药典动态对药品研发影响及原始记录常见问题讨论.ppt

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1、化学原料药质量研究及原始记录常见问题讨论,余立,特性研究-理化、稳定性,对照品研究-标化、校正因子,方法研究-建立、验证,原料药研究的特点,杂质研究-工艺、残留溶剂,1,4,3,2,建立标准时要考虑的问题,Growth,200820072006,200520042003,200220012000,常见研究误区以及供参考的经验和体会,新版药典动态对化学原料药质量研究的影响,研发原始记录中常见问题及改进建议,主要讨论内容,Click to edit title style,杂质控制,微粒控制,安全性控制,注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。,标准增项,杂

2、质谱的比较,供注射用原料质控变化重点提示,杂质控制力度大幅度提高,未修订品种,盐酸阿糖胞苷,*性状项下还有熔点和比旋度项，,第一次飞跃,第二次飞跃,有关物质的研究 杂质质控理念的变迁,杂质谱的定义,Impurity Profile（杂质谱）:A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance.对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。,Company Logo,名词解释,已鉴定杂质Identified Impurity,特定杂质Specified Impurity,

3、潜在杂质PotentialImpurity,杂质谱Impurity Profile,已确证了结构特征的杂质,在质量标准中规定检查并有自己限度标准的杂质。已鉴定或未鉴定,按照理论推测在生产或贮藏过程中可能产生的杂质，实际产品中不一定存在,存在于药品中的杂质组成或模式,Click to edit title style,选择最优,多种互补,结构确证,比较杂质的数与量，一致或基本一致，物质基础相同决定可否桥接已上市药品的安全有效性结果,杂质谱比较,杂质谱的比较,新方法,分析方法的有效性（氨苄西林钠/舒巴坦钠）,原方法,中国抗生素杂志，2009，34：734,在对各国药典方法比较的基础上确定分析方法,

4、杂质谱的比较多种互补,不同色谱系统（流动相、色谱柱、波长）不同检测器（uv、DAD）不同原理的方法-分离或检测,杂质谱的比较多种互补,柱串联技术适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难分离物质，通过将一根SCX（阳离子交换）短柱与一根MG C18长柱串联就可以简单达到将其分离的目的。原理：有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后，带正电荷的物质（通常是碱性物质）会由于SCX短柱的离子交换作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质（通常为酸性物质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入C18长柱中，从而成功分离；然后由于MGC18长柱中疏水性基团间的相互作用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷

5、物质无强保留作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换短柱与C18长柱前接一根NH2短柱（它可与阴离子发生交换作用），进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质达到更好的分离效果。,杂质谱分析的基本途经,新杂质的研究 药物杂质的可能来源,1.原料：红霉素 A、红霉素 B、红霉素 C、红霉素D、红霉素 E、红霉素 F、阿奇霉素B、阿奇霉素C、阿奇霉素E、阿奇霉素F2.中间体：红霉素A肟（Z）、6，9-亚胺醚、氮红霉素A、红霉素A肟（E）、红霉素 C肟（E）、9，11-亚胺醚、红霉素C 6，9-亚胺醚、红霉素A内酰胺 3.副产物：红霉

6、素-N-氧化物、N-去甲基红霉素A、N-去甲基阿奇霉素A、氨基阿奇霉素A、N-甲酰基-N去甲基阿奇霉素A、N-去甲基-N-苯磺酰基阿奇霉素、阿奇霉素N-氧化物、3-去（二甲氨基）-3,4-去氢阿奇霉素、O-甲苯磺酰基红霉素肟、红霉素Z肟重排物、氮红霉素11，12-硼酸酯、N，N-去二甲基N-甲酰基阿奇霉素A、丙基阿奇霉素、3-N，N-去二甲基氨基-酮基阿奇霉素A、阿奇霉素11，12-硼酸酯4.降解产物：去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素8，9-脱水-6，9-半缩酮、红霉素6，9：9，12-螺缩酮,阿奇霉素中可能存在的杂质：37种,Company Logo,结构确证常用的方法,

7、模拟色谱图,实际色谱图,毒性快速评价平台,斑马鱼毒性快速评价平台，对杂质的胚胎毒性、神经毒性，心脏毒性等进行评价。优点：杂质用量少无需知道杂质结构实验周期短（34天一个周期）,药物耳毒性检测利用一种特殊染料对斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色，检测毛细胞的存活状态，来判断检测物的耳毒性。下图中红色圈示耳蜗区域；给药组中红色箭头示给药后毛细胞减少，黄色圈示给药后1神经丘消失。,给药后,系统对照组（正常幼体）,增设有效项目指标加强安全性监控,结合药品的制法和工艺特点，以及杂质的特殊性设立特色有针对性检测项目，最大限度解决安全隐患。人尿制品增加乙肝表面抗原检查：如尿激酶、尿促性素、绒促性素、乌司

8、他丁等重组品种增加菌体蛋白残留量、外源性DNA残留量如重组人生长激素、重组人胰岛素等。含不饱和脂肪酸的品种增加甲氧基苯胺值检查：如多烯酸乙酯（P272）等。,增设有效项目指标-甲氧基苯胺值,含有不饱和脂肪酸的药物在生产和贮藏过程中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可进一步生成醛类等化合物，而甲氧基苯胺值（也称p-茴香胺值）就是ISO推荐的一种对此类降解产物进行评价的手段，欧洲药典附录2.5.36收载了此测定方法。药物的甲氧基苯胺值越高，说明其劣变程度越严重。测定原理：甲氧基苯胺与醛反应生成醇胺，醇胺脱水生成的醛亚胺可采用紫外-可见分光光度法在350nm波长处测定。,增设有效项目指标-甲氧基苯

9、胺值,注意：甲氧基苯胺试剂为无色结晶，具有一定毒性，使用时应避免接触皮肤，一旦失误，需用水冲洗15分钟以上。甲氧基苯胺的冰醋酸溶液不稳定，需当天配制使用。以异辛烷作空白做基线校正时，如果测得的甲氧基苯胺冰醋酸溶液的吸光度超过了0.2，则需重新配制试剂。供试品溶液中加入0.25的4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液后应注意避光，在350nm波长处的吸光度随时间的延长缓慢增加，需准确放置10分钟后测定，尽量减小误差。本试验受水分影响较大，样品及试剂中水分的存在会导致反应不完全，测定值偏低，当样品中水分含量超过0.1%时，可按10g样品加12 g无水硫酸钠的比例脱除水分后测定。另外，应取用新开启包装的供试品。,

10、2-乙基己酸-内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2-乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录2010年版药典二部（附录 L）；如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。,2-乙基己酸 勘误：-内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用2-乙基己酸的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定；方法增订为附录2010年版药典二部（附录 L）；如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。勘误：,目前中国不仅接受了ICH对化学药品中残留溶剂控制的理念，而且结合中国国情，建立了具有中国特色的残留溶剂检查方法。中国药典2005版中，对残留溶剂的分类及限度标准已经与IC

11、H的要求完全一致，但仅在附录中作为原则性统一要求。中国药典2010版中，原料药要求在各论项下根据其生产工艺制定残留溶剂检查方法抗生素原料药几乎所有品种均在各论项下增订了详细的残留溶剂检查方法 从附录走向各论,残留溶剂,如：头孢泊肟酯 残留溶剂 照残留溶剂测定法（附录 P）测定。甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、异丙醇、丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸丁酯、1,2-二氯乙烷、乙酸异丙酯、苯、四氯化碳、环己烷、二氧六环、甲基异丁基酮、吡啶、甲苯 色谱条件与系统适用性试验 略 内标溶液的制备 取正丙醇适量，用二甲基亚砜稀释制成每1ml中约含200g的溶液，作为内标溶液。,残留溶剂,残留溶剂检查方法及验证,除

12、正文已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须依法进行检查外，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项的品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按附录“残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的规定,检测方法进行了相应的调整：顶空进样甲烷气体，记录死时间(t0)顶空进样供试品溶液，记录色谱图，按公式计算诸色谱峰的保留时间(tR)相对于参考物质保留时间(tR)的相对调整保留时间(Relative adjustment retention time，RART)法替代RRT法tR为组分的保留时间;tR为参比物的保留时间。t0为甲烷保留时间。,残留溶剂,检测方法选择：直接进样？顶空

13、进样？限度比较？对照品法？标准加入法？内标？外标？验证项目确定：回收试验？最低定量限？最低检测限？线性？耐用性试验？原始记录较常发现的问题连带问题：按无水无溶剂计算,残留溶剂方法建立、验证与常见问题,高聚物凝胶色谱法（2010年版新增的19个标准）,高聚物2010版：品种增加,方法多元化 1、自填柱和商品玻璃柱：填料常用葡聚糖凝胶G-10（Sephadex G 10）；短柱子的使用，减少分离时间 2、商品凝胶柱TSK-GEL G2000SWXL：头孢地嗪（北京所）3、ODS柱，聚合物-氨苄西林钠舒巴坦钠（浙江所)4、柱切换（中检所），实现凝胶色谱与反相色谱的统一,高聚物盐酸头孢替安聚合物分析方

14、法的比较,Sephadex G-10系统,TSK-Gel G2000swxl系统,0.8ml/min,供注射用原料可见异物检查,头孢他啶：取本品5份，每份3.0g，加1%碳酸钠溶液（经0.45m滤膜滤过）溶解，依法检查（附录 H），应符合规定。头孢地嗪钠：取本品5份，每份2.0g，分别加微粒检查用水溶解，依法检查（附录 H），应符合规定。,有些品种如碱性药物与玻璃容器久置起反应，产生白点、白块和玻璃屑有些品种如甲硝唑等与重金属发生反应产生不溶物有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生腐蚀，易有金属屑有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易产生蛋白沉淀有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全，溶解度太低，产生白

15、点、白块,引发不合格的部分原因,供注射用原料不溶性微粒检查,头孢他啶：取本品3份，加1%碳酸钠溶液（经0.45m滤膜滤过）溶解制成每1ml中含30mg的溶液，依法检查（附录 C），每1g样品中含10m以上的微粒不得过6000个，含25m以上的微粒不得过600个。头孢曲松钠：取本品3份，加微粒检查用水溶解并制成每1ml中含50mg的溶液，依法检查（附录 C），每1g样品中含10m以上的微粒不得过6000个，含25m以上的微粒不得过600个。,供注射用的原料药增加不溶性微粒检查以保证制剂能符合注射剂的要求由于光阻法测定结果仅与一定浓度范围内样品溶液成正比，故标准给出了不溶性微粒检查供试品溶液浓度制

16、剂最多有11个规格，均按每1g样品中含10m以上的微粒不得过6000粒，含25m以上微粒不得过600粒；,强化不溶性微粒等项目控制,强化不溶性微粒等项目控制,供注射用原料不溶性微粒检查,可见异物/不溶性微粒检查,原始记录问题不详细无趋势缺方法摸索及分析原始记录建议,控制生产环境和过程中的污染-外源异物考察药物与容器的兼容性-内源异物考察活性成分的稳定性以及与溶剂/添加物的稳定性-内源异物深刻理解“药品的质量源于设计”认真做好处方研究/工艺验证和稳定性考察！,可见异物检查的目的,标准统一、规范、明确、严谨典型项目-无菌检查方法,无菌检查是药物安全性风险控制的重要项目之一，但具体检查方法以前标准中

17、均不给出，由检验者自己摸索。抗生素阳性菌选用不注意抗菌谱，存在试验的有效性、一次成功率等问题对每个品种均要求经过验证，确定样品使用的最适宜方法（直接接种法？薄膜过滤法），最佳溶解方式、最佳冲洗液、冲洗方式、敏感的阳性对照菌等操作关键因素，并将上述内容按统一规范格式在质量标准中单独立项表述详细。,供注射用原料无菌检查,供注射用原料无菌检查,头孢呋辛钠：取本品3份，加1%碳酸钠溶液（经0.45m滤膜滤过）溶解制成每1ml中含30mg的溶液，依法检查（附录 C），每1g样品中含10m以上的微粒不得过6000个，含25m以上的微粒不得过600个。头孢曲松钠：取本品3份，加微粒检查用水溶解并制成每1ml

18、中含50mg的溶液，依法检查（附录 C），每1g样品中含10m以上的微粒不得过6000个，含25m以上的微粒不得过600个。,无菌检查方法规范表述方式举例,氧氟沙星氯化钠注射液：无菌 取本品，经薄膜过滤法处理，用0.1%无菌蛋白胨水溶液分次冲洗（每膜不少于500ml），每管培养基中加入0.1mol/L硫酸锰溶液1ml，以大肠埃希菌为阳性对照菌，依法检查（附录 H），应符合规定。乙酰谷酰胺注射液：无菌 取本品，经薄膜过滤法处理，用0.1%无菌蛋白胨水溶液分次冲洗（每膜不少于100ml），以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌，依法检查（附录 H），应符合规定。,注射剂制剂通则变化重点提示,纯度要高、杂质要

19、少、生物负荷要低从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热原或细菌内毒素重点品种为营养性、无抑菌性、制剂有注射剂型注射剂用原料注重数量口服原料也要限定菌属种类（沙门氏菌）,原料药微生物限度检查,注射剂制剂通则变化重点提示,胰岛素（制剂为注射剂）取本品0.2g,依法检查（附录 J），每1g中含细菌数不得过300个。胰酶（制剂为口服制剂，来源于动物提取）取本品,依法检查（附录 J），每1g供试品中细菌数不得过10000个，霉菌和酵母菌总数不得过100个。并不得检出大肠埃希菌；每10g供试品中不得检出沙门菌。,原料药微生物限度检查,注射剂制剂通则变化重点提示,必要时应增设相应的安全性检查，如异常毒性、

20、过敏反应、溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等因为有些药物成分复杂、组分结构不清晰（如多组分抗生素动物来源提取的生化药等）、采用化学手段难于监控杂质异常毒性：有可能污染生物毒性物质的品种（发酵）过敏反应：有可能污染异源蛋白或未知过敏反应物质的品种降压物质：有可能污染组胺、类组胺样物质的品种（腐败）,供注射用原料安全性检查,增设有效项目指标加强安全性监控,用化学手段不能控制组成、杂质无法控制的生物来源品种均增加了异常毒性、过敏反应等动物试验：如硫酸鱼精蛋白等,硫酸鱼精蛋白,鱼精蛋白主要存在于鱼类的成熟精巢组织中，与DNA紧密结合在一起，以核精蛋白的形式存在。它是一种小而简单的球形碱性蛋白质，

21、分子量在1万以下，由30个左右的氨基酸组成，其中2/3以上是精氨酸，几乎不含芳香族氨基酸。吸光度 参照BP2008/EP6.0增订。根据本品组成，如果纯化步骤将核酸和杂蛋白均去除的话，在260280nm的波长范围内吸光度应很小，但考察结果远远超过BP2008/EP6.0所规定的0.1。,峰1.缩宫素；峰2.三氯叔丁醇，其余均为杂质峰,缩宫素注射液HPLC检查色谱图,增设有效项目指标加强安全性监控,成分复杂、杂质无法控制但质量与颜色相关度高的品种增加溶液的颜色，如糜蛋白酶等。,溶液颜色检查的目的,溶液颜色,自身性质,纯度,杂质含量,-简易、直观、快速、综合的对有色杂质进行检查,稳定性差,质量与颜

22、色联系紧密的,安全性要求高,用仪器定量测杂质困难,注射剂用原料,仅在紫外区查杂质,成分复杂,变质就变色,检查颜色的品种,适宜进行溶液的颜色检查的原料,建立方法时要考虑的问题,溶剂,浓度,稳定性,临床安全性需要工艺生产能力同类产品水平,溶液的颜色,制订限度时要考虑的问题,主成分纯度,杂质的含量,稳定性数据,临床安全性需要工艺生产能力同类产品水平,颜色的限度,应用色差计转换进口药注册标准-举例,溶液的颜色 取本品0.5g，加水10ml溶解后，溶液应无色；如显色，与同体积的比色液（取棕红色贮备液1.8ml加8.2ml水，混匀）比较（中国药典2010年版二部附录 A第一法），不得更深。,色差计法应用举

23、例,说明：企业标准按EP检查，规定“与B5号标准比色液（EP第5版2.2.2溶液的颜色）比较不得更深”。因EP标准比色液从三原色开始就与中国药典不同，如按此检查会有困难，故采用色差计进行了对比测定，结果EP的B5号标准比色液的色差值（E*=3.58）与中国药典BR3号（E*=3.19）和BR4号（E*=4.46）的中值（3.82）较为接近，约相当于BR3.5号。因BR3号是取棕红色贮备液1.5ml加8.5ml水，BR4号是取棕红色贮备液2.0ml加8.0ml水配制而成，所以本次复核将棕红色贮备液1.8ml加8.2ml水配制了专用比色液，该比色液的E*为3.64，与EP B5号标准比色液的色差值

24、几乎一致，按此转换限度既不改变质控原有水平，又方便在国内检验。,应用色差计转换进口药注册标准-举例,药典采用现代分析技术举例,由于某些药物组成的复杂性，特别是一些生物大分子药物，使用传统的分析方法已经不能满足当前的质控需要，2010年版药典逐渐改用现代分析技术。首次运用毛细管电泳法 注射用抑肽酶：检查两个特定杂质 注射用盐酸头孢吡肟：方法1-毛细管电泳法 N-甲基吡咯烷 方法2-HPLC法（羧基柱，电导检测）,毛细管电泳法检查特定杂质,抑肽酶由上海药检所起草，参考USP增订去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸抑肽酶检查项色谱条件：石英毛细管分离柱，毛细管温度：30，电极液：磷酸二氢钾溶液；分离

25、压：12KV；波长：214nm结果：去丙氨酸抑肽酶RT为0.99，去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶RT为0.98，两相关物间分离度1.40，去丙氨酸-抑肽酶与抑肽酶间分离度1.24、抑肽酶拖尾因子1.8,抑肽酶SDS-PAGE凝胶电泳图,本品系自牛胰或肺中提取、纯化制得的肽酶抑制剂。采用SDS-PAGE凝胶电泳的方法抑肽酶的有关物质，结果如图所示，都只有一个条带。可能是抑肽酶和有关物质的分子量相差不大，使用凝胶电泳不能将其分离,药典采用现代分析技术举例,首次运用柱串联技术-抑肽酶 参照USP32用三根TSK柱串联检查高分子蛋白质。采用分子排阻色谱法，用三根色谱柱串联（TSK-G4000SWXL柱）柱

26、温35，流速1.0ml/min,二聚体RT0.9，与主峰分离度1.4，主峰拖尾因子0.91。,药典采用现代分析技术举例,柱串联技术适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难分离物质，通过将一根SCX（阳离子交换）短柱与一根MGC18长柱串联就可以简单达到将其分离的目的。原理：有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后，带正电荷的物质（通常是碱性物质）会由于SCX短柱的离子交换作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质（通常为酸性物质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入C18长柱中，从而成功分离；然后由于MGC18长柱中疏水性基团间的相互作用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保留作用

27、，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换短柱与C18长柱前接一根NH2短柱（它可与阴离子发生交换作用），进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质达到更好的分离效果。,药典采用现代分析技术举例,首次运用肽图分析技术：根据蛋白质、多肽的分子量大小以及氨基酸组成特点，使用专一性较强的蛋白水解酶，一般为肽链内切酶，作用于特殊的肽链位点将多肽裂解成小片断，再通过一定的分离检测手段形成特征性指纹图谱，用此法进行鉴别，专属性强，可鉴别仅相差一个氨基酸残基的不同种属来源的样品。如胰岛素-采用V8酶解+HPLC法；重组人生长激素-采用胰蛋白酶酶解+

28、HPLC法获得肽图进行鉴别等。,胰岛素肽图,人胰岛素酶解-HPLC肽图,猪胰岛素酶解-HPLC肽图,电泳法-等电聚焦水平板电泳法,琼脂糖凝胶电泳法,醋酸纤维素薄膜电泳法,纸电泳法,等点聚焦水平板电泳法,聚丙烯酰胺凝胶电泳法,SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法,典型的等电聚焦图谱重组人生长激素（二部第566页）用此法做鉴别,纯化水、注射用水和灭菌注射用水的增修订,纯化水、注射用水的修订增订：,电导率,氯化物硫酸盐钙盐二氧化碳,替代,总有机碳测定,易氧化物,可任选一项,药典中新检验技术的应用,药典附录通用检测方法变化提示,重金属检查法：甲管（标准）乙管（供试品）+丙管（标准+供试品）如丙管颜色浅于甲管则

29、将一法改为二法进行检查 勘误！第二法规定乙管（标准）中显出的颜色与甲管（供试品）比较，不得更深。,附录通用检测方法中的变化提示,澄清度检查法：增加“几乎澄清”的定义：0.5号1号溶液颜色检查法 恢复“无色或几乎无色”的定义 性状颜色描述与颜色检查项匹配：原有些液体制剂品种颜色检查项规定“与黄色2号标准比色液比较，不得更深”，但性状描述为“无色或几乎无色的澄明液体”，与附录定义不匹配，现修订为“无色至微黄色的澄明液体”。本版药典中极个别品种仍然存在此问题！尼莫地平注射液,药典附录变化提示 引湿性试验指导原则,重金属检查法：pH测定法：不溶性微粒检查法：可见异物检查法：渗透压摩尔浓度：,引湿性试验

30、原始记录-容易出现的错误,实验日期（全检合格之后）实验时间（24小时）实验温度、湿度 称量瓶提前放置记录,药典附录变化提示 钠盐的鉴别反应,重金属检查法：pH测定法：不溶性微粒检查法：可见异物检查法：渗透压摩尔浓度：,药典附录变化提示 锌盐的鉴别反应,重金属检查法：pH测定法：不溶性微粒检查法：可见异物检查法：渗透压摩尔浓度：,重新做考察:取样量,辅料干扰,延伸-环境友好,Page 75,碘值、皂化值、酸值,折光率,比旋度,熔点,相对密度,馏程,吸收系数,黏度,凝点,物理常数研究,吸收系数,物理意义为当溶液浓度为1%（g/ml）,液层厚度为1cm时的吸光度数值。研究意义及应用趋势的改变 原始记

31、录问题,Page 77,干燥失重,重金属,溶液的澄清度,硫酸盐,酸碱度,氯化物,水分,铵盐,结晶性,一般检查项研究,按照凡例要求，在标准中增订【制法要求】,来源于人尿或动物组织，采用提取工艺制备的供注射用的原料药或直接与伤口接触的制剂应在质量标准中增加【制法要求】，重申其生产过程的安全性要求。供其他剂型用原料（如口服制剂）暂未在质量标准中制订【制法要求】，而由凡例作统一规范。,【制法要求】的表述形式,例1：肝素钠（动物组织提取）本品应从检疫合格的猪或牛肠粘膜中提取，生产过程均应符合现行版药品生产质量管理规范要求。生产工艺要经病毒灭活验证，并能去除有害的污染物，生产过程中应确保不被外来物质污染。

32、例2：尿促性素（人尿提取）本品应从健康人群的尿中提取，生产过程应符合现行版药品生产质量管理规范要求。本品在生产过程中需经适宜的工艺方法处理，以使任何病毒如肝炎病毒和人免疫缺陷病毒等灭活。例3：凝血酶冻干粉（直接与伤口接触的制剂）本品应从检疫合格的牛或猪血中提取，生产过程应符合现行版药品生产质量管理规范要求。,已有国家标准化学药品研究技术指导原则 在选择参比对照时一般遵循以下原则：如原发厂家生产的产品已在我国上市，一般首选原发厂产品作为参比对照；如不能获得原发厂产品，可以考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品作为参比对照；也可以对不同厂家生产的同品种进行质量对比，优选质量较好的产品

33、作为参比对照。,比较研究的标尺问题-被仿制药品的选择原则,原研品,认可度高,首仿品,被仿品,注意：可比性-贮存时间大致相同！真实性 提供发票、标签、批号或照片,比较研究的标尺问题-被仿制药品的选择原则,比较研究的标尺问题-购买的对照品/标准品,对照品/标准品,权威性,真实性,准确性,-发票、标签、批号、分析报告单、盐基/碱基、水分,详细精制方法、质量检验报告标定方法与结果,详细提取精制方法、质量检验 报告、标定方法与结果,详细合成精制方法、质量检验报告、标定方法与结果,纯化精制,提取精制,合成精制,比较研究的标尺问题-非购买的对照品/标准品,标定者 测定结果（%）n 均值（%）RSD（%）1.

34、98.82%，99.12%，99.18%，99.25%，99.17%5 99.11%0.17%2.98.96%，99.04%，99.24%，98.98%，98.98%5 99.04%0.12%3.99.12%，98.94%，99.04%，99.04%，99.18%5 99.06%0.09%经Corchan检验，三位标定者的方差没有差异，均来自同一正态分布。用Dixon法检验15组数据中的最大值99.25%，最小值98.82%均非离群值。T1-0.05S置信区间=X=99.080.068 n1/2标定结果的置信区间为99.1599.01%，因此，本批对照品的色谱纯度总均值为99.08%。,对比研

35、究对比检验研究项目 原执行标准考察方法 原法定标准,比较研究的范围与方法-考察项目与方法的选择原则,物料不同原料、辅料分析对象 工艺不同路线、中间体 设备不同参数 不全面没的学已有标准不完善不应学 不适用不能学,为什么呢？,产品生产个性应关注 标准隐性变化 同类最新动态,如何在已有标准基础上变化拓展,如何借鉴进口药注册标准,读懂,取长补短,更上一层楼,学到位,+,先进性,完成时应该是当时最为严格的同品种标准,专属性,仅属于某个企业专有,个性化,某些项目的适用性及推广性较差,保密性,非公开的，仅在CDE，中检所和口岸所等部门存档,进口药注册标准的特点,弃去5ml初滤液用xx膜过滤，柱温25加预柱

36、用聚四氟酰胺小瓶机械振摇xx分钟等等,借鉴进口药注册标准读懂、学到位,对于不该学的、不方便学的、学不了的、需转换的要尽量不降低质控水平替换例如:某季铵盐片可能具有食道刺激性，所以选用了在酸性条件下可溶、但在碱性条件下仅膨胀而不溶解的材料进行包衣，以保证服用后在食道中不破裂但在胃液中仍可快速崩解，包衣的质量与服用后的刺激性相关,借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一层楼,耐水时间：取本品20片，分别置2只装有200ml水的烧杯中，每只烧杯中放置10片，在370.5水浴中保温，观察各片破裂，崩解时间，20片的耐水时间平均值应超过45分钟，小于20分钟的不得多于2片，小于10分钟的不得多于1片,借鉴进

37、口药注册标准 取长补短、更上一层楼,该检查项立意虽好，但实验设计和限度制订还不够科学合理。比如，根据破裂还是完全崩解记录时间标准中没有明确，而通常从破裂到完全崩解是需要一段时间的，现在静态检验间距就会更大；还有，如果耐水时间平均值规定应超过45分钟，还允许有小于10分钟的样品出现，那么样品间存在的质量差异就过大。,借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一层楼,耐水时间 取本品20片，分别置2个装有200ml水的烧杯中，每个烧杯放入10片，在370.5水浴中保温，观察各片的破裂情况，45分钟内各片均应完整不破裂，如有破裂，20片的耐水时间平均值应不低于45分钟，在20分钟内破裂的片子不得多于2片，且在10分钟内不得有片破裂。,借鉴进口药注册标准 取长补短、更上一层楼,Thank You!,谢谢大家！,