《芳香胺类药》PPT课件.ppt

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1、第七章 芳香胺类药物的分析,内容,芳胺类药物的分析苯乙胺类药物的分析苯丙胺类药物的分析,芳烃胺类,芳胺类药物的分析,基本结构与化学性质对氨基苯甲酸酯类药物 芳伯胺基有重氮化-偶合反应 酯键易水解 侧链烃胺具碱性,重氮化-偶合反应,易水解,碱性,代表性药物,盐酸普鲁卡因苯佐卡因盐酸丁卡因,酰胺类药物,酰胺基水解后芳伯胺基特性酚羟基与FeCl3显色侧链烃胺具弱碱性，可与生物碱与重金属离子反应，形成有色配位化合物水解产物反应,代表性药物,对乙酰氨基酚盐酸利多卡因,鉴别试验,重氮化-偶合反应,重氮盐,-萘酚,橙黄色-猩红色沉淀,反应类型,直接反应 盐酸普鲁卡因 苯佐卡因水解后反应 对乙酰氨基酚难/无重

2、氮化反应 盐酸利多卡因 盐酸丁卡因,稀HCl水解,酰胺基邻位两个甲基，因空间位阻影响水解，重氮化-偶合反应难,N-亚硝基化合物（乳白色）,FeCl3 反应,对乙酰氨基酚具有酚羟基结构，可与FeCl3 反应，显蓝紫色与重金属离子反应 盐酸利多卡因与Cu2+，Co2+，Hg2+反应，生成不同颜色的配位化合物,铜盐蓝紫色，转溶入氯仿黄色钴盐亮绿色汞盐黄色,对氨基苯甲酸酯类显红色或橙黄色,水解产物反应,具有酯键结构的药物易在碱性溶液中水解，可利用其水解产物进行鉴别,苯佐卡因,黄色碘仿,盐酸普鲁卡因水解反应,白色,对氨基苯甲酸钠,二乙氨基乙醇,白色,沉淀溶解,石蕊试纸,特殊杂质检查,对乙酰氨基酚中杂质检

3、查1.对氨基酚合成中乙酰化不完全或贮存不当发生水解所致采用比色法测定，在碱性条件下，对氨基酚与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化合物，而对乙酰氨基酚无此反应,蓝色,方法,样品液：本品1.0g，加甲醇溶液20mL,溶解对照液：对乙酰氨基酚对照品1.0g+对氨基酚50g，加甲醇溶液20mL，溶解显色：取样品液和对照液，分别加碱性亚硝基铁氰化钠试液，摇匀，30分钟后比色规定：样品液所显颜色不得较对照液深,对乙酰氨基酚中杂质检查,乙醇溶液的澄清度与颜色检查还原剂铁粉、对氨基酚的有色氧化物。0.1g/mL的乙醇溶液应澄清无色有关物质本品以对硝基氯苯为原料，可能引入对氯苯乙酰胺等中间体、副产物、分解物。采用TL

4、C法检查，以对氯苯乙酰胺为对照,有关物质的TLC法,方法：样品处理：1g细粉，加5mL乙醚提取，取上清液200L点样对照品浓度：50 g/mL，取40 L点样固定相：硅胶GF254薄板展开剂：氯仿-丙酮-甲苯（13:5:2）检测方法：紫外光254nm下观察荧光规定：供试品中杂斑点不得较对照主斑点深、大,限量？,盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查,在注射剂制备和贮存过程中受到pH、温度、光线、时间、金属离子等因素影响，发生水解、脱羧、氧化反应，使注射剂颜色变黄、疗效下降、毒性增加。中国药典采用TLC法控制该杂质,方法,供试品试液：2.5mg/mL对照品溶液：30 g/mL薄层板：硅胶H展开剂

5、：苯-冰醋酸-丙酮-甲醇（14:1:1:4）点样：各取10 L显色：对二甲氨基苯甲醛溶液喷雾规定：样品所显杂斑点不得较对照品主斑点更深检测限：0.01 g,限量？,含量测定,亚硝酸钠滴定法 原理：反应历程：,测定主要条件,加入适量KBr以加速反应因（1）式平衡常数比（2）式约大300倍，生成的NOBr量多，使溶液中NO+浓度大大增加，从而加速反应进行,加过量盐酸,胺类药物在盐酸中溶解度大，反应速度也快，其实际用量较理论量多一般胺:酸的比例已1:2.5-6为宜，这是因为过量酸有利于：（1）重氮化反应加快（2）重氮盐在酸中稳定（3）可防止生成偶氮氨基化合物,3 滴定温度,重氮化反应速度与温度成正比

6、，但生成的重氮盐又随温度升高而加速分解：温度低反应慢，根据经验，室温10-30为宜，15 以下滴定结果较正确4 滴定方法与滴定速度 将滴定管尖端插入液面下，一次将大部分滴定液在搅拌下加入，然后将滴定管尖端提出液面，缓缓滴定至终点,指示终点的方法永停滴定法,电极：两个相同的铂电极活化：用加有1-2滴FeCl3试液的硝酸温热浸泡,终点前：电流计指针处于零终点时：溶液中少量HNO2使电极两端起氧化还原反应，使指针偏转不再回复而指示终点,永停法滴定曲线,滴定剂为可逆电对，被测物属不可逆电对,重氮化反应,指示终点的其他方法,外指示剂法碘化钾-淀粉糊剂 原理：内指示法常用的有：中性红，橙黄-亚甲蓝等电位法

7、,非水溶液滴定法,盐酸丁卡因、盐酸利多卡因等分子结构中含有烃胺侧链，具弱碱性，可用非水溶液滴定法测定含量。以冰醋酸为溶剂，结晶紫为指示剂，用高氯酸滴定液滴定注意：盐酸丁卡因、盐酸利多卡因含有盐酸，滴定前需加醋酸汞处理，以消除盐酸干扰,紫外分光光度法,对乙酰氨基酚的含量测定（ChP法）对乙酰氨基酚的含量测定（ChP）：本品约40mg，加0.4%NaOH溶液至250mL，摇匀，取5mL稀释至100mL，于257nm处，以溶剂为空白，测定供试液的吸收度，按吸收系数 计算,对乙酰氨基酚的含量测定（USP法）,本品约120mg，加甲醇-水混合溶剂至500mL，摇匀，取5mL稀释至100mL。另取对乙酰氨

8、基酚对照品适量，用同样的溶剂稀释至12g/mL的溶液，于244nm处以水为空白，测定两溶液的吸收度，按10C（Au/As）计算含量（mg）,苯乙胺类药物,基本结构与主要性质鉴别试验特殊杂质检查含量测定,基本结构与主要性质,结构特点：1.具邻苯二酚或酚易被氧化 2.侧链烃胺具碱性 3.手性碳有光学活性,易氧化变色,儿茶酚胺类,碱性,旋光性,肾上腺素,盐酸去氧肾上腺素,盐酸异丙肾上腺素,盐酸麻黄碱,盐酸苯乙双胍,鉴别试验,特殊杂质检查,酮体 肾上腺素、去甲肾上腺素等使经相应的酮体氢化还原而得，若氢化不完全，可能引进酮体杂质，药典采用紫外法检查 原理：利用酮体在310nm处有最大吸收，而药物本身在此

9、波长几乎没有吸收，测定一定浓度下样品溶液在310nm处的吸收度来控制酮体的限量,有关物质,盐酸苯乙双胍检查有关双胍，用纸层析法分离，剪取Rf约0.1处显红色的色带，用甲醇萃取后在232nm波长处测定吸光度，不得过0.48盐酸特步他林TLC法（供试液自身稀释对照法），限量0.5%盐酸氨溴索HPLC法（不加校正因子的主成分自身对照法），样品液中杂质峰面积和不得大于对照液主峰面积的1/3,1%,含量测定,非水碱量法（原料药）,2 溴量法,盐酸去氧肾上腺素及其注射液的含量测定,苯丙胺类药物的分析,基本结构与主要性质 酸碱性：羧基中等酸性 羟胺侧链弱碱性手性碳旋光性前体药物被酯酶水解脯氨酸衍生物氨基酸性

10、质,羧基,碱性,酯键易水解,马来酸依那普利,西拉普利,雷米普利,赖诺普利,二 鉴别反应,高锰酸钾反应：马来酸依那普利中马来酸的反应溴-间苯二酚反应：马来酸依那普利溴代后与间苯二酚反应棕红色羟胺-三氯化铁反应：马来酸依那普利棕红色旋光法：均为单一旋光性物质,三 特殊杂质检查,1、马来酸依那普利中有关物质的检查：主要杂质：依那普利拉，依那普利双酮采用方法：HPLC-主成分自身对照法供试液：2mg/mL流动相溶液对照液：40g/mL流动相稀释液系统适用性测定液：含马来酸依那普利、依那普利拉、依那普利双酮对照品各0.02mg/mL的混合溶液（n300，各峰R4，T2.0）限量：各杂质峰面积和不得大于对照液主峰面积,限量,四 含量测定,酸碱滴定法：利用本类药物结构中-COOH的酸性和仲胺氮的碱性，可进行酸碱滴定或非水滴定法测定含量1、非水溶液滴定法（ChP）马来酸依那普利：以冰醋酸和无水二氧六环为溶剂，结晶紫为指示剂，高氯酸为滴定液，1分子马来酸依那普利消耗1mol高氯酸,水溶液中的滴定（BP）,马来酸依那普利：供试品新沸过的冷水（除去CO2）溶解NaOH滴定电位法指示终点，滴定至曲线第二个拐点1分子马来酸依那普利与3molNaOH相当（M=492.52,T=16.42mg）,