《艾本骨质疏松》PPT课件.ppt

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1、,艾 本,高效、安全、便捷的治疗骨质疏松药物,健康骨骼 凝聚希望,中国首个获得SFDA批准的静脉治疗骨质疏松症药物 高效 安全 便捷,艾 本,伊班膦酸钠注射液,艾本 2mg/3mon 静脉治疗骨质疏松症,骨质疏松症,骨质疏松症(osteoporosis)根据国际骨质疏松会议规定，骨质疏松症是一种以低骨质和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易骨折的全身性疾病。,骨质疏松症,WHO诊断标准：正常骨密度：T值-1.0个标准差骨密度低下：T值=-1.0至-2.5个标准差骨质疏松症：T值-2.5个标准差,骨质疏松症,中国骨质疏松症患者8400万人，占全球骨质疏松患者的1/3强绝大部分是女性患者,医

2、药经济报2008.07.30,中国8400万骨质疏松患者,骨质疏松症,雌激素水平的降低是女性易患的主要原因,绝经,卵巢切除,雌激素缺乏,胃肠道对钙的吸收,对破骨细胞的数量和活性的抑制作用减低，从而骨吸收作用,骨质疏松症,骨质疏松症的主要症状,骨折,疼痛,身高变矮、脊柱畸形,呼吸功能下降,骨质疏松症的治疗,饮食疗法体育疗法心理疗法物理疗法药物疗法,均衡合理的饮食,适度的户外运动,积极地生活方式,长期使用药物治疗,WHO FRAX model 包括的危险因素,年龄性别 个人骨折史股骨颈 BMD(若缺乏股骨颈 BMD,全髋 BMD可替代)低体重指数口服糖皮质激素类风湿性关节炎 继发性骨质疏松 双亲骨

3、折家族史 吸烟每日酒精摄入量 3 units,NOF 2008 需要检测 BMD 的人群,65岁的女性和 70岁的男性 65 岁的绝经后妇女、5069岁具有临床危险因素的男性低体重、轻微外伤骨折史及使用可能增加骨折风险的药物的更年期女性成年期有过骨折史的50岁以上者有以下情况的成年人：患有类风湿性关节炎或使用有可能导致低骨量或骨量丢失药物(如:全身应用糖皮质激素）需要或采用药物治疗的骨质疏松患者已存在骨量丢失需要治疗而尚未开始治疗者接受过雌激素替代治疗，目前已中断治疗的绝经后妇女,NOF 2008 需要进行药物治疗者,绝经后女性和50岁以上男性伴有以下情况时，应当接受药物治疗：已发生(临床或形

4、态学)髋骨或椎骨骨折者；既往其它部位骨折史和低骨量(股骨颈、全髋或椎体T值在-1.0-2.5 之间)；DXA示股骨颈、全髋或脊柱T值-2.5，除外继发原因；低骨量(股骨颈、全髋或椎体T值在-1.0-2.5 之间)伴有导致骨折风险增加的继发因素(如使用糖皮质激素或制动患者)；低骨量(股骨颈、全髋或椎体T值在-1.0-2.5之间)和使用WHO评估骨折绝对风险工具判定的10年髋部骨折可能性3%或10年所有骨质疏松相关骨折可能性20%者；,治疗骨质疏松症的理想药物,长期使用，疗效确切副反应发生率低尽量避免棘手的或不可逆的副作用通过给药途径或方式提高患者的依从性符合中国国情的的价格,治疗骨质疏松的药物,

5、基础用药：主要有钙剂和维生素D及其衍生物。解偶联剂：代表药物雷尼酸锶。骨形成促进剂：目前常见的有甲状旁腺激素(PTH)、氟制剂。骨吸收抑制剂：目前认为激素替代疗法、选择性雌激素受体调节剂、双膦酸盐和降钙素等四类骨吸收抑制剂对预防和(或)治疗绝经后骨质疏松症有效。,骨质疏松症临床药物,VD+钙：单用效果不够理想，应配合其他药物使用。鲑鱼降钙素：鼻喷或皮下注射，起效快，有强烈镇痛作用，长期应用导致降钙素受体的减少。氟化物：副作用明显，效果不理想。PTH：美国临床研究显示效果良好，是目前最有前途的骨形成促进剂，已于2002年由美国FDA批准用于骨质疏松症治疗。价格昂贵且需每日注射，考虑到PTH的作用

6、机理，FDA批准其使用时间为2年。HRT：能够明显改善更年期女性骨质疏松，但雌激素替代疗法的潜在风险（包括乳腺癌、子宫内膜癌、中风、静脉血栓）也显示出来。总体弊大于利。目前临床采取低剂量、短期、个体化原则。,选择性雌激素受体调节剂(SERMs)：雷洛昔芬(raloxifene)是第一个被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERMs。60mg/天治疗1年，骨折的发生率明显降低，但主要不良反应为棘手的深静脉血栓、肺栓塞等。解偶联剂：雷尼酸锶一种既能刺激成骨细胞形成，又能抑制破骨细胞吸收功能的治疗骨质疏松症的药物。2007年11月16日欧洲药品局（EMA）紧急修改Protelos/Osseor说明

7、书,将严重致死性过敏反应的警告补充到该产品的说明书中.,骨质疏松症临床药物,双膦酸盐（Bisphosphonates,BPs）药物是近30余年发展起来的一类新药，已成为治疗骨质疏松症最广泛、最有效的药物。但口服制剂会引发较为频繁上消化道副作用（甚至增加了食道癌的风险），并且给药方式非常繁琐，从而降低了患者的依从性。,BPs,BPs,依替膦酸钠Etidronate,1977,氯屈膦酸钠Clodronate,1986,帕米膦酸二钠Pamidronate,1989,阿伦膦酸钠Alendronate,1995,伊班膦酸钠Ibandronate,1996,唑来膦酸钠zoledronate,2000,利塞

8、膦酸钠Risedronate,1997,双膦酸盐类药物分子式,不含氮的BPs,伊替膦酸,替鲁膦酸,氯屈膦酸,阿仑膦酸,帕米膦酸,伊班膦酸,唑来膦酸,含氮的BPs,利塞膦酸,诱导,凋亡,抑制活性,抑制产生,抑制成熟,酶,酸性物质,破骨细胞,破骨原细胞,BPs,主要作用于破骨细胞而发挥作用：,BPs医学应用机理,抑制破骨细胞前体向成熟细胞转化抑制破骨细胞活性抑制破骨细胞酶的活性和酸性物质的产生,诱导破骨细胞凋亡抑制肿瘤细胞对骨质的粘附作用,同时作用于成骨细胞发挥作用：,BPs,成骨细胞,抑制破骨细胞活性并诱导其凋亡,BPs医学应用机理,BPs,巨噬细胞,急性期反应,分泌减少,IL-1、IL-6、T

9、NF2,作用于巨噬细胞产生发热等：,BPs医学应用机理,作用于内皮细胞：BPs抑制内皮细胞的分化增殖BPs诱导内皮细胞凋亡,BPs医学应用机理,双膦酸盐抗骨吸收作用强度,BPs,治疗骨质疏松症常用BPs药代动力学：,BPs,治疗骨质疏松症常用BPs药代动力学：,唑来膦酸钠 100%50%不能在体内代谢，（2mg/3mon IV）经肾排出,常用获准治疗骨质疏松症的双膦酸盐药物的安全性比较：,BPs,临床关注的不良反应：1、常见的药物不良反应；2、肾脏安全性；3、不可逆的不良反应/并发症,BPs,肌酐升高：依替为8%氯屈为5%帕米为2%伊班为1%,恶心和呕吐：依替为8%氯屈为7%帕米为2%伊班1%

10、,急性上感样症状：阿伦为20%帕米为16%伊班为11%,BPs,Drug Saf.1999 Nov;21(5):389-406.,伊班膦酸钠,巨噬细胞,IL-1、IL-6、TNF,急性期反应（发热、骨骼肌肉痛）,分泌减少,上感样症状的发生机理,唑来膦酸钠：21-55%帕米膦酸钠：15-30%伊班膦酸钠：11-13%,J Oncol Pharm Practice(2007)13:223229.,BPs,需要特别指出的是：目前国内已经获批治疗骨质疏松症的双磷酸盐中，肾脏的药物损害在可接受范围，骨坏死是非常罕见的。肾毒性比较严重的双膦酸盐是帕米膦酸钠和唑来膦酸钠。95%的下颌骨坏死均发生在静脉使用唑

11、来膦酸钠和帕米膦酸钠的患者。,鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不断有引起急性肾坏死的报道，FDA和欧盟药品评价机构于2004年底，对上述两药的说明书进行了修改，内容上增加了肾毒性的警示，于每次用药前后都应进行肾功能的检测，一旦出项肾功能受损，应减量或停药。,警告,双膦酸盐用药时间越长，颌骨坏死(Osteonecrosis of the jaw)发生率越高；颌骨坏死的发生并非双膦酸盐药物共同的不良反应，主要是唑来膦酸和帕米膦酸；与原发肿瘤性质有关，唑来膦酸在治疗多发性骨髓瘤时,ONJ的发生率最高；与放疗、化疗、拔牙和根管手术、糖尿病等可能有一定的相关性；一旦发生ONJ,停用双膦酸盐药物，疾病不易逆转。,下

12、颌骨坏死（ONJ）,BPs与颌骨坏死的关系,双膦酸盐ONJ发病机制不确切，可能与此类药物对破骨细胞的抑制、抗血管作用、阻滞角质细胞周期分化、肿瘤患者使用其它药物加强双膦酸盐化学作用等因素有关。不同双膦酸盐ONJ发病率不同，由高到低依次为：zoledronate,pamidronate,alendronate,risendronate，ibandronate,Med Oral Patol Oral Cir Bucal.2008 May1;13(5):E318-24.,ONJ的报道,不同原发疾病ONJ发病率不同,双膦酸盐可能升高房颤风险！英国药品与健康产品管理局（MHRA)在不久前的药物安全更新刊

13、物中发布信息，称使用唑来膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸可能与心房颤动风险升高有关，但双膦酸盐的效益/风险比仍是正向的。,BPs,口服双膦酸盐有可能引起食道癌的风险！美国食品和药物管理局官员说，治疗骨质疏松常用药物福善美有可能造成患食道癌的危险。研究人员应该调查这种所谓的双磷酸盐药物与癌症之间的潜在关系。自从福善美1995年上市以来，FDA接到了23例服药者患食道癌的报告。在一般情况下，从开始服用这种药物到患食道癌的时间为两年，目前已经有8名患者死亡。欧洲和日本也有21例与福善美有关的食道癌病例记录，以及6例可能与宝洁公司的Actonel（利塞膦酸钠）、Didronel(依替膦酸钠)、罗氏公司的Bon

14、iva（伊班膦酸钠）有关的病例。这些病人中已经有6人死亡。,BPs,国内参考消息，2009，1，3第7版,伊班膦酸钠,伊班膦酸钠：第三代双磷酸盐，抗骨吸收能力强。,CH3(CH2)4NCH2CH2 C OH,HO P ONa,O,CH2 HO P OH,O,伊班膦酸钠,伊班膦酸钠,关于伊班膦酸钠在骨质疏松治疗领域相关药物疗效与安全性的研究,伊班膦酸钠,STUDY 1,Efficacy and safety of ibandronate given by intravenous injectiononce every 3 months.Bone,34(2004):881 889,N=520n=2

15、61n=131n=128,伊班膦酸钠2mg静脉滴注（次/3mon）治疗女性绝经后骨质疏松症：L1-4骨密度增加5%,p0.02,STUDY 1,Efficacy and safety of ibandronate given by intravenous injectiononce every 3 months.Bone,34(2004):881 889,N=520n=261n=131,血清中及尿中CTX值明显降低,Mean change from base line(%)CTX,P0.003,STUDY 1,不良反应：不良反应的发生率与安慰剂类似,Efficacy and safety of

16、 ibandronate given by intravenous injection once every 3 months.Bone,34(2004):881 889,P0.05,国内研究：2mg 艾本 每3个月一次 I.V治疗与阿伦膦酸钠70mg每周一次口服治疗绝经后骨质疏松症一年后（L1-4、股骨颈、大转子）骨密度增加百分比相当，达到国际金标准疗效。,n=75,n=76,STUDY 2“艾本”临床研究,J Bone Miner Metab,2009,Oct 24 Epub ahead of print,P0.05,国内研究：2mg 艾本 每3个月一次 静脉滴注治疗与阿伦膦酸钠70mg每

17、周一次口服治疗绝经后骨质疏松症一年后总有效率相当，达到国际金标准。,n=75,n=76,STUDY 2“艾本”期临床研究,J Bone Miner Metab,2009,Oct 24 Epub ahead of print,p0.001,(%),n=76,n=75,国内研究：2mg 艾本 每3个月一次 静脉滴注治疗绝经后骨质疏松症实验组血清CTX水平于治疗3、6、12月时均显著低于对照组，提示艾本能更显著的抑制骨吸收。,血清CTX,STUDY 2“艾本”期临床研究,J Bone Miner Metab,2009,Oct 24 Epub ahead of print,STUDY 2“艾本”期临床

18、研究,艾本静脉给药，可显著降低口服传统双磷酸盐引起的上消化道症状，除第一次使用后出现骨骼肌肉疼痛症状略高于福善美外，其余安全性指标无统计学差异，提示艾本耐受性良好。,J Bone Miner Metab,2009,Oct 24 Epub ahead of print,STUDY 2“艾本”期临床研究,身高的改变：试验组和对照组在治疗前、治疗6月和12月身高无明显改变。未见新的椎体非暴力脆性骨折发生。椎体外新发骨折：未出现非暴力脆性骨折发生。,J Bone Miner Metab,2009,Oct 24 Epub ahead of print,P0.05,Intravenous ibandron

19、ate in men with osteoporosis:An open pilot study over 2 years.J.endocrinol.Invest.26:728-732,2003,P0.05,2mg Ibendronate/3mon I.V 治疗男性骨质疏松症：腰椎、股骨颈、大转子、全髋骨密度明显增加。,STUDY 3,该研究中不良反应为上感样症状，主要出现在第一、二次用药后。所有参与者未出现明确的其他不良反应，未出现肾功能异常及下颌骨坏死。结论：Ibendronate2mg/3mon 静脉治疗男性骨质疏松症，有效并且安全。,STUDY 4,椎体骨折发生率,Bone 2007;

20、41(5):s8-s15,Iban与其它双膦酸盐相比降低非椎体骨折发生率比较,STUDY 5,椎体骨折发生率,Curr Med Res Opin.2008;24(9):2669-2677,Iban与其它双膦酸盐相比降低椎体骨折发生率比较,n=14087,STUDY 6,Iban与其它双膦酸盐相比降低非椎体骨折发生率比较,非椎体骨折发生率,Bone 2007;41(5):s8-s15,P0.01,P=0.043,P0.001,STUDY 6,伊班膦酸钠治疗皮质激素引起的骨质疏松症,115例的CIO患者(L2-4的BMD-2.5),每日补充钙剂500mg，分为静脉滴注伊班膦酸钠2mg/3mon组(

21、n=58)、口服阿法骨化醇1ug/d组（n=57），3年后：,Osteoporos Int.2003;14(10):801-7,伊班膦酸钠在骨科手术中的应用与探索,伊班膦酸钠溶液冲洗移植骨可防止其吸收（n=16）手术：全髋关节翻修术（术中应用同种异体骨粒移植）；实验组：伊班膦酸钠溶液冲洗移植骨；对照组：生理盐水冲洗移植骨；试验观察时间点：术后、3、6、12、24个月；结果测定：双能X线测量；结果：对照组术后3个月BMD下降后持续低水平，移植骨骨量 大量丢失；实验组BMD呈少量上升(各时间点结果均有显著统计学差异)结论：用伊班膦酸钠溶液冲洗移植骨可防止其吸收，降低人 工关节翻修术失败率。,J B

22、one Joint Surg Br.2006;88(8):993-6,伊班膦酸钠在骨科手术中的应用与探索,局部应用伊班膦酸钠溶液可增加全膝关节置换稳定性：结论：局部应用伊班膦酸钠溶液可减缓假体位移，增加关节稳定性，其效果与全身应用双膦酸盐（clo）无明显差别。,伊班膦酸钠,出色的肾脏安全性 伊班膦酸钠肾脏的安全性与安慰剂相当：在96周治疗中肾脏有害事件的发生率与安慰剂相当在超过4年的治疗过程中，伊班膦酸钠对肾脏都是安全的由于良好的肾脏安全性，伊班膦酸钠可以用于肾脏功能衰退的病人,Nov.15,2004 on 29th ESMO congress,美国临床内分泌学家第16届年会和临床大会(AAC

23、E)公 布，静脉伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症，显示出 良好的肾脏耐受性。,美国临床内分泌学家第16界年会和临床大会(AACE)2007，4，16,依从性,骨质疏松的预防和治疗是一个长期的过程，患者的依从性也是决定治疗效果的因素。通过新的给药方式来提高患者的药物依从性已经越来越受临床关注。,在对8822名新应用BPs的患者进行的研究中发现：MPR80%的BPs患者骨折的风险性比MPR80%的患者降低了45%；MPR20%的人群骨折的风险性比MPR90%的人群高80%。结论：BPs药物的依从性与临床疗效间关系密切。要想获得最佳的临床疗效，必须重视BPs药物的依从性。,依从性,Osteoporos

24、 Int 2007.Sep.14,依从性,Prefer once-weekly 30%,每三月一次静脉伊班膦酸钠依从性更好,PRIOR研究，共入组543例由于每日口服或每周口服阿仑膦酸钠或利塞膦酸药物产生胃肠道反应而终止治疗的患者，自愿选择每月一次口服伊班膦酸钠或每三月一次静脉伊班膦酸钠治疗，疗程一年。,Clin Ther 2008;30(4):605-621,一年后患者依从率,小 结,第三代双膦酸盐药物，强效抗骨流失；出色的安全性：（1）主要不良反应为可自行缓解的上感样症状，且 大多数病人只发生在使用初次(首剂效应）；（2）肾脏安全性与安慰剂类似；静脉给药，100%生物利用度；克服了口服双膦酸盐药物频繁的上消化道副作用及繁琐的给药方式；最适合的用药周期：每3个月用药一次，即延长了治疗周期，增加患者长期治疗的信心、提高患者治疗的依从性，便于医生随访。,治疗骨质疏松症的最佳选择,使用方法：2mg 静滴 每3个月一次,谢谢！,