药物合成拟胆碱药.ppt

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1、第三章 外周神经系统药物,神经系统组成,胆碱能药物肾上腺素能药物,镇痛药中枢抑制药中枢兴奋药全身麻醉药,局部麻醉药,胆碱能神经,（以乙酰胆碱为神经递质）交感神经节前纤维副交感神经节前节后纤维运动神经纤维,肾上腺素能神经,（以去甲肾上腺素为神经递质）交感神经节后纤维,交感神经,.,ACh,N1,.,NA,-R,运动神经,N2-R,副交感神经,.,ACh,ACh,M-R,N1,神经系统功能药物,拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药抗肾上腺素药（心血管）,组胺H1受体拮抗剂局部麻醉药,第一节 拟胆碱药,学习要求,掌握拟胆碱药物的类型。掌握胆碱酯类M受体激动剂的构效关系。掌握乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用

2、特点。掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉毛果芸香碱、多奈哌齐的结构和用途。,乙酰胆碱 Acetylcholine,Ach,合成,乙酰胆碱的生物合成及降解,拟胆碱药Cholinergic Drugs,胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂,胆碱受体激动剂,毒蕈碱型受体（M受体）属于G蛋白偶联受体烟碱型胆碱受体（N受体）属于离子通道超家族,乙酰胆碱受体的分类,M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2,抑制心血管系统（心率减慢、血管扩张、心肌收缩力减弱、血压下降）兴奋平滑肌（支气管、胃肠道、子宫平滑肌）腺体分泌增加（汗腺、支气管腺、消化腺）瞳孔括约肌和睫状肌收缩,

3、1.M样作用,激动N1R：,平滑肌收缩，腺体分泌增加心脏收缩力增强，小血管收缩，血压上升,NA,2.N样作用,激动N2R：骨骼肌收缩,M受体激动剂muscarinic receptor agonists,M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂选择性M受体亚型激动剂,M受体激动剂的临床应用,M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,胆碱酯类M受体激动剂,氯贝胆碱Bethanechol Chloride（）-

4、氯化N,N,N-三甲基2-氨基甲酰氧基-丙胺,乙酰胆碱结构改造,ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。,乙酰胆碱分子三个部分季铵基亚乙基桥乙酰氧基氯贝胆碱是三个部分的最佳组合,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,五原子规则,氨甲酰基取代使酯键稳定,胆碱酯类M受体激动剂,Bethanechol的手性,S-异构体的活性大大高于R-异构体,生物碱类M受体激动剂,生物碱类M受体激动剂,毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的

5、季铵正离子为活性形式。,Pilocarpine的稳定性,Pilocarpine的衍生药物,前药：生物利用度，化学稳定性内酯环水解开环，生成的羧基羟基分别酯化，脂溶性增强，制成前药,氨甲酸酯类似物：长效,选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline（M1）阿尔茨海默病,乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors,乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶复活剂,ACh的生物合成、贮存、释放和摄取,乙酰胆碱酯酶的结

6、构,蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构,乙酰胆碱酯酶的结构,乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：酯解部位阴离子部位疏水性区域,乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化乙酰化酶的水解,游离酶,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,乙酰胆碱酯酶抑制剂,抗胆碱酯酶药是一类化学结构与Ach相似，能与胆碱酯酶结合，使其失去活性，不能水解Ach，使胆碱能神经末梢释放的Ach大量堆积，激动M受体及N受体

7、，而表现出M及N样作用的药物。因不能与胆碱能受体结合属于间接拟胆碱药。,抗胆碱酯酶药的分类（1）可逆性抗胆碱酯酶药：酰化酶可水解使酶复活。（2）难逆性抗胆碱酯酶药：水解过程非常缓慢，在相当长时间乙酰胆碱酯酶全被抑制。,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,溴新斯的明Neostigmine Bromide3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。,Neostigmine Bromide的结

8、构特点,Neostigmine Bromide的代谢,主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性,Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程,Neostigmine Bromide的发现,Neostigmine Bromide同型药物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,他克林 Tacrine,多奈哌齐 Donepezil,卡巴拉汀 Rivastigmine,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,加兰他敏 Galantamine,石杉碱甲 Huperzine A,美曲膦酯 Metrifonate,敌敌畏 Dichlorvos，DDVP,