ch6糖异生和糖原代谢.ppt
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1、Chapter 6 Gluconeogenesis and Glycogen Metabolism 糖异生和糖原代谢(糖代谢),6.1 糖异生6.2 糖原的分解6.3 糖原的合成6.4 糖醛酸途径6.5 细菌肽聚糖合成和青霉素的抗菌机制6.6 糖代谢途径的相互协调调节,6.1 糖异生(Gluconeogenesis)6.1.1 概述由非糖化合物转化为葡萄糖的过程称为糖异生。非糖化合物主要是丙酮酸、乳酸、甘油、氨基酸等。糖异生存在于所有生物体中。从磷酸烯醇式丙酮酸到葡萄糖-6-磷酸是共同的途径。,The pathway from phosphoenolpyruvate to glucose 6-
2、phosphate is common to the biosynthetic conversion of many different precursors to carbohydrates in animals and plants.,在哺乳动物中,其作用部位主要在肝脏,部分在肾上腺皮质。糖异生的生理意义:重要的生物合成葡萄糖的途径。对脑组织、红细胞尤为重要。空腹或饥饿时依赖氨基酸、甘油等异生成葡萄糖维持血糖水平的恒定。补充肝糖原的重要途径。长期饥饿时肾糖异生有利于调节酸碱平衡。再利用乳酸(乳酸循环),防止因乳酸堆积引起酸中毒。,6.1.2 糖异生的关键步骤 从丙酮酸生成葡萄糖是糖异生的中
3、心途径。这条途径不是糖酵解的简单逆反应。糖酵解的三步不可逆反应由不同的反应(称之为绕道反应“bypass”)来完成。三步绕道反应:从丙酮酸转变为磷酸烯醇式丙酮酸从果糖-1,6-双磷酸转变为果糖-6-磷酸从葡萄糖-6-磷酸转变为葡萄糖,Glycolysis and gluconeogenesis in rat liver,从丙酮酸转变为磷酸烯醇式丙酮酸从丙酮酸转变为磷酸烯醇式丙酮酸有两条途径。途径1以丙酮酸、Ala为前体;途径2以乳酸为前体。两条途径都是由丙酮酸羧化生成草酰乙酸,再由草酰乙酸脱羧生成磷酸烯醇式丙酮酸。前一个反应由丙酮酸羧化酶催化,该酶位于线粒体;后一个反应由磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶
4、催化,有胞浆和线粒体两种同工酶。连续的羧化和脱羧过程的目的是激活底物丙酮酸。这种活化底物的方式在其他代谢途径中也存在,如脂肪酸生物合成。,从丙酮酸生成磷酸烯醇式丙酮酸的两条途径,丙酮酸羧化酶,胞浆PEP羧激酶,-ATP,-ATP,-GTP,-GTP,途径1,途径2,线粒体PEP羧激酶,Reactions catalyzed by pyruvate carboxylase,Biotin a carrier of CO2,丙酮酸羧化酶的作用机制,Reactions catalyzed by phosphoenolpyruvate carboxykinase,Q:如果CO2用14C 标记,14C去向
5、如何?,1分子丙酮酸转化为1分子PEP,需要消耗2个高能磷酸键。总反应式:两条途径都能维持胞浆糖异生消耗和产生NADH的平衡。,G=-25kJ/mol,从果糖-1,6-双磷酸转变为果糖-6-磷酸,放能反应,从葡萄糖-6-磷酸转变为葡萄糖,放能反应,葡萄糖-6-磷酸酶只存在于肝脏和肾脏,所以只有在这两种组织中,才可以通过糖异生途径获得游离的葡萄糖。在其他组织中,糖异生终止于生成葡萄糖-6-磷酸。葡萄糖-6-磷酸可用于其他途径,主要是合成糖原。骨骼肌和脑组织没有糖异生途径,也没有葡萄糖-6-磷酸酶通过糖原分解产生葡萄糖。它们的葡萄糖由肝或肾糖异生、或消化吸收的葡萄糖通过血液提供。,6.1.3 糖异
6、生的能量消耗 通过糖异生,2分子丙酮酸转变为1分子葡萄糖需要6个高能磷酸键。Gluconeogenesis is expensive!,6.1.4 糖异生的前体(precursor)能生成丙酮酸的物质。可转化为三羧酸循环的中间物的物质。三羧酸循环的中间物,如柠檬酸、异柠檬酸、酮戊二酸、琥珀酸、延胡索酸和苹果酸都可通过转变为草酰乙酸进入糖异生途径。大部分氨基酸能转变为丙酮酸或三羧酸循环的中间物,这些氨基酸称为生糖氨基酸(glucogenic amino acids)。Lys和Leu不是生糖氨基酸。,乳酸是糖异生的重要前体。肌肉中葡萄糖通过糖酵解分解为乳酸,乳酸通过血液循环运输到肝脏,然后通过糖异
7、生生成葡萄糖,葡萄糖又可通过血液循环重新被肌肉摄取利用。这个过程称为乳酸循环(Cori cycle)。乳酸循环具有重要的生理意义(见糖异生生理意义)。,Exercise,Rest,脊椎动物的乙酰CoA不能转化为丙酮酸,因此不能作为糖异生的前体。植物和一些细菌通过乙醛酸循环将乙酰CoA转化为琥珀酸,然后再转化为草酰乙酸作为糖异生前体。在种子发芽过程中,蔗糖是重要的能量来源和生物合成前体。,Fatty acids can be converted to sucrose in germinating seeds.,6.1.5 底物循环(substrate cycle)一对互逆的反应同时进行,称为底物
8、循环。由于底物循环是互逆的产能和耗能过程同时进行,使ATP以热量形式散发,因此这种不经济的过程又称为无效循环(futile cycle)。,一般认为,在正常状态下,机体以相互协调的调节方式避免底物循环的发生,如糖酵解与糖异生以互为相反的调节方式避免发生底物循环(见6.5)。但近来研究发现,底物循环具有扩大代谢调节信号的生理意义。底物循环的另一个生理意义是,机体利用底物循环产生热量来提高或维持体温。如在天气寒冷时,大黄蜂利用上述底物循环产生热量提高体温。,糖原代谢概述糖原是动物细胞内易于动员的葡萄糖贮存形式。糖原的大多数葡萄糖残基以-1,4糖苷键相连,大约10个残基有一个分支,分支通过-1,6糖
9、苷键生成。糖原作为重要的能量贮存形式具有以下特点。首先,糖原可作为维持血糖水平稳定的缓冲剂;其次,糖原易于动员,是突发剧烈活动的能量来源;第三,葡萄糖可以在无氧条件下供能。,糖原代谢概述机体贮存糖原的器官主要是肝脏和肌肉。在肝脏,糖原的代谢调节是为了维持血糖水平的稳定。在肌肉,糖原的代谢调节是为了满足自身的能量需求。,6.2 糖原的分解代谢(glycogenolysis)6.2.1 糖原的分解代谢过程糖原的降解从糖原的非还原性末端葡萄糖残基开始,-1,4糖苷键断裂,生成葡萄糖-1-磷酸和少一个葡萄糖基的糖原分子。这是由糖原磷酸化酶(glycogen phosphorylase)催化的磷酸解反应
10、。,Glycogen breakdown,糖原磷酸化酶在离-1,6糖苷键分支点的4个Glc处停止作用。接着由转移酶(transferase)将分支的3个糖残基转移到直链的4个糖基上。剩余的一个糖残基以-1,6糖苷键与糖原相连。这个键再由-1,6糖苷酶(-1,6-glucosidase),又称脱分支酶(debranching enzyme)水解。线性糖链又可继续由糖原磷酸化酶进一步降解。在真核细胞,转移酶和脱分支酶位于同一肽链,属于双功能酶。,Glycogen breakdown,在磷酸葡萄糖变位酶(phosphoglucomutase)的催化下,Glc-1-P 转变为Glc-6-P。在肝、肾和
11、小肠中,Glc-6-P被葡萄糖6-磷酸酶(glucose 6-phosphatase)水解为Glc,进入血液循环。在肌肉和脑组织中没有这种酶,Glc-6-P可进入糖酵解途径。,6.2.2 糖原磷酸化酶的催化机理糖原磷酸化酶是由两个亚基组成的同源二聚体。每个亚基由两个结构域组成,分别是氨基端结构域(amino-terminal domain)和羧基端结构域(carboxyl-terminal domain)。催化位点位于由两个结构域的一些氨基酸残基构成的一个深的缝隙总中。每个催化位点有一分子磷酸吡哆醛(Pyridoxal phosphate,PLP)。糖原磷酸化酶以辅酶PLP作为质子的供体和受体
12、。糖原降解过程经过一个碳正离子中间体。,糖原磷酸化酶的反应机理,6.2.3 糖原磷酸化酶的调节糖原磷酸化酶是变构酶,有a、b两种形式。糖原磷酸化酶a、b两种形式是通过可逆的磷酸化/去磷酸化来调节。磷酸化酶b是低活性形式,在磷酸化酶激酶(phosphorylase kinase)的作用下,磷酸化后转化为有活性的磷酸化酶a。磷酸化酶a可被磷酸化酶磷酸酶(phosphorylase phosphatase,PP1)水解,去磷酸后转化为磷酸化酶b。糖原磷酸化酶a、b分别都处于高活性(more active)R态和低活性(less active)T态的平衡中。但糖原磷酸化酶a倾向于高活性的R态,糖原磷酸
13、化酶b倾向于低活性的T态。,Regulation of glycogen phosphorylase activity by covalent modification,Regulation of glycogen phosphorylase,肝脏和肌肉的糖原磷酸化酶属同工酶,两者调节方式各有特点,与生理功能密切相关。糖原的分解代谢在肌肉和肝脏中有着不同的生理意义:肌肉是产生ATP,肝脏是维持血糖稳定,为其它组织提供Glc。在静息的骨骼肌中,糖原磷酸化酶主要以b型存在。磷酸化酶b主要受到能荷信号分子的调节,AMP是变构激活剂,ATP是变构抑制剂。另外,Ca2+激活磷酸化酶激酶,从而使磷酸化酶b
14、转变为磷酸化酶a。,肌肉糖原磷酸化酶的调节,肝脏中的糖原磷酸化酶主要以a型存在。磷酸化酶a主要受到Glc的变构调节。当血糖水平升高时,Glc结合到磷酸化酶a的Glc别构位点,酶的构象改变暴露出磷酸化位点,利于磷酸化酶a磷酸酶水解,于是,磷酸化酶a转变磷酸化酶b,抑制肝糖原分解。肝脏中磷酸化酶是a glucose sensor。,糖原分解是一个激素调节的级联放大反应。肾上腺素(epinephrine)和胰高血糖素(glucagon)是两种促进糖原分解的激素。肾上腺素促进肌糖原的分解,胰高血糖素促进肝糖原的分解。,肝脏和肌肉的磷酸化酶同工酶由不同激素调节,Glucose,Q:试分析:骨骼肌中糖原磷
15、酸化酶与肝脏糖原磷酸化酶相比,哪个的最大反应速率(Vmax)大呢?,6.3 糖原的合成代谢(glycogenesis)糖原合成存在于所有动物组织中,但在肝脏和骨骼肌中活性最强。糖原合成是耗能过程,需要糖原引物分子,糖基的供体是UDPG,而不是Glc-1-P。(Glycogen is not synthesized by a simple reverse of phosphorolysis.),Sugar nucleotides were found to be the activated forms of sugars participating in biosynthesis.,糖原合成反应
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