《理化性质》PPT课件.ppt

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1、8.1 转运,被动转运：药物分子由高浓度的一侧扩散到低浓度的一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度差（浓度梯度）成正比。浓度梯度愈大，扩散愈容易。药物等外源物质,主动转运：主动转运又称逆流转运，其转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP，特点是分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。氨基酸，嘌呤，嘧啶等生命必须物质，少数与天然结构相近的药物如左旋多巴，甲氨蝶呤,膜动转运：大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运。分为胞饮和胞吐。,第八节 理化性质,吸收是指药物从用药部位进入血液循环的过程。静脉给药没有吸收问题。1.消化道吸收：药物从胃肠道粘膜吸收，主要通过被动转运。2.注射部位的

2、吸收：皮下或肌内注射药物先沿结缔组织扩散，后经毛细血管和淋巴内皮细胞进入血液循环。3.呼吸道吸收：小分子脂溶性、挥发性的药物或气体可从肺泡上皮细胞迅速吸收。4.皮肤和粘膜吸收：完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥局部作用。,被动转运,1.简单扩散：简单扩散又称脂溶扩散，脂溶性药物可溶于脂质而通过细胞膜。药物解离度对简单扩散的影响很大。解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；非解离型极性小，脂溶性大，而容易跨膜扩散。弱酸性药物在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离。弱碱性药物则相反，在酸性环境中大部分解离，在碱性中不易解离。2.滤过：滤过又称水溶扩散，是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物，借

3、助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。3.易化扩散：易化扩散又称载体转运是通过细胞膜上的某些特异性蛋白质通透酶帮助而扩散，不需供应ATP。,药物C2,药物C1,细胞内,细胞膜,细胞外,dcdt,k（C1C2）,C20，,dcdt,kC1,K为扩散速率常数,8.2 氢键与水亲水性疏水性亲水性基团疏水性基团,8.3 油水分配系数 氧及氮带有孤对电子，易形成氢健，因而有水溶趋向。COOH、R2PO-4、CO、OH、NH2、NR2等基团助长水溶。醚或硫醚键等导致亲脂性增高。,8.4 电离度与吸收溴苄铵 磺酸 巴比妥类药物 不易吸收:磺酸(强),羧酸(中),强碱,R3N(中)易吸收:烯醇或

4、酚,硫醇等弱酸,芳香胺,杂环等弱碱,8.5 亲脂性 亲脂性的物质才能扩散渗透细胞膜。在血液循环中的药物进入中枢神经，也要通过高度亲脂性的血脑屏障。,去甲肾上腺素 仙人球毒碱,诺氟沙星 环丙沙星,红霉素结构,RH，红霉素RCH3，克拉霉素,在酸性条件下6位羟基与9位羰基先生成半缩酮，然后与12位羟基生成缩酮，产生胃肠道刺激和失去抗菌作用,戊巴比妥 硫喷妥,Lipinskys rule of 5:Mol.Weight 500 ALogP 5 H-Bond Donors 5(sum of OH and NH groups)H-Bond Acceptors 10(sum of N and O atom

5、s)Rotatable Bonds 10,Drug-likeness,8.6亲水性,Irinotecan,Topotecan,可乐定 氨基可乐定,降眼压药,中枢副作用 降低副作用,8.7定量构效关系QSAR Hansch analysis Free-Wilson modelPattern recognition,定量构效关系(QSAR):Hansch认为药效可能与分子的电荷分布、空间排列、油水分配等因素相关,将之用物理化学参数表示，并将其与药理作用间关系用一定数学方程来表示。BE=k1lgP+k2+k3Es+k4 电子效应：Hammett取代常数表示 立体效应：Taft的立体参数Es代表 方程

6、的可信性需要经统计学检验,确定先导化合物,定量测定体内或体外活性BE,测定/计算/查阅工具书获得理化参数,回归分析建立Hansch方程,结构参数:1 疏水参数:可用油水分配系数lgP,疏水常数,HPLC的保留时间t,TLC的Rf值等表示.lgP可以用正辛醇和水系统用摇瓶法测定,也可以用分子表面积和体积计算获得.,lgP=lgP萘+OCH2+CH+OH+CH2NHCH+CH3+分支=3.09实测值3.33,2.电性参数:Hammett取代常数表示,或者用偶极矩,化学位移等表示 lgk/k0=K:取代化合物的反应速率常数或平衡常数k0:未取代化合物:取决于特定的反应,与取代基无关:取代基的特征常数

7、,与反应性质无关,K-YC6H4-COOH log KC6H4COOH,计算某个取代基的常数，可将其取代在苯甲酸，从带取代基的苯甲酸Y-C6H4-COOH与不带取代的苯甲酸C6H5COOH的电离常数K求出。苯甲酸在于水中电离的值定为1，这样就可计算各取代基的值。,3 立体参数:Taft立体参数Es,摩尔折射系数MRTaft:Es=logKY-CH2COOCH3logKCH3COOCH3 MR:MR=(n2-1)(n2+2)Mw/d(cm3/mol)n:化合物的折光率Mw为相对分子质量d为密度,4.生物活性强度指在规定时间内达到同样效应的药物浓度或剂量.可用ED50/LD50或IC50等表示,或

8、者用等效浓度1/C表示.线性关系:lg1/C=k1lgP+k2+K3Es+K4抛物线关系:lg1/C=k1(lgP)2+k2lgP+k3+k4Es+k5,许多苯乙胺类化合物，如苯丙胺(amphetamine)有致幻作用，带有各种不同取代基的苯乙胺类化合物的各项参数经回归计算归纳出致幻作用与logP的平方有直接关系：logMU=-3.17(1.61)+3.15(1.33)logP0.50(0.25)(logP)2 n=26 r=0.79 s=0.41 式中r为相关系数，s为标准差，n=26表示回归了26个带有R、R1、R2不同取代的化合物后得出的关系式。,lg(1/IC50)=15.24+0.6

9、2+1.79m-0.17L(o)-0.50L(m)-1.70L(p)-1.12L(m)-0.46L(o)n=47 r=0.913 s=0.63疏水性强,吸电子的基团对提高活性有利,基团的长度L对活性不利P取代对活性不利,om取向比om取向好,即取代基离开1,4-二氢吡啶平面,X为o,m,p取代基,n=20计算结果logP项是负数，表示亲脂性愈高则抗菌作用愈弱，其原因由于亲脂性高则与血浆蛋白结合而到不到作用部位。原来设计时将R尽量用庞大的基团，以便使四员环的内酰胺稳定不致裂解水解，但基团庞大则亲脂性增高，不利于抗菌作用,3D-QSAR(80年代后出现的三种典型方法):MSA(molecular shape analysis)-分子形状分析DG(distance geometry)-距离几何学方法CoMFA(comparative molecular field analysis)-比较分子场分析,