《芳酸类药物》PPT课件.ppt
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1、第六章,芳酸及其酯类药物的分析,芳酸及其酯类药物,1.共同点:苯环、羧基2.不同点:取代基(如酚羟基、芳伯氨基等)3.包括:芳酸、芳酸盐、芳酸酯,主要内容,分类与性质 鉴别特殊杂质检查含量测定,羧基与苯环直接相连,一、分类,1.苯甲酸类,丙磺舒,甲芬那酸,(2)苯环:UV和IR特性,(1)羧基:酸性,2.水杨酸类,双水杨酯,贝诺酯,二氟尼柳,1、酚羟基:与FeCl3反应,2、羧基:酸性、成盐、成酯,3、酯基:水解、异羟肟酸铁反应,4、UV和IR特性,水杨酸类,3.其他芳酸类,氯贝丁酯,布洛芬,二、理化性质,(1)少数为液体,多数为固体,具有一定熔点,(2)芳酸在水中微溶或不溶,易溶有机溶剂,(
2、3)碱金属盐易溶于水,(4)酸性:pKa36,中等强度的酸或弱酸,(5)酯:水解生成相应的酸和醇,(6)苯环:UV和IR特性,盐酸、硫酸芳酸碳酸、酚,酸+碱 盐酸+醇 酯,第二节 鉴别试验,与铁盐的反应重氮化-偶合反应水解反应分解产物反应紫外吸收光谱红外吸收光谱薄层色谱法高效液相色谱法,化学法,光谱法,色谱法,1、与铁盐反应,1)与FeCl3反应:(酚羟基的鉴别),中性或弱酸性(pH46),生成紫堇色配合物,阿司匹林,对氨基水杨酸钠,加热煮沸与FeCl3生成紫堇色,加酸微酸化与FeCl3生成紫红色,双水杨酯,与FeCl3生成紫色,pH5.06.0溶液,与FeCl3生成米黄色沉淀,3)丙磺舒,2
3、)苯甲酸(盐),4)异羟肟酸铁反应,RC,=O,OR/,+H2NOH HCl+FeCl3 异羟肟酸铁(紫色),异羟肟酸铁(紫色),氯贝丁酯,2、芳伯氨基的反应:重氮化偶合反应,重氮盐,-萘酚,橙红色,对氨基水杨酸钠,贝诺酯有该反应吗?如何进行?,阿司匹林,醋酸臭气,3、酯结构的反应:水解反应,+CH3COONa,4、分解产物的反应,管壁凝结成白色升华物,丙磺舒 NaOH Na2SO3,显硫酸盐反应,(含硫),5、紫外分光光度法,原理:此类药物分子中含有苯环而显示特征吸收 光谱,可作为鉴别依据。,紫外分光光谱法,6、红外吸收光谱法,典型化学键的红外特征吸收峰,C-H(烷基)、-CHO,7、薄层色
4、谱法,8、高效液相色谱法,1.鉴别水杨酸及其盐类,最常用的试液是 A.碘化钾 B.碘化汞钾C.三氯化铁 D.硫酸亚铁E.亚铁氰化钾,2、三氯化铁与水杨酸类药物显色反应最适宜 酸度是 A 强酸性 B 弱酸性 C 中性 D 弱碱性 E 强碱性,3.阿司匹林加碳酸钠试液加热后,再加稀硫酸酸化,此时产生的白色沉淀应是苯酚 B.乙酰水杨酸C.水杨酸 D.醋酸钠 E.醋酸苯酯,4、能用与FeC13试液反应产生现象鉴别的药物 有 A苯甲酸钠 B水杨酸 C氢化可的松 D丙酸睾酮,5、中性或碱性条件下,可与FeCl3试液反应,生成赭色沉淀的药物是 A.水杨酸钠B.对氨基水杨酸钠C.乙酰水杨酸D.苯甲酸钠,6、阿
5、司匹林是哪一种芳酸的酯?A.苯甲酸B.水杨酸C.对氨基水杨酸D.对氨基苯甲酸,7、水杨酸在中性或弱酸介质中和FeCl3发生呈色反应的原理是?A.Fe3+水解B.Fe3+氧化所含酚羟基成醌C.所含酚羟基将Fe3+还原成Fe2+酸D.所含酚羟基与Fe3+生成有色配位化合物,8、阿司匹林化学结构中可被用于质量控制的部分是?A.苯环B.羧基C.酯键D.酚羟基,阿司匹林红外吸收光谱中主要特征的波数是 A.33002300cm-1B.1760,1695cm-1C.1610,1580cm-1D.1310,1190cm-1E.750cm-1,10.羰基基VC=O,9.羟基VOH,11.苯环VC=C,A,B,C
6、,(一)阿司匹林中特殊杂质的检查,第三节 特殊杂质检查,1、合成工艺,OCOCH3,醋酸苯酯,COO,水杨酸苯酯,+,2、杂质及其检查方法,酚,乙酰水杨酸苯酯,(1)溶液澄清度:,阿司匹林 Ch.P(2010)【检查】取本品0.50g,加温热至约45的碳酸 钠试液10ml溶解后,溶液应澄清。,检查酚、苯酯类杂质。,检查原理酚、苯酯类杂质不溶于Na2CO3 而阿司匹林溶于Na2CO3,(2)水杨酸:,检查原理水杨酸有游离酚羟基可与Fe3+反应,产生紫堇色,而阿司匹林无游离 酚羟基,无此反应。,来源,供试液制备:取本品0.1g,精密称定,置10ml量瓶,加1%冰醋酸甲醇溶液,溶解稀释至刻度,作供试
7、品溶液。,Ch.P(2010)利用HPLC法检查阿司匹林中水杨酸,对照液制备:取水杨酸对照品10mg,精密称定,置100ml量瓶,加1%冰醋酸甲醇溶液,溶解稀释至刻度,摇匀,精密吸取5ml,置50ml量瓶,用1%冰醋酸甲醇溶液稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。,色谱条件:照高效液相色谱法(附录VD)试验,用十八烷基键合硅胶为填充剂,以乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水(20:5:5:70)为流动相,检测波长为303nm。,测定:精密量取供试品溶液、对照品溶液各10l,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与水杨酸保留时间一致的色谱峰,按外标法以峰面积计算,不得过0.1%。,(二)对氨基
8、水杨酸钠中特殊杂质的检查,合成,降解,氧化成联苯醌,红棕色,间氨基酚,1、,方法1双相滴定法Ch.P(2005)原理利用杂质易溶于乙醚,用乙醚提取,使两者分离,再用盐酸滴定,以甲基橙为指示剂。,2、间氨基酚的检查,乙醚相,水相,双相滴定法ChP(2005年版),取本品,研细,称取3.0g,置50ml烧杯中加入用熔融氯化钙脱水的乙醚25ml,用玻璃棒搅拌1分钟,注意将乙醚溶液滤入分液漏斗中,不溶物再用脱水的乙醚提取2次,每次25ml,乙醚溶液滤入同一分液漏斗中,加水10ml与甲基橙指示液1滴,振摇后,用盐酸滴定液(0.02mol/L)滴定,并将滴定的结果用空白实验校正,消耗盐酸滴定液(0.02m
9、ol/L)不得超过0.3ml。,供试液制备:取本品精密称定,加流动相溶解并 稀释制成每1ml约含0.7mg的溶液。,HPLC法检查对氨基水杨酸钠中间氨基酚,对照液制备:取间氨基酚对照品精密称定,加流 动相溶解并定量稀释制成每1ml约 含1.2g的溶液作为对照品溶液。,方法2-Ch.P(2010),色谱条件:照含量测定项下的色谱条件,以280nm为检测波长,测定,测定:精密量取供试品、对照品溶液各20l,分 别注入液相色谱仪,记录色谱图。供试品 溶液色谱图中如有与间氨基酚保留时间一 致的色谱峰,按外标法以峰面积计算,不 得过0.25%。,方法3离子对HPLC法 USP(29),色谱条件:分析柱C
10、18;流动相磷酸盐缓冲液-甲醇-氢氧化四丁基铵检测波长254nm内标溶液磺胺溶液(5g/ml)杂质对照液间氨基酚溶液(12g/ml)供试品溶液对氨基水杨酸钠样品液(6.9mg/ml),系统适用性试验:杂质对照液10ml+内标溶液10ml100ml(1)供试品溶液10ml+内标溶液10ml100ml(2)R取溶液(1)重复进样6次,间氨基酚与内标磺胺峰的分离度应大于2.5;RSD小于7%(按A杂/A内比值计算);,测定方法:取溶液(1)和(2)分别进样,记录色谱图 间氨基酚的含量%=10(C对/C样)(R样/R对)限量0.25%,为何采用ion-pair HPLC法?对氨基水杨酸钠具碱性,在水溶
11、液中易离解;离子型化合物或能解离的化合物用常规HPLC分离时,常会出现色谱峰拖尾和保留值不稳定等问题,用离子对色谱则能解决以上问题。离子对色谱适用于pKa在2-8的弱酸和弱碱性化合物的分离。,离子对高效液相色谱 把离子对试剂加入到流动相中,被分析的组分离子在流动相中与离子对试剂的反离子生成不荷电的中性离子对,从而增加溶质与非极性固定相的作用,使分配系数增加,改善分离效果,用于分离可离子化或离子型化合物。,对于碱性化合物(B,如-NH2),用烷基磺酸盐(R-SO3Na)作离子对试剂。,对于酸类样品(RCOOH),用四丁基铵盐(TBA+X)作离子对试剂。,氯贝丁酯中特殊杂质的检查,合成工艺,对氯酚
12、,对氯苯氧异丁酸,对氯酚GC法 Ch.P(2010),色谱条件:分析柱5%SE-30(甲基硅橡胶),2m玻璃柱;载气氮气;柱温160C;检测器FID杂质对照液0.0025%对氯酚的三氯甲烷溶液供试品溶液:样品10g+NaOH 氯仿洗涤(弃取),水层+HCl 用氯仿提取加氯仿至10ml进样取对照液和样品液分别进样测定,规定样品中对氯酚峰不得大于对照品峰(0.0025%),第四节 含量测定,酸碱滴定法(阿司匹林为例)双相滴定法(苯甲酸钠为例)紫外分光光度法(丙磺舒、阿司匹林胶囊为例)高效液相色谱法(阿司匹林栓剂为例),1.直接滴定法,(一)酸碱滴定法,讨论:,(1)滴定剂:NaOH,摩尔比1:1,
13、(2)指示剂:酚酞,(3)中性乙醇:,防止酯键水解,扣除乙醇中酸的影响。,溶解阿司匹林,中性是对所用的指示剂而言,怎样配制中性乙醇溶液?,取乙醇加入2滴酚酞指示液,用氢氧化钠溶液滴至溶液刚好呈粉红色,即得。,方法:取本品约0.4g,精密称定,加中性乙醇(对 酚酞指示液显中性)20ml,溶解后,加酚酞 指示液3滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4。,阿司匹林 Ch.P(2010),应用范围:水杨酸、二氟尼柳、双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬等,水解:,2NaOH H2SO4=Na2SO4 2H2O,(定量过量
14、),剩余滴定:,2.水解后剩余滴定法:,同时做空白试验,取本品约1.5g,精密称定,加入NaOH滴定液(0.5mo1/L)50.0m1,混合缓缓煮沸10min,放冷,加酚酞指示液,用H2SO4滴定液(0.25mo1/L)滴定剩余的NaOH,并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的NaOH滴定液(0.5mol/l)相当于45.04mg的C9H8O4。,USP(32),(1)空白试验?,V0:空白试验消耗硫酸体积,V:主试验消耗硫酸体积F:硫酸滴定液浓度校正因数,T:TNaOH/阿司匹林W:取样量,讨论:,NaOH+CO2Na2CO3,酸回滴时消耗的体积减小,(3)优点:消除了酯键水解的干扰 缺点:
15、酸性杂质干扰,3.两步滴定法,阿司匹林片、阿司匹林肠溶片,步 中和,2NaOH H2SO4 Na2SO4 2H2O,步 水解后剩余滴定,中和 取本品10片,精密称定,研细,精密称取片粉适量,加入中性乙醇(对酚酞指示液显中性)20ml,振摇使阿司匹林溶解,加酚酞指示液3滴,滴加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)至溶液显粉红色。此时中和了存在的游离酸,阿司匹林也同时成为钠盐。,水解与测定 在中和后的供试品溶液中,加入定量过量的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)40ml,置水浴上加热15min并时时振摇(使酯结构水解),迅速放冷至室温,再用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定剩余的碱,并将滴定的结果
16、用空白试验校正。,制剂含量测定结果的计算,二、亚硝酸钠滴定法,1、用于具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物含量 测定,2、原理,+NaCl+2H2O,三.双相滴定法,1、定义:在水和与水不相混溶的有机溶剂两相中进行的滴定方法。,2、原理:芳酸碱金属盐+HCl 芳酸,3、适于芳酸碱金属盐含量测定,易溶于水,水相,易溶于有机溶剂,有机相,滴定前:甲基橙,呈黄色(红 pH3.14.4 黄),滴定中:,滴定终点:过量HCl使指示剂变橙红色,水相,乙醚相,+HCl,ONa,ONa,强力振摇,水杨酸钠可否用双相滴定法测定含量?,1、直接紫外分光光度法,四、紫外分光光度法,1)对照品法,贝诺酯原料药含量测定 取本
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