药剂学 第二次.ppt

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1、防腐剂：防止药物制剂由于细菌、霉、酶等微生物污染二产生变质的添加剂。（1）防腐措施：防止污染（处方和工艺、环境和人员、贮存和使用）（2）加防腐剂（抑菌作用）a:对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）：抑菌作用随烷基C数增加而增加，但溶解度则减小，丁丙乙甲酯，丁酯的抗菌力最强，溶解度却最小；混合使用有协同作用；b:苯甲酸及其盐：分子型作用强，通常在酸性条件下使用效果好，最适PH是4，PH增加，抑菌作用降低；常与羟苯酯合用（防霉、发酵），苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%-0.1%联合应用防止发霉和发酵最为理想；c:山梨酸及其盐：本品的防腐作用是未解离的分子，在PH4水溶液中效果较好；d苯扎溴铵:（新洁尔灭

2、）：为阳离子表面活性剂；e:醋酸氯己定:（醋酸洗必泰）广谱杀菌剂 f:其他防腐剂：挥发油等,液体制剂常用的附加剂,R,对羟基苯甲酸酯类,又称尼泊金类。有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是优良的防腐剂，无毒、无味、无嗅、不挥发、化学性质稳定。广泛用于内服液体制剂中。酸性、中性液中均有效，但酸性液对大肠杆菌作用最强。几种酯联合应用产生协同作用，防腐效果更好。注意：聚山梨酯类与本品能发生络合作用，抑菌能力下降；遇铁变色，在弱碱、强酸溶液中易水解。丁酯较甲酯易被塑料吸附。,苯甲酸及其盐类,对霉菌和细菌均有抑制作用，内服和外用，是一种有效的防腐剂。苯甲酸通常配成20%醇溶液备用。常用浓度为0.03%0.1%。其

3、防腐作用是靠未解离的分子，故pH=4时抑菌效果好，溶液pH值超过5时解离度增大，防腐能力降低。苯甲酸和尼泊金联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。,山梨酸及其盐类,对真菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸为低，最低抑菌浓度为0.81.2%。在酸性溶液pH=4效果最佳。山梨酸与其它抗菌剂或乙二醇联合使用产生协同作用。注意：聚山梨酯类与本品能发生络合作用；水溶液中易氧化，可加苯酚保护；在塑料容器内活性会降低。山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。,苯扎溴铵,又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂，多外用。是一个优良的眼用制剂防腐剂，常用浓度为0.02%0.

4、2%。为淡黄色液体，低温时形成蜡状固体，极易潮解，有特臭，味极苦。溶于水和乙醇。在酸性和碱性溶液中稳定，耐热压。,醋酸氯己定,醋酸氯己定（chlorhexide acetate）又称醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中。为广谱杀菌剂，用量为0.02%0.05%，多外用。,其他防腐剂,20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐作用。0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛，0.01%0.05%的桉叶油（eucalyptus oil）等也有一定防腐作用。,矫味剂（矫苦、咸味）甜味剂：天然（甜菊苷）和合成（糖精钠）；糖和无糖（甜菊苷、阿司帕坦-蛋白糖/糖尿病/肥胖患者，糖

5、精钠、甘露糖、甘油、山梨醇等）芳香剂：改善气味（香料与香精）胶浆剂：粘稠缓和，干扰味觉泡腾剂：将有机酸与碳酸氢钠混合后，遇水产生大量二氧化碳麻痹味蕾（对盐类的苦、涩、咸有改善）。着色剂：天然色素和人工色素其他附加剂：抗氧剂、PH调节剂、金属离子络合剂等,小分子药物（分子或离子状态）分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，口服或外用。,三、溶液剂、糖浆剂、芳香水剂概念、有关特点及制备方法,复方碘溶液【处方】碘 50g 碘化钾 100g 纯化水 适量加至1000ml,举例,微溶于水但如果水中含碘离子会使其溶解度增大,【制法】取碘化钾、碘，加入纯化水100ml溶解配成浓溶液，搅拌使溶，再加入纯化水适量

6、至1000ml，即得。,【作用】内服，碘缺乏疾病如甲状腺肿,【注解】碘在水中溶解度1:2950，碘化钾作助溶剂使形成KI3,并能使溶液稳定。为了加快药物溶解速度，故先将碘化钾配成浓溶液，利于碘溶解。,稀释法是指先将药物制成高浓度溶液，使用时再用溶剂稀释至需要浓度。挥发性药物浓溶液稀释过程中应注意挥发损失。,糖浆剂制备方法,（一）溶解法1.热溶法：将蔗糖溶于沸纯化水中，适当温度时加入药物，搅拌使溶，过滤，加水至全量。2.冷溶法：将蔗糖溶于冷纯化水或含药溶液中制成糖浆剂。（二）混合法 将含药溶液与单糖浆均匀混合制备糖浆剂。,药物的加入方法（1）水溶性药物或药材提取物，（2）液体制剂（3）含药的醇制

7、剂（4）水性药材浸出制剂制备糖浆的蔗糖，应为药用白砂糖，并符合中华人民共和国药典标准。应在避菌环境中制备，糖浆剂应在30以下密闭储存。,糖浆剂注意事项,枸橼酸哌嗪糖浆处方 枸橼酸哌嗪 160g 蔗糖 650g 尼泊金乙酯 0.5g 矫味剂 适量 纯化水 加至1000ml,举例,驱肠虫药,制法 取纯化水500ml，煮沸，加入蔗糖与尼泊金乙酯，搅拌溶解后，滤过，滤液中加入枸橼酸哌嗪，搅拌溶解，放冷，加矫味剂与适量纯化水，使全量为1000ml，搅匀，即得。,高分子溶液剂：指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相液体制剂，属热力学稳定体系。,以水为溶剂-亲水性高分子溶液剂，或称胶桨剂以非水溶剂-非水性高分

8、子溶液剂,高分子溶液的性质,1.带电性 溶液中高分子化合物的某些基团解离而带电，有的带正电，有的带负电。如琼脂、血红蛋白、碱性染料等常常带正电荷；淀粉、阿拉伯胶、海藻酸钠等常带负电荷。,高分子溶液的性质,当溶液pH值调到蛋白质的等电点时，高分子不带电；当溶液pH大于等电点时蛋白质带负电；当溶液pH小于等电点时蛋白质带正电。,高分子溶液的性质,2.聚结特性水化膜破坏：盐析、脱水剂使其沉淀电性中和聚结：带相反电荷的两种高分子溶 液混合发生聚结沉淀陈化现象：放置过程中自发聚结沉淀絮凝现象：在光照、pH、盐类、絮凝、射 线影响下产生沉淀。,高分子溶液的性质,盐析：加入大量电解质而使高分子溶质从溶液中沉

9、淀出来的作用为盐析。盐析能力主要是阴离子的作用，盐析能力顺序称为感胶离子序。阴离子的盐析能力顺序为：SO42-CH3COO-Cl-NO3-Br-I-阳离子的盐析能力为：NH4+K+Na+Li+脱水剂：乙醇、丙酮能破坏水化膜，使其发生沉淀。,3.渗透压亲水性高分子有较高渗透压，渗透压的大小与分子溶液浓度有关：/C=RT（1/M+BC）,高分子溶液的性质,4.粘度与分子量 高分子溶液是粘稠性流体，其粘度与分子量之间关系为：=KM K、-分别为高分子与溶剂之间的特有常数。,高分子溶液的性质,5.胶凝性 一些亲水性高分子溶液，在温热下为粘稠性流动液体，当温度降低形成网状结构，分散介质水被全部包含在网状

10、结构中，形成了不流动的半固体状物，称为凝胶。,高分子溶液的性质,高分子溶液制备方法,溶胀：有限溶胀：高分子物质和溶剂接触时，由于高分子是卷曲的，溶剂分子缓慢进入高分子固体颗粒，颗粒的体积慢慢地膨胀；无限溶胀：随着溶剂分子不断进入高分子物质的链段之间，高分子也解脱分子间的缠绕，逐渐扩散进入溶剂中，最终高分子在溶剂中分散平衡，完全溶解形成溶液。,溶胀是溶解的前奏，溶解是溶胀的继续。,其有限溶胀和无限溶胀过程都很快，需将其撒于水面，待其自然溶胀后再搅拌可形成溶液，如果将它们撒于水面后立即搅拌则形成团块，给制备过程带来困难。注意事项pH 1.52.5；将胃蛋白酶撒于水面；不宜过滤；不宜与胰酶、氯化钠、

11、碘、浓乙醇等配伍。,举例,胃蛋白酶合剂,溶胶剂：指固体药物的微细粒子分散在水中形成的非均相体系，又称疏水胶体溶液，属热力学不稳定体系。,混悬剂：难溶性固体药物以微粒（0.510m）状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂，属热力学不稳定粗分散体系。分散介质：大多是水，也可用植物油,干混悬剂是将药物制成粉末状或颗粒状制剂，使用时加水迅速分散成混悬剂。,混悬剂制备条件,大剂量药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时难溶性药物混合析出沉淀为了使药物产生缓释,不宜：剂量小的药物、毒剧药物,混悬剂的质量要求,药物的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；混悬剂微粒大小根据用途而有不同要求

12、；粒子的沉降速度应很慢、沉降后不应结块，轻摇后应迅速均匀分散；混悬剂应有一定的粘度要求。外用应溶液涂布,混悬剂的物理稳定性,（一）混悬粒子的沉降速度混悬微粒的沉降速度服从Stokes定律：V沉降速度；r微粒半径；1和2为微粒和介质的密度；g重力加速度；分散介质粘度。混悬剂粒子沉降速度愈大，动力稳定性就愈小。,混悬剂的物理稳定性,增加混悬剂动力稳定性的 主要方法:尽量微粒半径r，以沉降速度V；分散介质的粘度，以减小固体微粒与分散介质的密度差，同时增加微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。,（二）微粒的荷电与水化混悬剂中微粒荷电，具有双电层结构，即有-电势，使微粒间产生排斥作用。带电离子在微粒周围形成水

13、化膜，阻止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定。混悬剂中加入少量的电解质，可以改变双电层的厚度，使-电势降低，并产生絮凝。疏水性药物微粒水化作用弱，对电解质更敏感。亲水性药物微粒除荷电外，本身具有水化作用，受电解质影响较小。,（三）絮凝与反絮凝 高度分散的混悬微粒，具有降低表面自由能的趋势，表面自由能的改变公式：F为表面自由能的改变值；A为微粒总表面积的改变值；s.L为固液界面张力。,减小A，微粒间要聚集，电荷排斥力阻碍聚集，因此加入一定量的电解质，电位降低，F降低，形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态。,减小s.L，才能降低F。因此疏水性药物应加入适当的润湿剂。,一般控制电势在2025mV

14、，恰好产生絮凝；5060mV，混悬剂呈反絮凝状态。絮凝状态特点：1、沉降速度快，有明显的沉降面，沉降体积大，经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。2、混悬微粒形成疏松聚集体的过程称为絮凝。加入的电解质称为絮凝剂。3、向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使其变为非絮凝状态的过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。,反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同。,(四)结晶微粒的长大药物微粒(0.1m)与溶解度的关系：,当r2s1（r1的溶解度）小微粒溶解度大不断溶解，大微粒过饱和不断增长变大,加抑制剂，阻止结晶溶解、增长，保持混悬剂物理稳定性,(五)分散相的浓度和温度分散相的浓度增加，混悬剂稳定性降低；,温度（改

15、变混悬剂稳定性）药物的溶解度和溶解速度，改变微粒的沉降速度絮凝速度冷冻破坏混悬剂网状结构，稳定性降低,混悬剂的稳定剂,为了提高混悬剂的物理稳定性，在制备时需加入的附加剂称为稳定剂。稳定剂包括：助悬剂润湿剂絮凝剂和反絮凝剂,（一）助悬剂分散介质粘度；微粒亲水性；防止结晶转型1低分子助悬剂 甘油、糖浆等。2高分子助悬剂天然助悬剂：阿拉伯胶、琼脂、淀粉浆等。合成助悬剂：甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波普等。硅皂土：天然的含水硅酸铝，不溶于水，但水中体积膨胀10倍，具高粘度、触变性和假塑性。触变胶：静置时成凝胶防止微粒沉降，振摇时为溶胶可倒出，利于混悬剂稳定。,（二）润湿剂 增加疏水性药物被水湿润能力的

16、附加剂许多疏水性药物（如硫磺、甾醇类、阿司匹林等）不易被水润湿、微粒表面有空气加入润湿剂，可被吸附于微粒表面，增加其亲水性，产生较好的分散效果,常用润湿剂（HLB在711之间的表面活性剂）：聚山梨酯类 聚氧乙烯蓖麻油类 泊洛沙姆等,（三）絮凝剂与反絮凝剂絮凝剂是降低电位，使混悬剂产生絮凝作用；而反絮凝剂是升高电位，产生反絮凝作用，防止粒子聚集。常用絮凝剂和反絮凝剂：枸橼酸盐 酒石酸盐 磷酸盐 氯化物,用量不同絮凝剂也可是反絮凝剂；过量絮凝剂反絮凝剂,混悬剂的制备,制备混悬剂时，应使混悬微粒有适当的分散度，粒度均匀，以减小微粒的沉降速度，使混悬剂处于稳定状态。,混悬剂的制备分为分散法和凝聚法。,

17、混悬剂的制备机械分散法,亲水性药物疏水性药物质重、硬度 大的药物,中药制剂常用的“水飞法”。,混悬剂的制备,一般先将药物粉碎到一定细度，再加处方中的液体适量，研磨到适宜的分散度，最后加入处方中的剩余液体至全量；,先加一定量的润湿剂,复方硫磺洗剂【处方】沉降硫磺 30g 硫酸锌 30g 樟脑醑 250 ml 羧甲基纤维素钠 5g 甘油 100ml 纯化水 加至 1000ml【制备】沉降硫磺+甘油乳钵研磨成细糊状；CMC-Na+200ml水制成胶浆，搅拌下缓缓加入 乳钵中，移入量器中；硫酸锌+200ml水，搅拌下加入量器中，搅匀；搅拌下以细流加入樟脑醑；加纯化水至全量，搅匀，即得。【注解】硫磺为强

18、疏水性药物，甘油为润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散；羧甲基纤维素钠为助悬剂，可增加混悬液的动力学稳定性；樟脑醑为10樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。,评定混悬剂质量的方法,1微粒大小的测定 方法：显微镜法 库尔特计数法 浊度法 光散射法,2沉降体积比的测定 沉降体积比：沉降物体积与沉降前混悬剂的体积之比。测定方法：将混悬剂放于量筒中，混匀，测定混悬剂沉降前的原始高度H0，静置一定时间后，观察沉降面不再改变时沉降物的高度H。其沉降体积比F为:F=V/V0=H/H0 F值在0 1之间。F值愈大，混悬剂愈稳定。沉降曲线：沉降体积比为纵坐标，沉降时间为横坐标作图。根据沉降曲线可判断混悬剂的优劣。,3.絮凝度的测定 絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，用下式表示：=F/F F-絮凝混悬剂的沉降体积比；F-去絮凝混悬剂的沉降体积比。值愈大,絮凝效果愈好。絮凝度表示由絮凝所引起的沉降物体积增加的倍数，例如，絮凝混悬剂的F值为0.75，非絮凝混悬剂的F值为0.15，则=5.0，说明絮凝混悬剂沉降体积比是非絮凝混悬剂沉降体积比的5倍。,