《脂类代谢医学》PPT课件.ppt

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1、第5章,脂类代谢,Metabolism of Lipid,目的与要求学时：4掌握：脂肪酸的氧化分解掌握：酮体的生成概念、部位、原料、限速酶、生理意义及利用理解：脂肪酸的合成掌握：胆固醇的合成及代谢转变掌握：血浆脂蛋白的代谢,高脂血症,冠心病,脂肪肝,肥胖,动脉粥样硬化,减 肥,茶、纤维膳,药,天使芯健瘦鞋、紧身衣,泻药、膏药、减肥药,手术抽吸,吃,二十一世纪?,穿,“享瘦”健 康,“轻松”生 化,合理饮食 脂肪氧化供能占20%30%,空腹 脂肪氧化供能占50%以上,禁食13天 脂肪氧化供能占85%,饱食、少动 脂肪堆积，发胖,脂肪和类脂总称为脂类(lipids)。,三脂酰甘油(triacylg

2、lycerol,TAG)，也称为甘油三酯(triglyceride,TG),胆固醇(cholesterol,CHOL)胆固醇酯(cholesterol ester,CE)磷脂(phospholipid,PL)糖脂(glycolipid)鞘脂(sphingolipid),定义:,分类:,脂类概述,类脂(lipoid),脂肪(fat),甘油三脂,X=胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,甘油磷脂,甘油,脂类的分类、含量、分布及生理功能,甘油三酯的代谢Metabolism of Triglyceride,第一节,一、甘油三酯是甘油的脂酸酯,消化吸收和内源性合成的脂酸，以游离的形式存在

3、较少，大多数以酯化的形式存在于甘油三酯之中而存在于体内。,（二）甘油三酯的主要作用是为机体提供能量,（一）甘油三酯是脂酸的主要储存形式,1.甘油三酯是机体重要的能量来源,2.甘油三酯是机体的主要能量储存形式,男性：21%，女性：26,1g TG=38kJ,定义 脂肪动员(fat mobilization)是指储存在脂肪细胞中的脂肪，被肪脂酶逐步水解为FFA及甘油，并释放入血以供其他组织氧化利用的过程。,二、甘油三酯的分解代谢主要是脂酸的氧化,（一）脂肪动员是甘油三酯分解的起始步骤,G protein,脂解激素,抗脂解激素,关键酶 激素敏感性甘油三酯脂肪酶(hormone-sensitive t

4、riglyceride lipase,HSL),能促进脂肪动员的激素，如胰高血糖素、去甲肾上腺素、ACTH、TSH等。,抑制脂肪动员，如胰岛素、前列腺素E2、烟酸等。,CH2OH（肝、肾、肠）甘油激酶 CH2OHHOCH HO CH CH2OH ATP ADP CH2O P 甘油-磷酸甘油,NAD+,NADH+H+,CH2OH C O CH2O P,磷酸二羟丙酮,糖酵解,糖异生,-磷酸甘油脱氢酶,（二）甘油经糖代谢途径代谢,组 织：除脑组织外,大多数组织均可进 行，其中肝、肌肉最活跃。,亚细胞：胞液、线粒体,部位,（三）脂酸经-氧化分解供能,1.脂酸的活化形式为脂酰CoA（胞液）,脂酰CoA合

5、成酶,ATP AMP PPi,脂酰CoA合成酶(acyl-CoA synthetase)存在于内质网及线粒体外膜上。,+CoA-SH,主要过程,限速酶,饥饿、高脂低糖膳食或糖尿病时，该酶活性增强。,2.脂酰CoA经肉碱转运进入线粒体，是脂酸-氧化的主要限速步骤,-氧化的部位：,-氧化的步骤：,线粒体基质,脱氢、加水、再脱氢、硫解,3.脂酸的氧化,脂酸的氧化的实验证明,1904 Knoop,OH,脱氢FADH2,水合H2O,O,脱氢 NADHH,硫解,烯脂酰CoA RCH CHCO-SCoA,-羟脂酰CoA RCH CH2CO-SCoA,-酮脂酰CoA RC-CH2CO-SCoA,RCO-SCo

6、A,CH3CO-SCoA,乙酰CoA,脂酰CoA（少2C）,脂酰CoA RCH2CH2CO-SCoA,活化：消耗2个高能磷酸键,-氧化：,每轮循环 四个重复步骤：脱氢、水化、再脱氢、硫解产物：1分子乙酰CoA1分子少两个碳原子的脂酰CoA1分子NADH+H+1分子FADH2,4.脂酸氧化是体内能量的重要来源,以16碳软脂酸的氧化为例,7 轮循环产物：8分子乙酰CoA7分子NADH+H+7分子FADH2,能量计算：生成ATP 810+72.5+71.5=108 净生成ATP 108 2=106,脂酸的-氧化小结,部位：肝脏、肌肉等组织线粒体限速酶：肉碱脂酰转移酶I步骤：脱氢、水合、再脱氢、硫解特

7、点：一次-氧化，两次脱氢(FADH2,NADH)，产生1分子乙酰辅酶A和少两个碳原子的脂酰辅酶A。能量计算：生成的ATP:8.5n-5；净生成的ATP:8.5n-7,血浆水平：0.030.5mmol/L(0.35mg/dl),代谢定位：生成：肝细胞线粒体利用：肝外组织（心、肾、脑、骨骼肌等）线粒体,（四）酮体的生成和利用,定义：酮体是脂肪酸肝细胞线粒体中不完全氧化产生的特有产物，包括：乙酰乙酸、-羟丁酸、丙酮。,酮体一家兄弟三，丙酮还有乙酰乙酸再加-羟丁酸，生成部位是在肝；肝生酮体肝不用，体小易溶往外送；糖供不足缺能量，氧化分解把能供。,CoASH,CoASH,NAD+,NADH+H+,-羟丁

8、酸脱氢酶,HMGCoA 合酶（限速酶）,乙酰乙酰CoA硫解酶,HMGCoA 裂解酶,1.酮体在肝细胞中生成,NAD+,NADH+H+,琥珀酰CoA,琥珀酸,CoASH+ATP,PPi+AMP,CoASH,2.酮体在肝外组织利用,琥珀酰CoA转硫酶（心、肾、脑及骨骼肌的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫激酶（肾、心和脑的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫解酶（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）,肝内生成，肝外利用,3.酮体生成的生理意义,酮体是肝脏输出能源的一种形式。并且酮体可通过血脑屏障，是肌肉尤其是脑组织的重要能源。酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于维持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。,4.酮体生成的调节,（1）

9、饱食及饥饿的影响（主要通过激素的作用）,（2）肝细胞糖原含量及代谢的影响,反之，糖代谢减弱，脂酸-氧化及酮体生成均加强。,丙二酰CoA竞争性抑制肉碱脂酰转移酶，抑制脂酰CoA进入线粒体，脂酸氧化减弱，酮体生产减少。,（3）丙二酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体,酮体代谢紊乱,严重饥饿 酮体生成酮体利用严重糖尿病 血液中酮体浓度增高 酮血症 酸中毒 酮尿,未加控制的糖尿病患者尿液及血液中酮体的含量,三、脂酸在脂酸合成酶系的催化下合成,组 织：肝（主要）、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等组织亚细胞：胞液：主要合成16碳的软脂酸（棕榈酸）肝线粒体、内质网：碳链延长,1.合成部位,（一）软脂酸的合成,NADPH

10、的来源:,磷酸戊糖途径（主要来源）,胞液中异柠檬酸脱氢酶及苹果酸酶催化的反应,乙酰CoA、ATP、HCO3-、NADPH、Mn2+,2.合成原料,乙酰CoA的主要来源:,乙酰CoA全部在线粒体内产生，通过 柠檬酸-丙酮酸循环(citrate pyruvate cycle)出线粒体。,线粒体膜,胞液,线粒体基质,丙酮酸,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,柠檬酸,乙酰CoA,苹果酸,1.丙二酰CoA的合成,（二）软脂酸生物合成过程,乙酰CoA羧化酶,乙酰CoA羧化酶(acetyl CoA carboxylase)是脂酸合成的限速酶，存在于胞液中，其辅基是生物素，Mn2+是其激活剂。其活性受别构调节

11、和化学修饰调节。,H2O,柠檬酸,乙酰CoA羧化酶活性的调节,ATP,ADP,AMP活化的 蛋白激酶,Pi,蛋白磷酸酶2A,单体(无活性),多聚体(有活性),（2）脂酸合成,从乙酰CoA及丙二酰CoA合成长链脂酸，是一个重复加成过程，每次延长2个碳原子。,各种生物合成脂酸的过程基本相似。,有7种酶蛋白（脂肪酰基转移酶、丙二酰CoA酰基转移酶、-酮脂肪酰合成酶、-酮脂肪酰还原酶、-羟脂酰基脱水酶、脂烯酰还原酶和硫酯酶），聚合在一起构成多酶体系。,软脂酸合成酶,大肠杆菌,3,6,4,5,6,3,ACP,7,7,5,2,1,ACP,4,2,1,SH,SH,SH,SH,1.乙酰转移酶,2.丙二酸单酰C

12、oA转移酶,3.酮脂酰合酶,4.酮脂酰还原酶,5.烯酰还原酶,6.水化酶,7.硫酯酶,ACP：酰基载体蛋白,其辅基是4-磷酸泛酰氨基乙硫醇,是脂酰基载体。,酰基载体蛋白(ACP),丙二酸单酰CoA转变为软脂酸,转移,缩合脱羧,还原、脱水、再还原,脱水酶,CH3CH2(CH2)13COOH,+,再经6次循环,软脂酸,丁酰基转移,软脂酸合成的总反应:,CH3COSCoA+7 HOOCH2COSCoA+14NADPH+H+,CH3(CH2)14COOH+7 CO2+6H2O+8HSCoA+14NADP+,脂酸合成途径与脂酸的-氧化比较,脂肪组织：主要以葡萄糖为原料合成脂肪，也利用CM或VLDL中的F

13、A合成脂肪，储存。,四、甘油三酯的合成代谢,肝脏：肝内质网合成的TG，组成VLDL入血。,小肠粘膜：利用脂肪消化产物再合成脂肪，以CM的形式入血。,（一）合成部位,甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢CM中的FFA（来自食物脂肪）,甘油一酯途径（小肠粘膜细胞）,甘油二酯途径（肝、脂肪细胞）,（二）合成原料,（三）合成基本过程,CH2OH（肝、肾、肠）甘油激酶 CH2OHHOCH HO CH CH2OH ATP ADP CH2O P 甘油-磷酸甘油,NAD+,NADH+H+,CH2OH C O CH2O P,磷酸二羟丙酮,糖酵解,糖异生,-磷酸甘油脱氢酶,磷酸甘油的来源,甘油一酯途径,甘油二酯途径,3

14、-磷酸甘油主要来自糖代谢。,肝、肾等组织含有甘油激酶，可利用游离甘油。,第二节胆固醇代谢Metabolism of Cholesterol,胆固醇(cholesterol)结构：,固醇共同结构：环戊烷多氢菲,动物胆固醇(27碳),植物(29碳),酵母(28碳),胆固醇在体内含量及分布：,含量：约140克,分布：广泛分布于全身各组织中,大约 分布在脑、神经组织；肝、肾、肠等内脏、皮肤、脂肪组织中也较多；肌肉组织含量较低；肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的腺体含量较高。,存在形式：游离胆固醇、胆固醇酯,一、胆固醇的合成原料为乙酰CoA和NADPH,组织定位：除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组

15、织均可合成，以肝、小肠为主。细胞定位：胞液、光面内质网,（一）合成部位,1分子胆固醇,18乙酰CoA+36ATP+16(NADPH+H+),葡萄糖有氧氧化,磷酸戊糖途径,乙酰CoA通过柠檬酸-丙酮酸循环出线粒体,（二）合成原料,（三）合成基本过程,甲羟戊酸的合成,鲨烯的合成,胆固醇的合成,限速酶HMG-CoA还原酶,酶的活性具有昼夜节律性(午夜最高，中午最低）可被磷酸化而失活，脱磷酸可恢复活性受胆固醇的反馈抑制作用胰岛素、甲状腺素能诱导肝HMG-COA还原酶的合成,（四）胆固醇合成受多种因素调节,饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇。摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，胆固醇的合成增加。,胆固醇可反馈抑制肝胆

16、固醇的合成。它主要抑制HMG-CoA还原酶的合成。,饥饿与饱食,胆固醇,胰岛素及甲状腺素能诱导肝HMG-CoA还原酶的合成，从而增加胆固醇的合成。胰高血糖素及皮质醇则能抑制HMG-CoA还原酶的活性，因而减少胆固醇的合成。甲状腺素还促进胆固醇在肝转变为胆汁酸。,激素,新型降胆固醇药物,依据HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的限速酶，在新的药物开发上发现了HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂-他汀类药物，可有效抑制肝胆固醇的合成，降低血胆固醇。他汀类药物：洛伐他汀（lovastatin)普伐他汀（pravastatin)塞伐他汀（simvastatin),二、转化成胆汁酸及类固醇激素是体内胆固醇的主

17、要去路,胆固醇的母核环戊烷多氢菲在体内不能被降解，但侧链可被氧化、还原或降解，实现胆固醇的转化。,（一）胆固醇可转变为胆汁酸,胆固醇在在肝细胞中转化成胆汁酸(bile acid)，随胆汁经胆管排入十二指肠，是体内代谢的主要去路。,（二）胆固醇可转化为类固醇激素,（三）胆固醇可转化为维生素D3的前体,7-脱氢胆固醇,第三节,Metabolism of Lipoprotein,血浆脂蛋白代谢,一、血脂是血浆所含脂类的统称,血浆所含脂类统称血脂，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂酸。,外源性从食物中摄取 内源性肝、脂肪细胞及其他组织合成后释放入血,定义：,来源：,血脂含量受膳食、年龄、性别

18、、职业及代谢等的影响，波动范围很大。,正常成人空腹血脂的组成及含量,电泳法,血脂与血浆中的蛋白质结合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而运输。,二、不同血浆脂蛋白其组成、结构均不同,（一）血浆脂蛋白的分类,超速离心法：CM、VLDL、LDL、HDL,乳糜微粒chylomicron(CM),极低密度脂蛋白very low density lipoprotein(VLDL),低密度脂蛋白low density lipoprotein(LDL),高密度脂蛋白high density lipoprotein(HDL),Four classes of lipoproteins,visualized

19、 in the electronmicroscope after negative staining.Clockwise from top left:chylomicrons,50 to 200 nm in diameter;VLDL,28 to 70 nm;HDL,8 to 11 nm;and LDL,20 to 25 nm.,（二）血浆脂蛋白的组成,载脂蛋白(apolipoprotein,apo)指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。,apo A:A、A、A、AVapo B:B100、B48apo C:C、C、C、Capo Dapo E,（三）载脂蛋白,定义：,种类（20多种）,载脂蛋白可调节脂蛋白

20、代谢关键酶活性：,A激活LCAT(卵磷酯胆固醇脂转移酶)C激活LPL(脂蛋白脂肪酶)A辅助激活LPLC抑制LPLA激活HL(肝脂肪酶),载脂蛋白可参与脂蛋白受体的识别：,A识别HDL受体B100，E 识别LDL受体,结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构,功能：,疏水性较强的TG及胆固醇酯位于内核。,具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。,（四）脂蛋白的结构,来源：,三、血浆脂蛋白是血脂的运输形式，但代谢和功能各异,（一）乳糜微粒,Chylomicrons(CM),代谢：,CM颗粒较大，能使光散色，半衰期短。因此餐后易出现血清浑

21、浊,乳糜血,来源：,+apo B100、E,代谢：,VLDL,VLDL残粒,LDL,LPL,LPL、HL,LPL脂蛋白脂肪酶 HL 肝脂肪酶,FFA,外周组织,FFA,肝细胞合成的TG磷脂、胆固醇及其酯,以肝脏为主，小肠可合成少量。,（二）极低密度脂蛋白,VLDL的生理功能：运输内源性TG。,内源性VLDL的代谢,来源：由VLDL转变而来。,代谢：,LDL受体代谢途径,LDL受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面,特异识别、结合含apo E或apo B100的脂蛋白，故又称apo B,E受体。,（三）低密度脂蛋白,VLDL受体代谢途径：,ACAT脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶,LDL的

22、非受体代谢途径,血浆中的LDL还可被修饰，修饰的LDL如氧化修饰LDL(ox-LDL)可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两类细胞膜表面具有清道夫受体(scavenger receptor,SR)，摄取清除血浆中的修饰LDL。,LDL 的 代 谢,转运肝合成的内源性胆固醇。,正常人每天降解45%的LDL，其中2/3经LDL受体途径降解，1/3由清除细胞清除。,LDL的生理功能：,主要在肝合成；小肠亦可合成。CM、VLDL代谢时，其表面apo A、A、A、apo C及磷脂、胆固醇等离开亦可形成新生HDL。,HDL1HDL2HDL3,来源：,（四）高密度脂蛋白,分类（按

23、密度）：,代谢：,新生HDL,HDL3,HDL2,LCAT：卵磷脂胆固醇酯酰转移酶 CETP：胆固醇酯转运蛋白,使HDL表面卵磷脂2位脂酰基转移到胆固醇3位羟基生成溶血卵磷脂及胆固醇酯 使胆固醇酯进入HDL内核逐渐增多 使新生HDL成熟,LCAT的作用（由apo A激活）：,成熟HDL可与肝细胞膜SR-B1受体结合而被摄取。,胆固醇酯 部分由 HDL 转移到 VLDL 少量由 HDL 转移到肝,胆固醇在肝内转变成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。,HDL 的 代 谢,主要是参与胆固醇的逆向转运(reverse cholesterol transport,RCT)，即将肝外组织细胞内的胆固醇，通过血

24、循环转运到肝，在肝转化为肝汁酸后排出体外。HDL是apo的储存库。,HDL的生理功能：,第一步是胆固醇从肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及巨噬细胞等的移出，HDL是不可缺少的接受体(acceptor)。ABCA1可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至胞外，在RCT中发挥重要作用。,RCT,第二步是HDL载运胆固醇的酯化以及CE的转运。,第三步在肝进行,合成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。,ABCA1可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至胞外,ABCA1，即ATP结合盒转运蛋白AI(ATP-binding cassetle transporter A1)，又称为胆固醇流出调节蛋白(cholesterol-efflux

25、regulatory protein,CERP)，存在于巨噬细胞、脑、肾、肠及胎盘等的细胞膜。,含有由12个疏水的基元(motif)构成的疏水区，胆固醇可能由此流出胞外,能为胆固醇的跨膜转运提供能量,ABCA1的结构：,跨膜域,ATP结合部位,血脂高于参考值上限。,诊断标准：,四、血浆脂蛋白代谢异常导致血脂异常或高脂血症,（一）高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia),按脂蛋白及血脂改变分六型,按病因分：,分类：,原发性(病因不明)继发性(继发于其他疾病),思考题：1、名词：脂肪动员、必需脂肪酸、酮体、脂肪酸-氧化，血浆脂蛋白、载脂蛋白。2、1mol硬脂酸（C18:0）彻底氧化分解产生多少mol ATP?3、酮体合成的部位、原料、限速酶、生理意义4、血浆脂蛋白的分类及功能5、载脂蛋白的功能,