药理学 第三十一章 甲状腺激素与抗甲状腺药.ppt

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1、,第三十一章 甲状腺激素与抗甲状腺药,甲状腺激素包括四碘甲状腺原氨酸（tetraiodothyroinie,T4;甲状腺素,thyroxine）和三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine,T3;碘甲腺胺酸）。T3是甲状腺激素主要生理活性物质。其活性约为T4的4倍，但甲状腺分泌T4的量较T3多。,【甲状腺激素的生物合成、分泌与调节】,.碘的摄取血液中碘被甲状腺细胞膜上的碘泵主动摄取，正常时甲状腺细胞内为血浆中-浓度的倍，腺泡受刺激时，可大于倍。转运系统受促甲状腺素(thyrotropin,TSH)刺激和受自控调节机制控制。当甲状腺内-少时，摄取会增加；反之，则减少。,、合成,-在甲状腺

2、过氧化物酶作用下，被氧化成较高氧化态的活性碘(I0或I+),随即碘化甲状腺球蛋白(TG)上的酪氨酸,使成为一碘酪氨酸(MIT)或二碘酪氨酸(DIT).MIT+DIT=T3（由过氧化酶催化），2DIT=T4（由过氧化酶催化）。T3和T4留在TG上贮存在腺泡腔内胶质中。正常时，合成的T4量多于T3量，当体内I-少时，T3形成会增多，使甲状腺素活性维持平衡。,3、释放,腺泡内胶体由细胞顶膜部位被胞饮入细胞后，与溶酶体融合。在蛋白水解酶作用下，裂解出T3和T4，经基底膜入血循环。,4、调节,受下丘脑-垂体前叶-甲状腺轴调节。下丘脑分泌促甲状腺素释放激素（thyrotropin releasing ho

3、rmone,TRH)，顺血流入垂体前叶，与腺细胞膜上特异受体结合，引起TSH分泌增加，从而促进甲状腺功能，使血中T3、T4浓度升高，而血中的T3、T4又对TRH和TSH的产生有负反馈作用。人体每天需摄入约150g碘以供合成甲状腺素。碘摄入减少导致激素产生减少，引起TSH分泌增加，长时间缺碘导致TSH过度分泌，最终产生甲状腺肥大。,甲状腺激素,甲状腺激素是促进机体生长、发育和成熟的重要激素。缺乏此激素，儿童会患呆小病（cretinism)，成人会出现粘液性水肿(myxedema)。过多则会发生甲状腺功能亢进症。,甲状腺激素的作用：,1、促进代谢对糖代谢，T3、T4能促进单糖的吸收，增加糖原分解和

4、糖的氧化利用，使血糖不变或略增。对脂肪代谢，可加速脂肪分解，促进胆固醇氧化，使血清胆固醇下降。对蛋白质代谢，正常量使蛋白质合成增加，促进生长发育，大剂量反而会促进蛋白质分解。,甲状腺激素的作用：,T3、T4亦与水盐代谢有关。甲状腺功能低下者Na、Cl-潴留，细胞间液增加，大量粘蛋白沉积于皮下组织，产生粘液性水肿。同时使代谢障碍，促红细胞生成素分泌减少，骨髓生成红细胞减少，引起贫血。在能量代谢方面，T3、T4使细胞生物氧化率增加，产热与氧耗增加，产生CO2增加，基础代谢率上升。,甲状腺激素的作用：,2、促进生长发育 T3、T4可促进中枢神经系统和长骨的发育。缺少甲状腺激素造成的呆少病人，表现为身

5、材矮小，肢体粗矮，智力愚笨。3、神经系统 促进正常功能，提高神经兴奋性。4、心脏 有类似肾上腺素的作用，使心率加快，血压上升，心输出量和心脏耗氧量增加等。有产生心房颤动等心律失常的倾向。,【作用机制】,甲状腺激素的作用主要由其特异性的核内受体介导。T3与高亲和力的核受体结合，然后与特异性基因的启动/调节区内的特异性DNA序列结合，调节基因转录，影响其蛋白质结合，从而产生作用。T4与这些受体的亲和力比T3低得多，它主要起激素原的作用，其作用比T3弱。,【作用机制】,除了核受体介导作用外，甲状腺激素尚有几个非基因的作用，如与膜上受体结合，促使葡萄糖和氨基酸进入膜内；又如与线粒体受体结合，影响能量代

6、谢，间接影响蛋白质合成。此外，T3还可直接激活膜Na+，K+-ATP酶，增加Na+和K+转运以及氧的利用。,【用途】,主要用于替代疗法，需终身治疗。1、呆小病 应尽早诊治，发育仍可正常；否则即使躯体发育正常，智力仍然低下。2、粘液性水肿 剂量大小依据病情轻重和病程长短而定。服甲状腺片由小量开始，逐渐增至足量。一般能消除浮肿、缓脉、困倦、低体温和肌无力等症状。对粘液性水肿昏迷者，可立即静注左旋甲状腺素（L-T4）钠盐0.1mg，或左旋三碘甲状腺原氨酸（L-T3）2060g，68h一次，待病人清醒后改口服。,【用途】,3、单纯性甲状腺肿 缺碘者应补碘。无明显原因者可给予适量甲状腺片，以补充内源性T

7、3、T4不足，并可抑制TSH的过多分泌，缓解甲状腺组织增生肥大。,【不良反应】,过量可引起甲状腺功能亢进症状。老年和心脏病者可发生心绞痛和心力衰竭。一旦发生应立即停药，至少一周后再从小量开始用药。,第二节 抗甲状腺素药,一、硫脲类(thioureas)包括两类：硫氧嘧啶类：如甲硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶咪唑类：如甲巯咪唑；他巴唑和卡比马唑（甲亢平）,【作用】,硫脲类药物能与甲状腺内的过氧化物酶结合而使之失活，从而使I-不能被氧化成活性碘，酪氨酸不能被碘化成一碘酪氨酸和二碘酪氨酸，且使MIT和DIT不能缩合成T3和T4。由于这类药物只影响合成，不影响释放，需待腺泡内T3、T4耗竭后，才呈现作用，故显效

8、慢。一般服药12周后开始减轻症状，13月才能消除症状。,【作用】,T3、T4的减少，可反馈引起TSH增加，因此，用药后期可使甲状腺细胞和血管增生肿大。丙硫氧嘧啶还可抑制T4在外周组织脱碘成T3，有利于甲状腺危象的治疗，甲巯咪唑则无此效应。,【用途】,1、甲状腺功能的亢进的内科治疗 适用于轻症和不宜手术或放射性碘治疗者。开始给大剂量，症状缓解后改用维持量，疗程12年。2、甲状腺功能亢进的手术前准备 术前给予硫脲类，使甲状腺功能恢复或接近正常，可减少麻醉药的剂量和术后并发症，防止术后发生甲状腺危象。术前2周，同时合用大剂量碘，可使腺体缩小，变硬，减少手术中出血。,【用途】,3、甲状腺危象的综合治疗

9、 应用大剂量硫脲类作辅助治疗,【药动学】,【不良反应】,丙硫氧嘧啶和如甲巯咪唑的不良反应率较低，分别为3%和7%，常见有皮疹、头痛、眩晕、淋巴结肿大、药热、关节痛等。粒细胞下降为最重要的不良反应，但发生率仅为0.2%1.2%，及时停药可逆转。此外，黄疸和中毒性肝炎亦有发生，故久服者应定期检查血象及肝功能，本类药物慎用于孕妇，禁用于乳母，以免经胎盘和乳汁影响婴儿。,【药物相互作用】,硫脲类可使口服抗凝药抗凝作用加强。磺胺类、磺酰脲类、对氨水杨酸、对氨苯甲酸、保泰松、巴比妥类、酚妥拉明、妥拉唑林、维生素B12等都有抑制甲状腺功能和引起甲状腺肿大的作用，故合用本类药时须注意。,二、碘及碘化物,（一）

10、复方碘溶液（lugols solution)、碘化钾、碘化钠,【作用及用途】,碘及碘化物可因剂量不同而产生不同作用。1、单纯性甲状腺肿 用小剂量，可在食盐中加入1/1041/105的碘化钾或碘化钠有效地防止发病。2、甲状腺功能亢进手术前准备 先用硫脲类控制症状，再在术前2周用大剂量碘使腺体缩小变硬，以纠正硫脲类所引起的甲状腺组织增生、变软和充血，以利进行手术。3、甲状腺危象 用大剂量碘，同时合用硫脲类和其他综合措施。,【不良反应】,少数人可发生过敏，引起血管神经性水肿，如上呼吸道粘膜充血，甚至喉头严重水肿。较长期应用可引起慢性碘中毒，表现为口腔有铜臭味、喉部烧灼感、唾液分泌增多、鼻炎、眼炎等。

11、I-从腺体中排泄可引起局部刺激症状。I-可经胎盘和乳汁排出，引起新生儿甲状腺肿，孕妇和乳母应慎用。,【放射性碘】,临床用Na131I。131I的t1/2为8.1天，56天内其放射性消除99%以上。131I经甲状腺摄取后，在腺泡中放出射线，其中99%为射线，射程约2mm，增生的甲状腺细胞对其敏感，而对其周围组织操作很少。因此其作用类似于手术切除部分甲状腺。,临床应用,临床可用于不适合手术的甲状腺功能亢进者，或手术后复发及硫脲类无效或过敏的甲亢者，也可用于控制甲状腺癌的发展。此外，131I可用于检查甲状腺摄取碘功能。,不良反应与注意事项,本品剂量较难掌握，易用量过大而致甲状腺功能低下，使用中应严格

12、掌握剂量和注意观察不良反应。白细胞低下者、孕妇和乳母或严重肝、肾功能不全者禁用。,三、受体阻断药,主要用其阻断作用控制甲状腺功能亢进者的交感-肾上腺系统兴奋症状，也能适当减少甲状腺激素的分泌。,第三十二章 胰岛素及口服降血 糖药,胰岛素和口服降糖药是临床常用的治疗糖尿病的药物。胰岛是胰腺腺泡之间存在的散在的细胞集团，约占胰腺总体的1%2%，内含4种细胞，各自分泌不同和激素，其中A细胞分泌胰高血糖素，B细胞分泌胰岛素，D细胞分泌生长抑素，PP细胞分泌胰多肽，其中以胰岛素和胰高血糖素为主。它们共同调节和维持血糖水平。,糖尿病的分型,糖尿病是一种以糖代谢紊乱为主要症状群的代谢内分泌疾病，可分为二种类

13、型：型（胰岛依赖型，insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM）为胰岛素分泌绝对不足所致，需外源性胰岛素治疗，口服降血糖药无效。型（非胰岛依赖型，noninsulin-,NIDDM），多因与正常细胞受体结合减少，胰岛素相对缺乏所致，20%30%病人需用胰岛素治疗，大多数用口服降糖药治疗即可。,第一节 胰岛素,胰岛素是一种小分子蛋白质，由51个氨基酸残基排列成A、B两肽链，中间有二硫键连接组成。人胰岛素分子量为5808。它是由前体物质胰岛素原裂解去C肽而来。药用品多由猪、羊、牛等胰中提得。,胰岛素,现已有重组的人胰岛素，是经FDA批准后（1982）第一个投放

14、市场的生物工程蛋白质药物。此外，人胰岛素亦可用半合成法制得，即用酶或微生物选择性地使猪胰岛素B链第30位上丙氨酸用苏氨酸取代。,【作用1、糖代谢】,加速全身组织（脑除外）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源，使血糖降低。（1）加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体（Glut-4）对葡萄糖的转运，促进葡萄糖通过细胞膜，增加外周组织对糖的摄取。（2）促进肝脏等器官对葡萄糖的氧化和酵解,【作用1、糖代谢】,（3）促进肝、肌肉等器官的糖原合成（4）促进葡萄糖转化成脂肪和氨基酸。（5）抑制糖异生：胰岛素能拮抗胰高血糖素，肾上腺素及糖皮质激素的糖异生作用。胰岛素对糖异生过程中的关键酶，如葡萄糖6-磷酸酶、果糖

15、1，6-二磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羟激酶和丙酸羟化酶有阻抑作用，使葡萄糖的异生减少。,【作用1、糖代谢】,总之，胰岛素使血糖的葡萄糖来源减少，而去路增加，因此，当胰岛素不足时，可引起血糖增加，当高于肾阈值（160mg%）时，就会发生尿糖,作用-2、脂肪代谢,抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素和高血糖素的脂肪分解作用，使脂肪分解减慢；同时促进脂肪酸进入细胞，增加脂肪合成和甘油三酯形成，促进肝脏等的脂肪生成。,作用-3、蛋白代谢及其它,3、蛋白质代谢 胰岛素能促进肌肉细胞对氨基酸的摄取，促进蛋白质合成中的转录和翻译，增进蛋白质合成，抑制蛋白质分解和肝脏的氨基酸氧化。4、促进K+进入细胞，故有降血K+作

16、用。5、长时间作用,【作用机制】,胰岛素靠与特异性受体结合而产生作用。肝、肌肉和脂肪细胞是主要靶组织。胰岛素受体是大的跨膜糖蛋白复合物（约400kDa），由两个亚基和两个亚基经二硫键连接组成。亚基完全裸露在细胞膜外，各携带一个胰岛素结合部位。亚单位是带有酪氨酸蛋白质激酶（TPK）的跨膜 蛋白，胰岛素与其受体的亚其结合后迅速引起亚基的自身磷酸化，进而激活亚基上的TPK。由此导致细胞内其他活性蛋白的一系列磷酸化，进而产生生物效应。,【药动学】,口服无效。皮下注射吸收迅速，但作用快慢与持续时间长短有差异，其起效为0.51h，15h作用达峰，持续58h。血浆蛋白率为1%10%，主要在肝、肾被谷胱甘肽胰

17、岛素转氢酶还原二硫键成巯基，使A、B二链分开而灭活，进而被蛋白酶水解。静注作用出现快，但消失亦快，血浆t1/29min。,【用途】,1、糖尿病 胰岛素可用于治疗各型糖尿病，特别对IDDM是唯一有效的药物，其他各型主要为：经饮食控制或口服降糖药物未能控制的NIDDM。发生各种急性或严重并发症的糖尿病经饮食和口服降糖药物治疗无效的糖尿病。合并重度感染、高热、妊娠、分娩及大手术等的糖尿病。,2、其他,高钾血症：由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将K+亦带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治高钾血症（糖：胰岛素-3g：1u）。纠正细胞内缺钾：合用葡萄糖、胰岛素和氯化钾液静滴，促进K+进入细

18、胞，用于心肌梗死早期，可防治心肌病变时的心律失常，减少死亡率。,【不良反应】,1、低血糖反应 胰岛素过量所致，通常发生于作用高峰时，早期表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等类似交感兴奋的症状。严重时大脑皮层功能明显失调，出现低血糖休克，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗葡萄糖。必须将低血糖昏迷与严重酮症酸血症昏迷相鉴别。,【不良反应】,2、过敏反应 约25%可出现荨麻疹、血管神经性水肿，极个别可发生过敏性休克。产生过敏反应的原因有二：来自动物与人的胰岛素结构有差异，因此有抗原性。来自胰岛素原或其碎片的杂质，有免疫原性。用人胰岛素和提高制剂 纯

19、度，将有利于减少过敏反应。,【不良反应】,3、耐受性 急性耐受常因机体处于应激状态所致，甚者短期内需增加胰岛素剂量达数千单位。慢性耐受原因有多种，可能是体内产生了抗胰岛素受体的抗体，使胰岛素的结合大大减少；也可能是胰岛素受体数目减少；或是耙细胞膜上葡萄糖转运系统失常。,【不良反应】,4、皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等，所以注射部位应有计划地顺序转换。,【制剂】,胰岛素含酸性氨基酸多，等电点为pI5.35.8,在体液偏碱性条件下,易吸收.若与碱性蛋白结合后,等电点与体液的pH值相近,在皮下注射部位形成沉淀,使作用时间延长,成为中效、长效制剂，加入微量锌可使其稳定。此外，尚有二种纯制

20、剂：单峰胰岛素：纯度至少为99%。单组分胰岛素：又名纯胰岛素，含胰岛素原不超过1/10万，由于它们几乎不含胰岛素原、不完全转化产物和其他胰腺激素等抗原成分，因此不易引起抗原反应和产生耐药性。,第二节 口服降血糖药,主要有磺酰脲类和双胍类。此外，还有一类新型的口服降血糖药-糖甙水解酶抑制剂。因可口服，这类药口服较胰岛素方便，但作用慢而弱，只宜用于轻或中型糖尿病，不能完全替代胰岛素。,一、磺酰脲类,本类药物具有磺酰脲结构。它们的作用及毒性相似，但作用强度、开始和持续时间不同。甲苯磺丁脲和氯磺丙脲是第一代磺酰脲类。第二代则作用强，但其效能与第一代相似，而副作用较少发生。主要包括格列本脲、格列吡嗪、格

21、列齐特、格列波脲和格列喹酮等。,【作用机制】,磺酰脲类的降血糖作用主要通过刺激胰细胞释放胰岛素所致。此过程开始于磺酰脲类与胰岛细胞表面磺酰脲受体结合，使ATP敏感的K+通道受阻滞，引起去极化，使电压敏感性的Ca2+通道开放，Ca2+流入，引起胰岛素释放。所以胰岛中至少有30%正常细胞是其产生作用的必要条件。,本类药降糖的机制可能还有：,减少胰岛素与血浆蛋白结合，减慢肝对胰岛素的消除；直接抑制胰腺细胞 分泌或通过促进生长抑素释放，抑制胰高血糖素的分泌；增加胰岛素受体的数量和结合力，使周围组织对胰岛素更敏感。氯磺丙脲还可通过抗利尿激素分泌和增强其作用而产生抗利尿作用，可治疗尿崩症。合用氢氯噻嗪疗效

22、可增强。,【药动学】,口服易吸收，血浆蛋白结合率高，大多数分布容积约0.2L/kg。肝内代谢，代谢物由肾排出。第二代磺酰脲类作用强度约为第一代的100倍，其t1/2短，但在12-24h内降糖果作用显著，故常口服一次即可，其t1/2与作用时间不一致 原因尚不明。,【用途】,主要用于单用饮食治疗不能控制的非胰岛素依赖型糖尿病。亦有利用其与胰岛素有相加作用，用于对胰岛素有耐受性的病人，可减少胰岛素用量。氯磺丙脲可用于尿崩症。,【不良反应】,常见有上腹部不适、食欲不振、恶心、腹痛、腹泻等胃肠道反应。减量后反应可减轻。少数病人可出现黄疸及肝损害，以及粒细胞减少，一般在服药后12月内发生，故应注意定期检查

23、肝功能和血象。用量过大可致持久性低血糖反应，特别是氯磺丙脲停药后低血糖反应可持续数天，必须反复静滴葡萄糖。,大剂量氯磺丙脲还可引起精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调等中枢神经系统症状。肝、肾功能不全、白细胞减少、对磺胺类过敏者以及孕妇禁用本类药物。,【药物相互作用】,水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素类和甲氨喋啶等与血浆蛋白结合率较高的药物，可使本类药物游离型增多，作用增强而诱发低血糖。氯霉素等竞争代谢酶的药物，可使甲苯磺丁脲和格列本脲的半衰期延长。,二、双胍类,临床应用的主要有苯乙双胍（phenformin）和二甲双胍(metformin)。【作用和用途】对不论有无胰岛功能的糖尿病人均有降血糖作

24、用，对正常人则无。,作用机制,为抑制肠壁细胞吸收葡萄糖。加强周围组织对葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉组织的摄取葡萄糖和无氧酵解，增加肝细胞对葡萄糖的摄取，提高靶组织对胰岛素的敏感性，抑制胰高血糖素的释放或抑制胰岛素拮抗物的作用。临床用于DIDDM及部分IDDM，可单用，亦可与磺酰脲类和胰岛素合用，增强胰岛素及磺酰脲类的降血糖作用。,【不良反应】,可有食欲下降、口苦、金属味、恶心呕吐、腹泻等消化道反应。由于本类药物可增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多，少数病人可出现酮尿或乳酸血症，死亡率较高。相比之下，二甲双胍的作用较弱，一般不引起乳酸血症，应用较多。,三、葡萄糖苷酶抑制药,这类新型口服降血糖药被称为第三代口服降血糖药，临床应用的有阿卡波糖。该糖可在小肠中竞争性抑制水解糖酐酶，从而减少碳水化合物分解为葡萄糖，延迟并减少葡萄糖在小肠的吸收，使饭后高血糖降低。口服吸收较少，t1/2约2.8h。临床用于各种 糖尿病，可单用，亦可与其他降糖药合用，有效率可达55%。由于它使碳水化合物在肠道分解和吸收障碍，滞留时间延长，因而导致细菌酵解产气增加，可产生肠道多气、腹痛、腹泻等不良反应。个别亦可出现低血糖反应。,