药剂学课件4.ppt

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1、注射剂,一、注射剂的定义 注射剂(Injection)俗称针剂，系指药物制成的供注入机体内的一种制剂。包括灭菌或 无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。,注射剂的分类,(1)溶液型注射剂 对于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中稳定的药物，则制成溶液型注射剂，如氯化钠注射液，葡萄糖注射液、二巯丙醇注射液等。(2)混悬型注射剂 水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液、喜树碱静脉注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。,(三)乳剂型注射剂 水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉营养脂肪乳注射剂

2、等。(四)注射用无菌粉末 注射用无菌粉剂亦称粉针，是指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，制剂需用用适当的溶剂溶解或使其混悬而应用。例如遇水不稳定的药物青霉素，-糜蛋白酶等的粉针剂。,注射剂的给药途径,(1)皮内注射intradermal(ID)route 皮内注射系注于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液。,(2)皮下注射subcutaneous(SC)route 注射于真皮和肌内之间的松软组织内，注射剂量通常为12ml，皮下注射剂主要是水溶液，药物吸收速度稍慢。由于人体皮下感觉比肌肉敏感；故具有刺激性的

3、药物混悬液一般不作皮下注射。,(3)肌内注射intramuscular(IM)route 注射肌肉组织中，一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射。,(4)静脉注射intravenous(IV)route 静脉注射分静脉推注和静脉滴注，前者用量小，一般550ml，后者用量大，多至数千ml。静脉注射药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用，多为水溶液。平均直径1m的乳浊液，可作静脉注射。油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药。,(5)脊椎腔注射vertebro caval route 注入脊椎四周蜘蛛膜下腔

4、内。由于神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，渗透压的紊乱，能很快引起头痛和呕吐，所以脊椎腔注射产品质量应严格控制，其渗透压必须与脊椎液相等，注射体积在10ml以下，pH值在5.08.0之间，注入的速度应缓慢。,（6）动脉内注射（intra-arterial route)注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等。（7）其他 包括心内注射、关节内注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘内注射等。,注射剂的特点,(1)药效迅速，作用可靠 药剂直接注入人体组织或血管，所以吸收快，作用迅速。特别是静脉注射，不需经过吸收阶段，适用于抢救危重病人之用。注射剂由于不经过胃肠道，故不受消化液及食物的影响，作用

5、可靠，易于控制。,(2)适用于不能口服给药的患者 如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射给药。(3)适用于不宜口服的药物 某些药物由于本身的性质不易被胃肠道吸收，或具有刺激性，或易被消化酶破坏等，可制成注射剂应用。如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不易吸收。所以这些药物只能作成注射剂，才能发挥它应有的疗效。,(4)发挥局部定位作用 局部麻醉药可以产生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的局麻药等。(5)注射给药不方便且注射时疼痛(6)制造过程复杂，生产费用较大，价格 较高。,注射剂的质量要求,(1)无菌 注射剂成品中不应含有任何活的微生物和芽孢。不管用什么方法制备，都必须达到药典无菌检查的要求。(

6、2)无热原 无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用大量的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方能使用。,(3)澄明度 注射溶液要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前对澄明度的要求更严。(4)安全性 注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。,(5)渗透压 注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性。(6)pH 注射剂的pH要求与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在49的范围内。,(7)稳定性 注

7、射剂多系水溶液，而且从制造到使用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。(8)降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。,二、注射剂的处方组成,注射液用原料注射用溶剂注射用附加剂注射剂的等渗与等张调节,注射用原料,必须符合药典或国家质量药品质量标准。为防止不同批号间的质量差异，正式生产之前需做小样试制，各项检验合格后可大批生产。,注射用溶剂,包括：注射用水、注射用油、其他注射用非水溶剂。,制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。纯化水用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法

8、或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂。灭菌注射用水为灭菌后的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。,1.注射用水,注射用水的质量要求,注射用水的质量要求在中国药典2000年版中有严格规定。除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。pH为5.07.0,氨含量 不超过0.00002%.还必须通过热原检查。制备后12h内使用。,2.注射用油,注射用油的质量要求，中国药典2000年版二部附录有明确规定:

9、注射用油应无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10时应保持澄明。碘值为79128；皂化值为185200；酸值不大于0.56。,碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用。皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。,植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为酸败，酸败的油脂产生低分子分解产

10、物如醛类、酮类和脂肪酸。这样的油，就不可能符合上述注射用油的标准。矿物油和碳氢化合物不能被机体吸收，故不能被注射用。油性注射剂只能供肌肉注射。注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入没食子酸丙酯、生育酚等抗氧剂。,3、其他注射用溶剂,(1)乙醇 本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性：对小白鼠的LD50静脉注射为1.973g/kg，皮下注射为8.285g/kg。采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。,(2)甘油 本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对

11、许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。毒性：对小白鼠的LD50皮下注射为10ml/kg，肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为56g/kg。常用浓度一般为150%。,(3)丙二醇即1,2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多种挥发油。在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下(250以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有安定注射液。毒性：小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg，皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为58g/kg。常用浓度为1%5

12、0%。,(4)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)本品为澄明的中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。毒性：对小白鼠腹腔注射LD50为3.266g/kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性。常用浓度0.01%。,注射剂的附加剂,为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。附加剂在注射液中的主要作用：（1）增加药物的理化稳定性（2）增加主药的溶解度（3）抑制微生物生长，尤其对多剂量注 射剂更要注意（4）减轻疼痛或对组织的刺激性。,增溶剂、湿润剂或乳化剂：附加剂浓度范围(%)聚氧乙烯蓖麻油 165

13、聚山梨酯20 0.01聚山梨酯40 0.05聚山梨酯80(吐温80)0.044.0聚维酮 0.21.0 聚乙二醇-40蓖麻油 7.011.5卵磷脂 0.52.0脱氧胆酸钠 0.21普郎尼克F-68 0.2,缓冲剂：用量醋酸，醋酸钠 0.22,0.8枸橼酸，枸橼酸钠 0.5,4.0乳酸 0.1酒石酸，酒石酸钠 0.65,1.2磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 1.7,0.71碳酸氢钠，碳酸钠 0.005,0.06,助悬剂：用量明胶 2.0甲基纤维素 0.031.05羧甲基纤维素钠 0.050.75果胶 0.2,螯合剂：用量EDTA2Na 0.010.05 抗氧剂：用量 亚硫酸钠 0.10.2亚硫酸氢钠 0

14、.10.2焦亚硫酸钠 0.10.2硫代硫酸钠 0.1,抑菌剂：用量苯甲醇 12对羟基苯甲酸丁酯、甲酯 0.010.015苯酚 0.250.5三氯叔丁醇 0.250.5硫柳汞 0.0010.01,稳定剂：肌酐 0.50.8甘氨酸 1.52.25菸酰胺 1.252.5辛酸钠 0.4,注射剂的等渗与等张调节,等渗溶液（isoosmotic solution）：与血浆渗透压相等的溶液。等张溶液（isototlic solution）：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。,调节渗透压的方法,冰点降低数据法 氯化钠等渗当量法,W=,0.52-a,b,氯化钠等渗当量系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。,三、热原,

15、热原(Pyrogens)是微生的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。热原反应的温度变化曲线，因热原种类不同而有差异。,1、热原的组成,热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。热原的

16、分子量一般为10105左右。,2、热原的性质,(1)耐热性 一般说来，热原在60加热1小时不受影响，100也不会发生热解，在18034小时，2503045分钟或6501分钟可使热原彻底破坏。,(2)滤过性 热原体积小，约在15nm之间，故一般滤器均可通过。即使微孔滤膜，也不能截留。但活性炭可以吸附热原；(3)水溶性 热原能溶于水；(4)不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止；(5)其它 热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。,3、热原的除去方法,(1)高温法 对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，

17、于250加热30分钟以上，可以破坏热原；(2)酸碱法 玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；(3)吸附法 常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。常用量为0.1%0.5%。此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原；,(4)离子交换法 国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原；(5)凝胶滤过去 国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子水；(6)用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原 这是近几年发展起来有实用价值的新方法。此外，超

18、滤法也能除去热原。,4、污染热原的途径,(1)从溶剂中带入 这是注射剂出现热原的主要原因。蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用；(2)从原料中带入 容易滋长微生物的药物，如葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致热物质未除尽而引起发热反应；(3)从容器、用具、管道和装置等带入 因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用；,(4)制备过程中的污染 制备过程中，由于室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原；(5)从输液器带入 有时输液本身不含热原，但仍发现热原反应。这往往是由于输液器具(如输液吊瓶、胶皮管等)污染所致。,