《微型包囊》PPT课件.ppt

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1、微囊的制备技术,药剂教研室 吴琳华,第一节概述,一、概念 微型包囊：(microcapsules)利用天然或合成的高分子材料(囊材)作囊膜壁壳，将固体或液态药物(囊芯物)包裹而成的微型胶囊(简称微囊)。制备微型包囊技术微囊化(microencapsulation),微球(microspheres)：药物溶解（或)分散在高分子材料基质中，形成骨架型微小的球状实体。微囊微球外观：呈粒状或圆球形，一般直径在 5-400m之间。粒径在微米级:微囊、微球；（微粒）粒径在纳米级：纳米囊、纳米球。（纳米粒）,一、概念,微囊可看作是一种药物包裹在囊膜内而形成的微型无缝胶囊，是近几十年来发展起来的一种新技术。微

2、型胶囊最初用于“无碳复写纸”的生产，20世纪60年代初开始用于药物包裹。目前，国内外有数十种药物被包裹成微囊制成各种制剂，是很有发展潜力的一种新型技术。此外，微囊化技术广泛用于农业、食品、石油、印刷、印染、照相及日用品工业等方面。,二、研究进展,微囊化技术的进展：第一阶段：主要用于掩盖药物的不良气味或口味，提高药物的稳定性等方面，粒径一般为5-2000m。第二阶段：主要用于控制药物释放，粒径减小到1-250m，第三阶段：主要是靶向给药的纳米囊，粒径为1-1000nm。,二、研究进展,1、掩盖药物的不良气味及口味（鱼肝油、大蒜素等）2、提高药物稳定性（-胡萝卜素、薄荷脑等）3、防止药物在胃内失活

3、或减少对胃的刺激（尿激酶、胰岛素、红霉素、吲哚美辛、氯化钾等）4、使液体药物固化便于应用和贮存（油类、脂溶性维生素等）,三、微囊化的特点,5、减少复方药物的配伍变化（阿司匹林与扑尔敏配伍)6、缓释或控释药物（吲哚美辛缓释微囊等）7、使药物浓集于靶区（肺靶向汉防己甲素微囊）8、可将活细胞或生物活性物质包囊（破伤风类毒素）,三、微囊化的特点,一、囊芯物(core material)药物：液体（溶液、乳状液或混悬液）、固体附加剂:稳定剂、稀释剂：提高微囊化质量阻滞剂、促进剂：控制释放速率增塑剂：改善囊膜可塑性,第二节 微囊的组成,囊心物的混合方式 主药+附加剂 主药微囊化+附加剂 A药+B药+.+附

4、加剂A药微囊化+B药微囊化+附加剂,混合,注意：囊心物与囊材的比例要适当，囊心物过少，则生成无囊心物的空囊。,微囊化,二、囊材(coating material),用于包裹囊心物所需的材料称为囊材。对囊材的一般要求：性质稳定；有适宜的释药速度；无毒、无刺激；能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；有一定强度和可塑性，能完全包裹囊芯物；具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等。,囊材（高分子材料）,天然,半合成,合成,明胶阿拉伯胶海藻酸钠壳聚糖,羧甲基纤维素钠(CMC-Na)甲基纤维素(MC)乙基纤维素(EC)羟丙甲纤维素(HPMC)醋酸纤维素酞酸酯(CAP),生物不降解,聚酰胺、硅橡

5、胶,可生物降解,聚乳酸（PLA）聚羟基乙酸（PGA）聚乳酸和聚羟基乙酸缩合物（PLGA）聚碳酸酯聚氨基酸,不受pH影响,一定pH下溶解,聚丙烯酸树脂聚乙烯醇(PVA),最常用，性质稳定、无毒、成膜性好。明胶 制备用量 20100g/L。加甘油、丙二醇（增塑剂）改变弹性。酸法明胶（A型）的等电点：7-9；碱法明胶（B型）的等电点：阿拉伯胶 制备用量为 20100g/L，常与明胶等量配合使用，亦可与白蛋白配合作复合材料。海藻酸钠 常用CaCl2固化成囊；可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。壳聚糖 生物降解性和成膜性优良。,1、天然高分子囊材,2、半合成高分子材料,羧甲基纤维素钠：常与明胶配合作复合

6、囊材，配比 CMC-Na(1-5g/L)：明胶（30g/L）=2：1甲基纤维素：用量为10-30g/L，亦可与明胶、CMC-Na、PVP等配合作复合囊材。乙基纤维素：遇强酸易水解，不适宜强酸性物质。纤维醋法酯：可单独使用（30g/L左右）或与明胶配合。羟丙甲纤维素：能溶于冷水成为粘性溶液，长期贮存稳定。,(1)生物不降解囊材 不受pH值影响：聚酰胺、硅橡胶等。在一定pH条件下溶解：聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇(PVA)(2)可生物降解囊材 聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚羟基乙酸（PGA）、聚乳酸聚羟基乙酸共聚物（PLGA）特点：无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射。,3、合成高分子囊材

7、,第三节 微囊的制备方法,物理化学法,微囊化的方法,物理机械法,化学法,单凝聚法 复凝聚法 溶剂-非溶剂法 改变温度法 液中干燥法,喷雾干燥法 空气悬浮法 喷雾凝结法 多孔离心法 锅包衣法,界面缩聚法辐射化学法,微囊化的方法,一、物理化学法（相分离法）在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出。囊心物分散囊材的加入囊材的沉积囊材的固化,囊材丰富相,微囊化的方法（物理化学法）,（一）单凝聚法(simple coacervation)以一种高分子材料作为囊材（如明胶），将囊心物分散到水溶液中，然后加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。凝聚剂：强亲水性 电解质（Na2SO4水溶

8、液等）非电解质（乙醇丙酮等）囊心物必须不溶于水或凝聚剂中。,物理化学法(单凝聚法),1、原理：明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，分子间形成氢键，明胶溶解度降低，最后从溶液中析出而凝聚形成微囊。凝聚是可逆的，解除促进凝聚的条件（例如：加水稀释），可发生解凝聚，微囊消失。利用可逆性，多次进行凝聚与解凝聚,可得到满意的微囊形状。可包裹水不溶性固体颗粒或液体。,2.单凝聚法的工艺流程,胶联剂,凝聚剂,？,加量为总体积的3倍,单凝聚法:3、成囊条件,凝聚系统的组成 用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。,明胶10%硫酸钠10%水80%,透明区,胶凝区,单凝聚区,单凝聚法:3、成囊条件,明胶溶液的

9、浓度和温度 增加明胶溶液的浓度可加速胶凝，浓度降低到一定程度就不能胶凝。同一浓度时温度愈低愈易胶凝，而高过某一温度则不能胶凝。明胶单凝聚时的温度不同，微囊中药物的收率、粒径大小和分布均不同。（见下表）明胶单凝聚成囊在不同温度时的产率、粒径大小及分布 温度（)40 45 50 55 60 产率（%）74 95 63 72 58粒径5.5um率（%）37.4 33 65 2um 2um,单凝聚法:3、成囊条件,药物及凝聚相的性质 单凝聚法在水性介质中成囊；所以要求药物：难溶于水，否则只存在于水相，不能混悬于凝聚相中成囊。如淀粉、硅胶都因过分亲水而不能成囊。但不能过分疏水，否则仅形成不含药物的空囊（

10、因药物既不能混悬于水相又不能混悬于凝聚相中，也不能成囊）。如双炔失碳酯加入司盘20，增加其亲水性，使其成囊。成囊时 系统含有互不溶解的药物、凝聚相和水三相；微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，强则易被微囊化。（可由界面张力说明）。,23,CL药物与水相的界面张力CN药物与凝聚相的界面张力LN水相与凝聚相的界面张力 接触角,体系平衡时的关系：CL=CN+LNcos,凝聚相完全铺展在药物界面上的条件：=0 即 CL=CN+LN,当900时可凝聚成囊。（药物表面粗糙并升温。可降低）LN 应尽量小，使凝聚相形成小球状液滴。如CAP单凝聚时的升温和加水；明胶单凝聚时加入醋酸。,LN,单凝聚法:3、成囊

11、条件,凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力 为了得到良好的球形微囊，凝聚后的凝聚囊应有一定的流动性,使凝聚囊易于分散呈小球。增加流动性的方法：降低凝聚囊-水相间的界面张力。例如：A型明胶制备囊时，通常保持溶液的pH在3.23.8之间，才能得到好的球型。因为这时明胶分子中有较多的-NH3+离子，可吸附较多的水分子，降低凝聚相与水相间的界面张力，凝聚囊的流动性可以得到改善，以利形成球形。,单凝聚法 3、成囊条件,固化 常用固化剂：甲醛：（碱性条件）通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联固化，最佳pH为8-9。胶联不足微囊易粘连，胶联过度则脆性过大。戊二醛：（非碱性条件）中性介质中使用，通过希夫反应使明

12、胶分子 互相交联固化。,单凝聚法:4、影响成囊的因素,凝聚剂的种类和pH值 凝聚剂的种类 a.非电解质（醇类）：碳链愈长愈易凝聚。b.电解质：阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为:枸橼酸酒石酸硫酸醋酸氯化物硝酸溴化物碘化物 阳离子也有胶凝作用，电荷数高胶凝作用强。,不同明胶分子量、不同凝聚剂、成囊的pH不同,成囊的pH,28,单凝聚法:4.影响成囊的因素,药物的性质 药物与明胶要有亲和力，吸附明胶的量要足够。增塑剂的影响 加入增塑剂使微囊可塑性和分散性好，不粘连。常用增塑剂：山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油,29,使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材，在一定条件下胶联且与囊心物凝聚成囊的方法

13、。复凝聚法是经典的微囊化法，适合于难溶性药物的微囊化。,物理化学法（二）复凝聚法,30,1、原理：将溶液pH调至明胶的等电点以下使之带正电荷（pH4-5)，阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引胶联成正负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊，加水稀释，加甲醛固化即得。,物理化学法（二）复凝聚法,明胶与阿拉伯胶（或CMC-Na或CAP等多糖）白蛋白与阿拉伯胶 海藻酸盐与聚赖氨酸（或壳聚糖）海藻酸与白蛋白,复凝聚法 2.复凝聚法的复合材料,3、复凝聚法的工艺流程,调pH4-4.5使明胶带正电,两种相关聚合物离子的电荷截然相反。如明胶带正电荷，阿拉伯胶带负电荷。控制包囊条件。例如改变pH值、改变温度、稀释

14、，使两种聚合物相互作用。与单凝聚法相似，药物表面必须能被囊材凝聚相所润湿，使药物 能混悬或乳化于该凝聚相中，随凝聚相分散而成囊。保持凝聚相一定的流动性.例如控制温度或加水稀释等，保证良好的囊形。,复凝聚法 4.成囊的必要条件：,明胶-阿拉伯胶-水的三元相图,两相分离区,复凝聚区,两胶溶液均相区,两种相关聚合物具有最佳的混合比。（浓度也是必要条件）,复凝聚法 4.成囊的必要条件：,35,将囊心物分散于囊材溶液中，加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。药物：固态或液态，必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。（使用疏水囊材要用有机溶剂溶解）药物分散形式：亲水性：混

15、悬或乳化在囊材溶液中；疏水性：与囊材溶液混合。原理：加入的非溶剂使囊材溶解度降低而从溶液中分离出来，再经过滤，除去有机溶剂后即得微囊。,物理化学法（三）溶剂-非溶剂法,用乙基纤维素（EC）为囊材制备。将地西泮分散在40g/L的EC丙酮溶液中，再于液状石蜡中分散成O/O型乳状液，加蒸馏水（非溶剂）使EC凝聚成囊，洗涤、干燥后得EC微囊，其载药较大，释药较慢。*常用囊材的溶剂与非溶剂见6版教材第402页。,例地西泮微囊,37,通过改变体系的温度，引起有机溶剂的溶液体系中聚合物的相分离而制备成囊。特点：不加凝聚剂，通过控制温度成囊。1、原理：在某些聚合物溶剂体系中，由于温度的作用，可使聚合物的溶解度

16、有很大的差别。该体系中，室温下基本不可溶的聚合物，在高温下溶解度变大。该聚合物的溶解度曲线的斜率非常陡峭由此，可利用这些溶解度随温度变化显著的聚合物作为微囊的囊材。如EC作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。,2、基本过程：将聚异丁烯（PIB）与EC、环已烷组成三元系统 80溶解成均匀溶液 缓缓冷至45 迅速冷至25 EC凝聚成囊 PIB为稳定剂可减少微囊间的粘连。最佳用量范围为3-7%。可用作稳定剂的还有：丁基橡胶、聚乙烯等。,物理化学法（四）改变温度法,物理化学法（五）液中干燥法,又称有机溶剂挥发法（乳化-溶剂挥发法）。将囊材和囊心物以液滴的形式分散在液体介质（油或水）中，形成乳状液，再用

17、加热、减压、溶剂 萃取或冷冻等方法除去分散相挥发溶剂以制备微囊。特点：本法不需调解pH值，不需较高的加热条件，不用特殊的反应剂，因此适用易失活或不稳定的药物（如酶、血红蛋白等）。,物理化学法（五）液中干燥法,复乳法,囊材溶剂 不能溶解药物微囊囊材溶剂 能溶解药物微球,微囊,按操作方法,工艺过程：溶剂萃取过程（液-液之间）溶剂蒸发过程（液-气之间）,O/W型、W/O型、O/O型（乙腈/液状石蜡）（丙酮/液状石蜡）乳状液,W/O/W型、O/W/O型复乳,连续干燥法,间歇干燥法,（五）液中干燥法 3.工艺流程,连续干燥法,油中干燥法,所得微囊表面常含药物微晶体，间歇干燥法,水中干燥法,a.囊材的溶剂

18、不能与水混溶：水作连续相+亲水性乳化剂（极性多元醇）O/W型 乳状液 高沸点非极性液体（液体石蜡）作连续相 O/O型 乳状液b.囊材溶剂能与水混溶:液体石蜡作连续相+油溶性乳化剂（司盘80、85）W/O 型乳状液,将用O/W型乳状液的连续干燥法中初步形成薄膜的微囊,形成具较坚固囊膜的微囊（在分散相与水的界面）,微囊,分散在水中（对囊材溶剂起迅速萃取作用）,继续萃取和干燥,间歇干燥法的工艺流程图,所得微囊表面常含药物微晶体,微囊表面快速干燥,43,复乳法的工艺流程：,阿拉伯胶和EC为囊材用复乳法制备微囊,W/O/W型微囊示意图,微囊化的方法（物理机械法）,将固态或液态药物在气相中进行微囊化。1、

19、喷雾干燥法工艺过程：先将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合物气流雾化，使囊材溶液的溶剂迅速蒸发，囊材凝固于囊心物周围而成微囊。形状：近圆形结构，直径为5-600m。成品质地疏松，配料时主药含量超过20时，则成品难达到足够的保留量。,物理机械法（喷雾干燥法）,优点：比传统工艺速度快得多，一般在530s内完成。一步即可完成干燥，传统干燥工艺中，要经过多步。特别适用于工业化生产。特别适合耐热性差的囊心物和易相互黏结的微囊。缺点：在微囊壁膜上易形成较大的孔洞。设备成本高，只有大量生产时在经济上才合算。,物理机械法（喷雾干燥法）,防止微囊粘连的方法 加入抗粘剂 聚乙二醇：降低微囊带电而减少粘连。二氧化

20、硅、滑石粉及硬脂酸镁等：以粉末状加在微囊成品中，以减少储存时的粘连。包裹小粒径囊心物时，加到囊材溶液中减少微囊粘连。处方中使用水或水溶液，减少微囊带电而避免粘连。采取连续喷雾的方法，可减少微囊带电而避免粘连,物理机械法 2、空气悬浮法,亦称为流化床包衣法，系利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴喷射于囊心物表面，使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。本法所得微囊的粒径一般在35-5000m范围。,物理机械法 3、喷雾冻凝法,将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于冷却液体介质或冷气流中凝固而形成微囊的方法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，它们均是在室温

21、为固体，而在较高温度能熔融的物质。,微囊化的方法（化学法）,利用在溶液中的单体或高分子通过聚合反应或缩合反应生成高分子囊膜，从而将囊心物包裹成微囊。首先制成W/O型乳状液，再利用化学反应交联固化。特点：不加凝聚剂。,微囊化的方法（化学法）,1、界面缩聚法亦称界面聚合法。在分散相(水相)与连续相(有机相)的界面上发生单体的缩聚反应。2、辐射化学法 用聚乙烯醇(或明胶)为囊材，以射线照射，使囊材在乳浊液状态发生交联，经处理得到聚乙烯醇(或明胶)的球形微囊，然后将微囊浸泡在药物的水溶液中，使其吸收，待水分干燥后，即得含有药物的微囊。,1、微囊的囊形与粒径（1）测定方法：可采用光学显微镜、扫描或透射电

22、子显微镜观察形态，其形态应为圆整球形或椭圆形的封闭囊状物。用带目镜测微仪的光学显微镜测定粒径时，至少观察500个微囊，并将粒径范围划分为若干单元(如 5-10、10-15、15-20m等)。,第四节 微囊的质量研究,微囊的质量研究,粒径分布可用跨距表示，跨距愈小分布愈窄，即微囊愈均匀。跨距=(D0.9-D0.1)/D0.5 式中D0.1、D0.5、D0.9分别表示在粒径累积分布图中（412页），相应于累积频率 10%、50%、90%微囊的粒径均小于该值的粒径。,微囊的质量研究 微囊的囊形与粒径,（2）影响微囊形态的因素囊心物 液体圆球形和卵圆形，固体不规则形或与其颗粒外形相似制备方法及工艺 物

23、理机械法：多囊心物或单囊心物 界面缩聚法：单囊心物微囊 溶剂-非溶剂法和复乳法球形膜壳型微囊 喷雾干燥法：不规则形状较多,微囊的质量研究 微囊的囊形与粒径,(3)影响微囊大小的因素囊心物的大小 固体药物取决于囊心物，液体药物取决于乳化条件和聚合条件。囊材的用量 药物粒子愈小，所需囊材愈多。囊心物粒径相同时，囊材用愈多微囊的粒径愈大。制备方法 喷雾干燥法制备的微囊粒径较大，相分离法制成微囊粒径较小（2m）。,微囊的质量研究 微囊的囊形与粒径,制备温度 温度高，囊材相黏度低，微囊粒径小，反之则大，但温度过高会影响成囊。搅拌速率 速率快，分散度高，乳滴小，形成微囊粒子就小，粒度分布窄，反之亦然。但搅

24、拌速率过高，微囊可能因碰撞合并而粒径变大。,微囊的质量研究,2.载药量：微囊中含有的药物的百分含量。,通常采用溶剂提取法测定药量。溶剂应使药物最大限度溶出，最少量地溶解囊材，囊材、溶剂不应干扰测定。,载药量,=,微囊中含药量,微囊的总重量,100%,微囊的质量研究,3.包封率：,对处在液体介质中的微囊：可用过滤、凝胶柱色谱法等方法分离微囊后进行测定，计算包封率。,包封率,=,微囊中包封的含药量,微囊中包封和未包封的总药量,100%,微囊的质量研究,4.微囊中药物的收率（包封产率）：微囊内的药物量占投药量的百分率。包封产率=（微囊中含药量/投药总量)100%包封产率的高低取决于采用的工艺，如喷雾

25、干燥法和空气悬浮法可制得包封产率95%的微囊；相分离法制得的微囊包封产率常为20-80%。,（一）微囊中药物释放的机理 1.透过囊壁扩散而释放药物 随着体液渗透进入微囊，微囊中的药物溶解形成饱和溶液并透过囊壁扩散出来(囊壁不溶解)，扩散的快慢决定着微囊中的药物的释放速率。某些吸附或粘附在囊壁外的药物首先会快速释放出来，此现象称为突释效应。,第四节 微囊中药物的释放,微囊中药物的释放,2.随着囊壁的溶解而释放药物 随着囊壁的溶解，药物逐渐释放出来。囊壁溶解的快慢决定着药物的释放速率，属于一种物理过程。囊壁溶解的快慢主要取决于囊材的性质、体液的体积、pH值及温度等，不涉及酶的作用。,微囊中药物的释

26、放,3.随着囊壁的消化降解而释放药物 这是在酶的作用下囊壁发生消化降解的生化过程。当微囊进入体内后，囊壁可在胃蛋白酶或其他酶的作用下，消化降解而使药物释放出来，因此，囊壁消化降解的快慢决定着药物的释放速率。,微囊中药物的释放,（二）影响微囊中的药物释放速率的因素1.微囊的粒径 在囊材种类和囊壁厚度相同的条件下，微囊粒径愈小，则表面积愈大，释药速率也愈快。2.囊壁的厚度 在囊材种类和微囊粒径相同的条件下，囊壁愈厚释药愈慢。也可以说，囊壁与囊心物的重量比愈大，释药愈慢。,微囊中药物的释放,3.囊壁的物理化学性质 一些囊材如明胶形成的囊壁具有显著的网状结构，孔隙率很大，药物从这些网状孔隙中的释放较快

27、。常用囊材形成囊壁后的释药速率顺序：明胶乙基纤维素聚酰胺。,微囊中药物的释放,4.药物的性质 药物的溶解度与药物释放速率有密切关系。在囊材等条件相同的条件下，溶解度大的药物释放较快，药物在囊壁与水之间的分配系数大小亦影响药物的释放率。因此使药物缓释的方法之一，是将药物先制成溶解度小的衍生物，或缓释型固体分散体，然后再微囊化。,微囊中药物的释放,5.附加剂的影响 加入疏水性物质如硬脂酸、蜂蜡、十六等作附加剂，能够延缓微囊中的药物的释放速率。6.工艺条件与剂型 成囊时采用不同的工艺条件，对释药速率也有一定影响。例如仅干燥条件不同，释药速率也不尽相同：冷冻干燥或喷雾干燥的微囊，其释药速率比烘箱干燥的微囊要大些。,微囊中药物的释放,7.pH值的影响 在不同pH值条件下，微囊的释药速率可能不同。如以壳聚糖-海藻酸钠为囊材的尼莫地平微囊，在pH7.2时的释药速率明显快于pH1.4时的释药速率，这是由于囊材中的海藻酸钠在pH7.2时可以缓慢溶解以致微囊破裂。8.离子强度的影响 在不同离子强度的溶出介质中，微囊中药物的释放速率不同。,