胰岛素及口服降血糖药INSULINANDORALHYPOGLYCEMICAGENTSppt课件.ppt

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1、胰岛素及口服降血糖药,INSULIN AND ORAL HYPOGL YCEMIC AGENTS,熟悉双胍类、胰岛素增敏药的药理作用和临床应用。,了解其它口服降糖药的作用及应用。,掌握胰岛素的药理作用、临床应用和不良反应，以及磺酰脲类的药理作用、作用机制和临床应用。,目的和要求,发病率和死亡率最高的5种疾病之一,2型：NIDDM，90%以上,糖尿病,Diabetes melitus,1型：IDDM,口服降血糖药,糖尿病的药物治疗,双胍类和其它,胰岛素,胰岛细胞受损,胰岛素抵抗：获得性（1型）和遗传性（2型）,磺酰脲类,胰岛素增敏药,其它问题,酸性蛋白质，A、B链各含21和30个氨基酸，两个二硫

2、键共价相连,葡萄糖转运，蛋白质、脂肪、糖原合成，生长基因表达,胰岛素,（insulin）,基因重组、人工合成,猪或牛胰腺中提取,药用胰岛素,1965年，人工合成胰岛素,（猪胰岛素B链30位丙 氨酸以苏氨酸替代获人胰岛素）,胰岛素（insulin）,胰岛素 基本特征,单组分胰岛素（McI）：纯度99%。,速效类：正规胰岛素（RI）。,中效类：低精蛋白锌胰岛素（NPH）、珠蛋白锌胰岛素（GZI）。,长效类：精蛋白锌胰岛素（PZI），近中 性、不能静脉注射。,体内过程,胰岛素 体内过程,常以前臂外侧或腹壁皮下行注射。,肝中经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键、再由 蛋白水解酶水解后随尿排出，另经胰岛素 酶直接

3、水解，10%以原形经尿排出。,普通胰岛素t1/2约10min、作用维持68h，中、长效类维持1824h或2436h。,胰岛素 基本特征,药理作用,胰岛素 药理作用,促脂肪合成，减少游离脂肪酸及酮体。,增加脂肪酸和葡萄糖转运，促糖原合成 和贮存，加速葡萄糖氧化及酵解、抑制 糖原分解和异生。,促氨基酸转运及核酸和蛋白质合成、抑 制分解，另加快心率、加强心肌收缩、减少肾血流。,作用机制,胰岛素 作用机制,临床应用,胰岛素 临床应用,IDDM和饮食控制或口服降糖药未能控制 的NIDDM。,急性或严重并发症者如酮症酸中毒和非酮 症高渗透性昏迷，后者不宜大剂量、否则 加重脑水肿。,重度感染、消耗性疾病、高

4、热、妊娠、创 伤和手术，与葡萄糖合用纠正胞内缺钾。,不良反应,胰岛素 不良反应,低血糖症：应鉴别低血糖昏迷及酮症酸 中毒性和非酮症性糖尿病昏迷，可补糖 或静注50%葡萄糖。,过敏反应：一般较多见、偶见过敏性休克，涉及结构差异及制剂中杂质。,脂肪萎缩：见于注射部位，以女性居多。,不良反应,胰岛素 不良反应,急性胰岛素抵抗：血中胰岛素拮抗物增多、pH值降低影响与受体结合、大量游离 脂肪酸及酮体妨碍葡萄糖摄取和利用，并 发感染、创伤、手术等应激状态多见。,慢性胰岛素抵抗：见于日用量200U以上且 无并发症者，涉及胰岛素抗体产生、受体 下调、葡萄糖转运及某些酶失常。,胰岛素增敏药,口服降血糖药 胰岛素

5、增敏药：基本特征,罗格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮（pioglitazone），为具2，4-二酮噻唑烷结 构的噻唑烷酮类化合物。,能改善胰岛细胞功能和胰岛素抵抗及相 关代谢紊乱，对2型尤佳。,药理作用,口服降血糖药 胰岛素增敏药：药理作用,改善胰岛素抵抗、降低高血糖，改善脂肪 代谢、防治2型血管并发症。,改善胰岛细胞功能：增加胰岛面积、密 度和胰岛素含量而分泌无减少，抗细胞凋 亡，降低血浆胰岛素及游离脂肪酸量。,作用机制,口服降血糖药 胰岛素增敏药：作用机制,竞争性激活过氧化物酶增殖体受体、调 节胰岛素反应性基因的转录。,促脂肪细胞向小脂肪细胞分化以增加细胞 总量、提高和改善胰

6、岛素敏感性，增强胰 岛素信号传递并增加受体数量。,改善胰岛细胞功能，增加葡萄糖转运体 转录及葡萄糖摄取和转运。,临床应用和不良反应,口服降血糖药 胰岛素增敏药：临床应用和不良反应,主要用于胰岛素抵抗和2型糖尿病。,安全性和耐受性均良好、低血糖反应率 较低，可见嗜睡、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状等。,曲格列酮对极少数高敏人群具肝毒性，可 致肝功能衰竭乃至死亡。,磺酰脲类,口服降血糖药 磺酰脲类：基本特征,甲苯磺丁脲（tolbutamide，D860）。,第二代：格列本脲（glyburide，优降糖）、格列吡嗪，作用增加数十至上百倍。,第三代：格列齐特（gliclazide，达美康），在磺酰脲的

7、尿素部分有二环杂环，既降 血糖也改善血小板功能。,体内过程,口服降血糖药 磺酰脲类：体内过程,口服吸收良好、血浆蛋白结合率高，肝中 氧化为羟基化合物随尿排出。,甲苯磺丁脲35h达峰、t1/2约8h、维持6 12h、代谢物使尿蛋白测定呈假阴性。,格列本脲26h达峰、维持15h，格列齐 特吸收因人而异、t1/2约10h。,口服降血糖药 磺酰脲类：体内过程,药理作用,口服降血糖药 磺酰脲类：药理作用,降血糖作用：经受体介导促胰岛细胞释 放胰岛素、降低血清糖原水平、增加胰岛 素受体数目及与靶组织结合力。,抗利尿作用：促ADH分泌而不降低肾小球 滤过率，如格列本脲、氯磺丙脲。,对凝血功能的影响：抑制血小

8、板聚集、促 纤溶酶原合成，如格列齐特。,口服降血糖药 磺酰脲类：药理作用,临床应用和不良反应,口服降血糖药 磺酰脲类：临床应用和不良反应,用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮 食控制无效者，氯磺丙脲尚用于尿崩症。,常见皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、神经痛，氯磺丙脲多见肝功损害，偶见白细胞、血小板减少和溶血性贫血，严重时见持久 性低血糖症、但新型药物较少。,药物相互作用,口服降血糖药 磺酰脲类：药物相互作用,保泰松、青霉素、双香豆素等，消耗性病 人血浆蛋白低、黄疸病人血浆胆红素高，均竞争血浆蛋白结合。,乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出，可诱 发低血糖。,氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口 服避孕药可

9、降低磺酰脲类降糖作用。,双胍类,口服降血糖药 双胍类：基本特征,二甲双胍（metformin，甲福明）和苯乙 双胍（phenformin）。促脂肪组织摄取葡萄糖、减少葡萄糖肠吸 收及糖原异生、抑制胰高血糖素释放等，对正常人血糖无影响。,临床应用,口服降血糖药 双胍类：基本特征,用于肥胖及单用饮食控制无效的轻症糖尿 病等。可见乳酸性酸血症、酮血症等严重不良反 应，消化道反应、低血糖症发生率高。,阿卡波糖（acarbose）,口服降血糖药 其它药物：基本特征,为新型的-葡萄糖苷酶抑制药。在小肠上皮刷状缘与糖类竞争糖苷水解酶、减慢糖类水解及葡萄糖吸收。可单用或与它药合用。,瑞格列奈（repaglin

10、ide）,口服降血糖药 其它药物：基本特征,为“第一个餐时血糖调节药”。模仿胰岛素生理性分泌而促胰岛素分泌。用于2型糖尿病及老年、糖尿病肾病和对 磺酰脲类过敏者,其他新型降血糖药,以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为作用靶点的药物依克那肽（exenatide）以依赖于血糖增高的方式发挥其作用。Sitagliptin Phosphate 抑制GLP-1的分解，不适用于GLP-1分泌有障碍的患者。胰淀粉样多肽类似物醋酸普兰林肽(pramlintide acetate),依克那肽（Axenatide）,全新类型的糖尿病治疗药物，是肠降血糖素类似物。在血糖升高的情况下，通过刺激胰高血糖素类肽受体，依克

11、那肽刺激胰岛素分泌，抑制餐后胰高血糖素释放，减缓胃排空速度和养分循环吸收，减少食物摄取，从而降低血糖。临床研究证实，该药能在不引起低血糖和增加体重风险的基础上治疗2型糖尿病，适宜饮食控制和口服其他降糖药物达不到目标血糖水平的。,醋酸普兰林肽（pramlintide acetate）,胰淀粉样多肽（Amylin，淀粉不溶素）的合成类似物，也是继胰岛素之后第二个获准用于治疗型糖尿病的药物。延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖生成和释放，因而具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度，改善总体血糖控制的作用。用作型和型糖尿病的辅助治疗药物，主要用于单用胰岛素，以及联合应用胰岛素和磺脲类

12、药物和或二甲双胍仍无法取得预期疗效的糖尿病患者。普兰林肽可与胰岛素合用，但不能取代胰岛素。,注意事项,不可用于胰岛素治疗依从性差的患者、自我监测血糖依从性差的患者以及糖尿病病情控制较差的患者（糖基化血红蛋白）。应用过程中出现以下情况，应停药，其中包括：反复出现不明原因低血糖而需医疗救助；自我监测血糖依从性差；胰岛素剂量需作调整等等由于普兰林肽能减慢胃排空速度，因此，罹患胃轻瘫或需要使用刺激胃肠蠕动的药物时，则不可应用普兰林肽应用后，应注意采取措施，以降低胰岛素引起严重低血糖的风险，其中包括：增加监测血糖的次数，降低餐时胰岛素给药剂量等等。,胰岛素是临床常用的抗糖尿病药。胰岛素的降血糖作用强，主

13、要用于重型糖尿病，特别是幼年型糖尿病的治疗，但胰岛素有多种不良反应，特别是低血糖反应最为危险。常用的口服降血糖药为优降糖、甲磺丁脲和氯磺丙脲，它们主要是刺激细胞释放内源性胰岛素而降低血糖。作用虽较胰岛素弱，但口服是其优点，适用于成年型，不能单用饮食疗法或饮食治疗无效又不能用胰岛素的糖尿病人。不良反应较轻，多为胃肠道反应和皮肤反应。,口诀,胰岛素 各型重症糖尿病，必须补充胰岛素；降糖作用快而强，促进血糖入细胞；增加利用和贮藏，糖元分解异生少；来源减少血糖降，须防休克低血糖。口服降血糖药 两类口服降糖药，作用特点慢而弱；胰岛功能丧失掉，磺酰脲类即无效；苯乙双胍尚对路，不能替代胰岛素。,思考题,胰岛素增敏剂的药理作用和用途有哪些？胰岛素用途有哪些？,