药理学g034第四节 组胺H1受体拮抗剂.ppt

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1、第四节组胺H1受体拮抗剂,Histamine H1 Receptor Antagonists,3-75、经典H1受体拮抗剂有何突出的不良反应？为什么？第二代H1受体拮抗剂如何克服这一缺点？97,1083-76、经典H1受体拮抗剂的几种结构类型具有一定的联系。试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构变化。,组胺的结构,4（5）-（2-氨乙基）咪唑.N1=N，N3=N，侧链N=N,组胺酸脱羧酶,Histamine,Histidine,H1受体 支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧 通透性增加，腺体分泌增多导致红肿，变态反应H2受体 激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激

2、活 胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，溃疡H3受体 分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制,一、H1受体拮抗剂,按化学结构分类可分为乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类和哌啶类等。,主要学习药物,.马来酸氯苯那敏 丙胺类.盐酸西替利嗪 哌嗪类,（一）乙二胺类H1受体拮抗剂,具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar常为苯基或2-吡啶基，R及R常为甲基，也可环合成杂环。抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。,（一）乙二胺类第一个用于临床的药物是安体根(Antergen)。对其进行结构改造衍生出系列的H1受体

3、拮抗剂，例如曲吡那敏（Tripelenamine）等，将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物,也具有抗过敏作用，这类药物最终发展出西替利嗪(Cetirizine)等，作用强而持久，且无镇静作用。将乙二胺的氮原子构成杂环，例如安他唑啉(Antazoline)。,(二)氨基醚类H1受体拮抗剂,用Ar（Ar）CHO-代替乙二胺类的ArCH2（Ar）N-部分就成为氨基醚类。第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高

4、于R构型体。第二代氨基醚类，氯马司汀，司他斯汀，非镇静。,盐酸苯海拉明(Diphenhydramine Hydrochloride),化学名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐 用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗.为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海明Dimenhydriate,乘晕宁)是常用的抗晕动病药物。,白加黑,【主要成份】(美息伪麻片)每片含 日用片 夜用片对乙酰氨基酚 325mg 325mg盐酸伪麻黄碱 30mg 30mg，氢溴酸右美沙芬 15mg 15mg盐酸苯海拉明 0.25mg【包装】铝塑，每盒1板，每板含日用片10片，夜用片

5、5片【生产企业】东盛科技盖天力制药股份有限公司白加黑组方独特，黑白分明，白天服白片不瞌睡，晚上服黑片睡得香！,第二代氨基醚类H1受体拮抗剂,氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。,氯马斯汀 Clemastine,司他斯汀 Setastine,（三）丙胺类,乙二胺类中的ArCH2（Ar）N-被Ar（Ar）CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。第二代，不饱和类似物,马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,N，N

6、-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。S-构型的活性强，急性毒性小。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。,例五、马来酸氯苯那敏一）、药名提示：CHCOOH1、“马来酸”即含 CHCOOH2、“氯苯”提示含氯苯结构；3、“那敏”（namin）为含胺结构的意思。二）、结构分析：1、含手性碳：具光学异构，通常使用消旋体。2、具叔胺：生物碱颜色、沉淀反应，与枸橼酸醋酐试剂在水浴上加热，即产生红紫色；与苦味酸试液在水浴上加热，产生黄色沉淀；3、具吡啶环：开环试剂溴化氢可使其

7、开环；4、含马来酸：具双键，可使高锰酸钾溶液退色。,泰诺感冒片（酚麻美敏片）,【制剂规格】每片含对乙酰氨基酚0.325g、伪麻黄碱0.03g.右美沙芬0.015g.扑尔敏(马来酸氯苯那敏)0.002g。【适 应 证】普通感冒、花粉症及其它上呼吸道过敏引起的鼻粘膜充血水肿、咳嗽、眼部瘙痒、流涕、喷嚏、轻微疼痛、头痛发热。,光学活性,.S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍急性毒性也较小.R-构型（左旋）为消旋体的1/90.扑尔敏为消旋,马来酸氯苯那敏合成,代谢,.吸收迅速而完全.排泄缓慢作用持久.极性代谢物N-去一甲基N-去二甲基N-氧化物及未知的,作用,.作用较强，用量少，副作用小适用于小儿.

8、用于过敏性疾病鼻炎，皮肤粘膜的过敏荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热接触性皮炎药物和食物引起的过敏性疾病副作用.嗜睡.口渴.多尿.等,第二代丙胺类H1受体拮抗剂，不饱和类似物,烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体。,阿伐斯汀Acrivastine,丙烯类似药物,.E型体的活性Z型体,四）三环类H1受体拮抗剂,将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类H1受体拮抗剂。X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类 X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷

9、他定,盐酸赛庚啶.Cyproheptadine Hydrochloride,化学名：1-甲基-4-(5H-二苯并a,d环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物.三环类抗组胺药将两个芳环的邻位相互连结成三环类H1受体拮抗剂,盐酸赛庚啶,作用.较强的H1受体拮抗作用.并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用用途.适用于过敏性疾病荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它.可抑制下丘脑饱觉中枢有刺激食欲的作用.服用一定时间后可见体重增加,相关药物,.吩噻嗪类,相关药物,.酮替芬，阿扎他定，氯雷他定,2富马酸酮替芬（Ketotifen Fumarate）化学名：4,9-二氢-4-(1-甲基-4-亚哌啶基)-10H

10、-苯并4,5环庚1,2-a噻吩-10-酮反丁烯二酸盐 酮替芬具有H1受体拮抗作用，还是过敏介质释放抑制剂。多用于哮喘的预防和治疗。,氯雷他定Loratadine,4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并5,6-环庚烷1,2-b吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。,开瑞坦(氯雷他定片),厂家：上海先灵葆雅制药有限公司美国1988年，开瑞坦首先在比利时上市1993年6月，开瑞坦在中国上市。由于开

11、瑞坦很高的安全性，成为了非处方药(OTC)，而且也是美国飞行员可以使用的抗过敏药。2001年，开瑞坦攀升32亿美元的销售峰值。2006年至今，开瑞坦成为欧美市场上非镇静类抗过敏OTC的主力，也是中国市场抗过敏第一品牌。,氯雷他定Loratadine,5 哌嗪类 H1受体拮抗剂,用Ar（Ar）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar）N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。,盐酸西替利嗪Cetirizine Hydrochloride,2-4-（4-氯苯基）苯

12、基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐 由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。,来源,.安定药羟嗪的主要代谢产物氧化,盐酸西替利嗪合成,作用特点.选择性作用于H1受体作用强持久.非镇静性抗组胺药不易透过血脑屏障进入中枢的量极少.对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小临床作用.抗过敏药.吸收很快和很好.绝大部分以原形经肾消除,结构特点,.哌嗪类抗组胺药一氮原子上带二苯甲基.有时苯环对位有氯取代另一氮原子上取代基的变换较多.去氯羟嗪、赛克利嗪、氯环利嗪.美克利嗪、布克利嗪、奥沙米特,（6）、哌啶类 新型抗组胺

13、药优点：选择性外周H1受体拮抗剂，非镇静性缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外例如特非那定(Terfenadine)、阿司咪唑(Astemizole)息斯敏抗组胺作用强，选择性阻断H1受体，无中枢镇静及抗胆碱作用，临床上用于过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病的治疗。,旧息斯敏牌阿司咪唑片（诱发心率失常，非镇静性）新息斯敏牌氯雷他定片（无心脏毒性，非镇静性）西安杨森如何应对息斯敏危机,咪唑斯汀Mizolastine,2-1-1-（4-氟苯基）甲基-1H-苯并咪唑-2-基哌啶基-4-基甲基氨基嘧啶-4（3H）-酮.由Janssen公司开发,结构特点,.一个芳环、三个含氮杂环以碳-氮键的方式连接.两个胍基掺入在

14、杂环中.氮原子都处于季胺、酰胺及芳香性环中只具有很弱的碱性.整体分子相对稳定,作用,.对H1受体有高度特异性和选择性起效快、强效和长效.有效抑制其它炎性介质的释放抑制炎症细胞的移行、减少嗜酸粒细胞和中性粒细胞浸润对花生四烯酸诱导的水肿表现强效、持久和剂量依赖的抗炎作用,咪唑斯汀Mizolastine,不具中枢镇静作用，优于其他第二代H1受体拮抗剂具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其它炎性介质的释放。不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。

15、,咪唑斯汀Mizolastine,多项选择题,3-68、下列关于咪唑斯汀mizolastine的叙述，正确的有 ABCEA.不仅对外周H1受体有强效选择性拮抗作用，还具有多种抗炎、抗过敏作用B.不经P450代谢，且代谢物无活性C.特非那定和阿司咪唑都因心脏毒性先后被撤出医药市场，但咪唑斯汀mizolastine在这方面有优势，尚未观察到明显的心脏毒性D.在体内易离子化，难以进入中枢，所以是非镇静性抗组胺药E.分子中虽有多个氮原子，但都位于叔胺、酰胺及芳香性环胍结构中，只有很弱的碱性,根据结构，分为六个结构类型根据中枢作用，分为经典的和非镇静性的以80年代为界限，分为第一代和第二代,研究方向：改

16、善中枢抑制的副作用增加受体选择性,前述的氯马斯汀Clemastine（氨基醚类）、阿伐斯汀Acrivastine（丙胺类）、氯雷他定 Loratadine（三环类）和西替利嗪Cetirizine（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。阿伐斯汀Acrivastine和西替利嗪Cetirizine就是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而氯马斯汀Clemastine和氯雷他定 Loratadine则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂,（六）、H1受体拮抗剂的构效关系1H1受体拮抗剂属竞争性拮抗剂

17、，具有以下基本结构：Ar1(Ar2)X-(CH2)n-N(CH3)2 Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，XN(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类)，n通常为2。芳杂环上可以有甲基或卤原子取代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物2芳环与叔氮原子距离为0.50.6 nm，即大约为两个碳原子的距离，缩短或延长这个长度都将引起话性的降低。3药物结构中两个芳杂环不共平面时才具有较大的活性，三环类药物也必须符合这个要求。4许多H1受体拮抗剂具有旋光异构体和顺反异构体。不同异构体之间的活性和毒性都有一定差异。,主要学习内容,.重点药物马来酸氯苯那敏盐酸西替利嗪.抗组胺

18、药的基本结构.非镇静性抗组胺药,3-7、Diphenhydramine苯海拉明属于组胺H1受体拮抗剂的哪种结构类型A.乙二胺类B.哌嗪类C.丙胺类D.三环类 E.氨基醚类3-8、下列哪一个药物具有明显的中枢镇静作用A.Chlorphenamine马来酸氯苯那敏99B.氯马斯汀Clemastine（氨基醚类）99C.Acrivastine101阿伐斯汀D.Loratadine氯雷他定103E.Cetirizine西替利嗪,多项选择题,3-67、非镇静性抗组胺药中枢副作用低的原因是 ACA.对外周组胺H1受体选择性高，对中枢受体亲和力低B.未及进入中枢已被代谢C.难以进入中枢D.具有中枢镇静和兴奋

19、的双重作用，两者相互抵消E.中枢神经系统没有组胺受体,3-513-55A.Tripelennamine曲吡那敏97B.Ketotifen酮替芬104C.两者均是D.两者均不是3-51、乙二胺类组胺H1受体拮抗剂A3-52、氨基醚类组胺H1受体拮抗剂 D3-53、三环类组胺H1受体拮抗剂 B3-54、镇静性抗组胺药 C3-55、非镇静性抗组胺药 D,3-76、经典H1受体拮抗剂的几种结构类型具有一定的联系。试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构变化。组胺H1受体拮抗剂乙二胺类氨基醚类 盐酸苯海拉明丙胺类：马来酸氯苯那敏 三环类：氯雷他定 哌嗪类：盐酸西替利嗪 哌啶类：咪唑斯汀

20、其他类,3-75、经典H1受体拮抗剂有何突出的不良反应？为什么？第二代H1受体拮抗剂如何克服这一缺点？97,108第一代H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，并由此发展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。,1组胺H1受体拮抗剂有哪些结构类型，各举出药名。2 写出盐酸苯海拉明的结构，说明其成品中可能含有杂质？此杂质来源及对苯海拉明的稳定性有何影响？3 写出化学名为N,N-二甲基-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐的组胺H1受体拮抗剂的名称及化学结构式。

21、指出其化学命名的母体及结构中手性碳原子的位置。4根据H1受体拮抗剂的结构类型，试总结写出该类药物的基本结构。,组胺的生物合成及代谢,二、过敏介质释放抑制剂过敏介质释放抑制剂具有稳定肥大细胞膜抑制释放组胺分子的作用。色甘酸钠（Cromolyn Sodium）、酮替芬（Ketotifen）都属于这类药物，酮替芬还具有H1受体拮抗作用。,三、白三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。白三烯(Peptidoleukotriene)是花生四烯酸的代谢物，是过敏性哮喘的致病因素，也是皮肤炎症的重要介质。白三烯拮抗剂是正在发展中的一类抗过敏药。缓激肽（Bradykinin）等可引发出广泛病理反应：包括炎症，过敏反应、哮喘、卡他性鼻炎等。缓激肽是一个直链状的九肽，如果把某个位置上的氨基酸去除或更换，或改变构型就可以得到激肽受体拮抗剂，为一类正在发展中的抗组胺，抗炎症，治疗哮喘的药物。,