药物分析09二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析.ppt

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1、药物分析,第九章:二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析,Company Logo,前言,二氢吡啶类钙通道阻滞药物,钙通道?,是一种跨越细胞膜的结构，它严格控制着钙离子进入细胞的过程。,钙离子信号与很多重要生理功能相关，例如心脏收缩、基因转录等，因此调节钙离子进入细胞的精确反馈机制就至关重要。,Company Logo,前言,二氢吡啶类钙通道阻滞药物,离子通道,Company Logo,前言,二氢吡啶类钙通道阻滞药物,钙通道?,Company Logo,前言,二氢吡啶类钙通道阻滞药物,能抑制跨膜钙内流及细胞内的钙释放，降低细胞内游离钙浓度及其利用率,Company Logo,前言,二氢吡啶类钙通道阻滞

2、药物,能抑制ATP酶的活性，降低心肌收缩力；使平滑肌细胞松弛，血管扩张，降低外周血管阻力,Company Logo,前言,二氢吡啶类钙通道阻滞药物,又称钙拮抗剂,主要用于治疗高血压，心绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等。此外，还用于原发性肺动脉高压、缺血性脑卒中、肥厚性心肌病等,Company Logo,前言,二氢吡啶类钙通道阻滞药物,根据化学结构的不同，钙拮抗剂可分为4类；二氢吡啶类；苯基烷胺类；苯并硫类；二苯基哌嗪类等。其中二氢吡啶类钙拮抗剂是上世纪60年代后期研究开发的一类新型药物。,Company Logo,第一节:二氢吡啶类药物的结构与性质,本类药物均含有苯基-1,4-二氢

3、吡啶的母核,1,4二氢吡啶环和NH基是必需基团，若二氢吡啶环氧化或还原，就会失去活性；,3,5位酯基为必要基团，酯基中烷氧基不同时活性增大；,4位为苯环取代，苯环邻位或间位有吸电子基团时活性增强；,2，6位多为低级烷基，至少一侧为低级烷基时有利于增加活性；,Company Logo,第一节:二氢吡啶类药物的结构与性质,本类药物均含有苯基-1,4-二氢吡啶的母核,这种构像能增强与受体结合能力,X射线衍射表明，1,4二氢吡啶环为船式结构，,苯环上的邻位或间位取代基使苯环同二氢吡啶环呈垂直状态，苯环上的取代基与4位H同侧，,Company Logo,硝苯地平,Company Logo,尼群地平,Co

4、mpany Logo,尼莫地平,Company Logo,尼索地平,Company Logo,苯磺酸氨氯地平,Company Logo,非洛地平,Company Logo,拉西地平,Company Logo,伊拉地平,Company Logo,尼伐地平,Company Logo,盐酸尼卡地平,Company Logo,Company Logo,与碱作用时,1,4-位氢均可发生解离,形成p-共轭而发生颜色变化,利用该类反应可鉴别本类药物,遇光极不稳定,易发生光化学歧化反应,Company Logo,Company Logo,Company Logo,Company Logo,Company Lo

5、go,Company Logo,Company Logo,Company Logo,Company Logo,Company Logo,Company Logo,Company Logo,Company Logo,Company Logo,Company Logo,Company Logo,Company Logo,Company Logo,Company Logo,Company Logo,Company Logo,Company Logo,Company Logo,Company Logo,Company Logo,太辛苦了,能否看个电影呢?,好,Company Logo,七、LC-MS/

6、MS,Company Logo,四极杆质量分析器由四根带有特定直流电压DC和射频电压RF的平行杆组成。相对的两组杆上分别加有电压(DC+RF)和-(DC+RF)，四级杆上的电压变化时，通过质谱仪来过滤具有不同 m/z 值的离子。,Company Logo,可使用概念模型来说明单四极杆质谱仪的理论,样品在外部电离源中离子化，生成的所有离子收集在漏斗中。不同颜色和大小的球代表具有不同 m/z 值的不同离子。,四极杆质量过滤器用移动带表示，通过移动带上不同大小的孔（代表不同的电压组合）过滤离子，离子从漏斗经过过滤器到达检测器。,当带（质量分析器）移动时，或杆上的电压变化时，通过质谱仪来 过滤具有不同

7、 m/z 值的离子,Company Logo,三重四极杆质谱仪的工作原理模型,在此示例中，使用第一级四极杆来选择前级离子，并将其发送到六级杆碰 撞反应池以进行碎裂。然后通过第三级四极杆来扫描碎片离子（产物离子）。,Company Logo,具体机理就不深入讲解了,Company Logo,总离子流色谱图在GC-MS或LC-MS等方法中使用的一种色谱图。质量分析器在可能出现的质荷比范围内以固定时间间隔重复地扫描，检测系统就可连续不断的得到变化着的质谱信号。计算机一边收集存储，一边将每次扫描的离子流求和，获得总离子流。总离子流随时间变化的图谱称为总离子流色谱图(TIC)。在TIC中，纵坐标表示收集

8、存储离子的电流总强度，横坐标表示离子的生成时间或连续扫描的扫描次数。,Company Logo,提取离子色谱图,EIC是Extracted Ion Chromatogram，即提取离子色谱图，就是从TIC中提取的某个离子的色谱图；SIM是一种扫描模式，single ion monitor or select ion monitor。,Company Logo,质谱定量时,是以后面产生的碎片峰（子离子）定量,但是这一子离子是由母离子在碰撞室产生的特征性碎片，所以用MRM定量灵敏度会比用SIM定量好很多。建立方法的步骤是：用一定溶度的标准品溶液（1-10 ug/mL）Tune化合物的一级质谱条件，

9、找到母离子的最佳质谱条件，然后对母离子进行打碎，优化碰撞能量，得到其特征性的子离子。最后利用该质谱条件和该母离子-子离子对进行定量。,Company Logo,6.2.2 质谱仪工作过程及基本原理,（1）将样品由贮存器送入电离室。（2）样品被高能量（70100ev）的电子流冲击。通常，首先被打掉一个电子形成分子离子（母离子），若干分子离子在电子流的冲击下，可进一步裂解成较小的子离子及中性碎片，其中正离子被安装在电离室的正电压装置排斥进入加速室。（只要正离子的寿命在105106s）。,Company Logo,（3）加速室中有2000V的高压电场，正离子在高压电场的作用下得到加速，然后进入分离管

10、。在加速室里，正离子所获得的动能应该等于加速电压和离子电荷的乘积（即电荷在电场中的位能）。式中z为离子电荷数,U为加速电压。显然，在一定的加速电压下，离子的运动速度与质量m有关。,（6.1）,Company Logo,（4）分离管为一定半径的圆形管道，在分离管的四周存在均匀磁场。再磁场的作用下，离子的运动由直线运动变为匀速圆周运动。此时，圆周上任何一点的向心力和离心力相等。故：m2/R=H z（6.2）其中，R为圆周半径，H为磁场强度。,Company Logo,合并（6.1）及（6.2）消去，可得 m/z=H2R2/2U(6.3)式（6.3）称为磁分析器质谱方程，是设计质谱仪的主要依据。式中R为一定值（因仪器条件限制），如再固定加速电压U，则m/z仅与外加磁场强度H有关。实际工作中通过调节磁场强度H，使其由小到大逐渐变化，则m/z不同的正离子也依次由小到大通过分离管进入离子检测器，产生的信号经放大后，被记录下来得到质谱图。,