药品不良反应监测,1、必要性：新药临床试验的局限性药品不良反应的危害性医疗费用增加带来经济上重大损失,二、目的,研究ADR的因果关系和诱发因素 有利于尽早发现ADR 使药监部门及时了解有关ADR的情况 并采取必要的预防措施，以保障公众用药安全,三、WHO和发达国家实行ADR监测的情况,WHO从60年代开始推行国际药品监测网络合作计划。英国60年代成立了药品安全委员会，建立了药品上市后监测制度。瑞典60年代实行ADR监测制度。日本是亚洲第一个依法规形式确定药品上市后进行监测制度的国家。美国50年代建立了ADR

18、监测报告制度。,四、埃利斯宣言,WHO国际药物监测合作中心等国际组织于1997年9月27日在意大利西西里岛的埃利斯城堡联合召开了由30个国家参加的发展药物监测信息交流国际会议，发表了“埃利斯宣言”。,五、ADR的监测范围,WHO药品不良反应分类及报告范围我国ADR的报告范围,六、我国ADR监测工作现状,病例报告数量,转折点,50余万/2007,法律法规,药品和医疗器械突发性群体不良事件应急预案（国食药监办2005329号）药品召回管理办法药品生产质量管理规范药品经营质量管理规范药品注册管理办法医疗机构制剂配制质量管理规范医疗事故处理条例医疗机构药事管理暂行规定中华人民共和国执业医师法疫苗流通和

19、预防接种管理条例,存在问题对ADR重视不够 与我国现阶段新药研发的能力有关专业人才缺乏经费不足,六、我国ADR监测工作现状,技术支撑,2001年7月，国家药品不良反应远程信息网络开通 2001年11月，建立国家药品不良反应信息通报制度和各地药品不良反应病例报告情况通报制度2003年8月18日，药品不良反应信息通报正式向社会公开发布,七、药品不良反应处理流程,在用药过程中，若发生了可疑不良反应，怎么办？我们要报告如何报告？向谁报告？,（一）如何报告？向谁报告？,1、报告程序,2、药品不良反应报告原则 可疑即报ADR报告制度的主体：医疗卫生机构 药品生产企业 药品经营企业,（一）如何报告？向谁报告

20、？,3、药品不良反应处理流程,（一）如何报告？向谁报告？,81,程序与时限要求,药品生产企业,药品经营企业,医疗卫生机构,新的/严重的 15天 死亡 及时 15天其他的 每季度,省级中心,国家中心,新的/严重的 3天 其他的 每季度,当地 FDA/卫生厅局,新的死亡的,SFDA/MOH,WHO,ADR&CDR/SFDA,（二）、怎么报？,1、什么是药品不良反应报告表？如何获取？2、个案报告的填写3、群体不良反应/事件填写注意事项4、在线网络呈报,八、药品安全性信息获取与宣传,ADR信息,药品说明书,文献、期刊、图书、数据库,通报,官方网站,ADR信息来源,咨询医生,九、监测方法,自发呈报系统重

21、点医院监测重点药物监测速报制度记录联结队列研究病例对照研究,自发呈报系统(Spontaneous reporting system),由国家或地区设立专门的药物不良反应监察中心，负责收集、整理、分析由医疗机构和药品的生产与经营企业自发呈报的药物不良反应报告，并反馈相关信息。优点是简单易行、监测覆盖面大，不足之处在于有漏报现象。,监测方法,重点医院监测（intensive hospital monitoring）,重点医院监测系指定有条件的医院，报告不良反应和对药品不良反应进行系统监测研究。,监测方法,重点药物监测（intensive medicines monitoring）,重点药物监测主要

22、是对一部分新药进行上市后监察，以便及时发现一些未知或非预期的不良反应，并作为这类药品的早期预警系统。,监测方法,速报制度（expedited reporting）,许多国家要求制药企业对其产品有关的药物不良反应作出“迅速报告”。,监测方法,记录联结（recorded linkage）,通过一种独特方式把分散在不同数据里的相关信息（如出生、婚姻、住院史等）联结起来，以发现与药物有关的不良事件的方法。,监测方法,队列研究（cohort study）,将人群按是否使用某药物分为暴露组与非暴露组，然后对两组人群都同样地追踪随访一定时期，观察在这一时期内两药物不良事件的发生率，从而验证因果关系的假设。,

23、监测方法,病例对照研究（case-control study）,通过调查一组发生了某种药物不良事件的人群（病例）和一组未发生该药物不良事件的人群（对照），了解过去有无使用过（或暴露于）某一可疑药物的历史，然后比较两组暴露于该药物的百分比（暴露比），以验证该药物与这种药物不良事件间的因果关系。,监测方法,我国现阶段推广的ADR监测方法,自愿报告制度（spontaneous reporting system;SRS）,优点 缺点,监测人群广，可发现不可能通过临床试验获取的信息使用、维护方便发现罕见的ADR,缺少对照组信息以及完整暴露信息报告的倾向性、随意性和不确定行，低报、漏报现象无研究方案,九、

24、我国现阶段推广的ADR监测方法,ADR报告的倾向性问题：已知的ADR更易被报告严重的ADR不易被报告新上市药物报告率高媒体及管理行为都会对报告率及报告的倾向性造成影响,我国现阶段推广的ADR监测方法,ADR报告分析评价的步骤,个例评价集中评价,个例评价,概念：是指对所收到的每一份ADR病例报告逐一进行评价。,ADR因果关系评价原则,时间方面的联系是否密切：报表不良反应分析栏中“用药与不良反应的出现有无合理的时间关系”，除了先因后果这个先决条件外，原因与结果的间隔时间也应符合已知的规律。先因后果的先后关系不等同于因果关系，而因果关系必须有先后关系。,ADR因果关系评价原则,是否具有联系的一贯性：

25、与现有资料（或生物学上的合理性）是否一致，即从其它相关文献中已知的观点看因果关系的合理性，如动物试验的数据、病理生理学的理论、其它有关问题的研究成果等等；另外以往是否已有对该药反应的报道和评述，即相当于报表不良反应分析栏中“反应是否符合该药已知的不良反应类型”。,ADR因果关系评价原则,联系强度：即发生事件后撤药的结果和再用药的后果，相当于报表不良反应栏中“停药或减量后反应是否消失或减轻，及再次用药是否再次出现同样的反应”，即激发试验是否阳性。,ADR因果关系评价原则,是否存在剂量反应关系：A型ADR的反应程度一般与给药剂量呈正相关，给药剂量越大或血药浓度越高，反应也越严重。此时测定血药浓度或

26、体液中的药物浓度，对判断因果关系有直接的帮助。有否其它原因或混杂因素：如并用药物、原患疾病及其它治疗的影响或特殊敏感体质等。,ADR因果关系评价（推理法）原则,1.开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系？(是/否）2.所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型？(是/否）3.停药或减量后，反应是否减轻或消失？(是/否）4.再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应？(是/否）5.所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释？(是/否）,说明：表示肯定；表示否定；表示难以肯定或否定；？表示情况不明。,例1：女，34岁，因流行性腮腺炎采用注射用阿昔洛韦

27、钠250mg，加入生理盐水注射液100ml，静滴，qd。用药8h后（另1例为12h）患者出现肉眼可见血尿，终末呈血滴状，尿样本分析红细胞+，白细胞+，少量鳞状上皮细胞及粘液，为排除月经或阴道分泌物干扰、留取中段尿确认，并停用阿昔洛韦，4d后，血样本恢复正常。按五项标准分析：,结论：很可能为注射用阿昔洛韦的不良反应,例2：美国1名39岁妇女，因皮肤过敏服用特非那定10mg qd，连续数天后，因真菌性阴道炎，自行服用酮康唑，3天后出现晕厥，心电图检查QT间期延长至655sec而住院，入院后10小时，心电图显示“尖端扭转型心动过速”，停用上述药物并经对症治疗后痊愈出院。分析：发病前曾用特非那定及酮康

28、唑二药，该不良事件是否与药物有关。按五项标准分析：,结论：可能为特非那定或酮康唑所致不良反应。,试验研究结果：,1豚鼠试验：随特非那定给药剂量增加，血药浓度上升，血中特非那定浓度与QT间期延长呈明显正相关。2特非那定体内代谢个体差异大，6例健康志愿者服10mg特非那定后Cmax可达2580mg/ml，其体内代谢酶为cyp3A4。3酮康唑、红霉素等为cyp3A4抑制剂，与特非那定联合应用后，使特非那定的代谢减慢，血药浓度升高从而产生QT间隔延长，严重者可产生“尖端扭转型心动过速”。,任何一种标准化的因果关系推断方法目前还都只是一种探索和尝试，都存在着许多局限性：不能定量计算出因果联系可能性的大小

29、不能鉴别出不真实的病例不能把存在的不确定性变为确定性,个例评价模式的限制,SRS报告数据本身的复杂性时间的滞后性评价人的知识结构、经验程度及学识水平的影响,集中评价,是对一系列病例报告的系统研究和阐释，是在个例评价基础上进行的综合评价主要目的是发现、鉴别信号，以便扩大信息交流或制定管理措施,集中评价需要考察的内容,联系的程度数据的一致性ADR与暴露的相关性生物学合理性试验结果的提示类似事件的比较数据的特征和质量,(drug interactions)(P450-mediated drug interactions)(drug-induced arrhythmia)(drug development),/国家药品不良反应监测信息网/国家食品药品监督管理局药品评价中心网/国家食品药品监督管理局网/卫生部网,