《肿瘤靶向治疗》PPT课件.ppt

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1、肿瘤分子靶向治疗,华西医院肿瘤中心 姜愚,2,什么是靶向治疗？,目前没有公认的定义广义的靶向治疗：以肿瘤本身为靶的治疗，包括器官组织靶向、细胞靶向和分子靶向肿瘤分子靶向治疗：利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法,3,传统化疗的缺点,对肿瘤细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤的治疗力不从心毒副反应明显,4,靶向药物的优点,对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用,5,靶向药物与化疗药物的协同作用,以化疗的非选择性

2、杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留病灶,6,癌症发生,肿瘤治疗的可能靶点,细胞信号靶点 细胞表面受体：EerB-R家族，c-kit,胰岛素样生长因子受体（IGF），整合素 细胞内因子：Ras,Raf,MAP激酶，PI3激酶，蛋白激酶C，STAT，ALK，粘附蛋白（FAK），JNK激酶 核转移蛋白因子：激素样受体如雌激素、雄激素受体，C/N-myc;NF-B;Bcl-2;p53细胞周期靶点：细胞周期素TKI，细胞周期素凋亡靶点：Bcl-2,NF-B,p53,TRAIL,Fas诱导分化靶点：维甲酸，维生素D核激素受体肿瘤新生血管靶点：VEGFR，基质金

3、属蛋白酶，内皮素整合因子VB3,新生血管抑制物，血管抑制素、内皮抑制素）转移靶点：基质金属蛋白酶，化学因子受体细胞表面抗原靶点：CD20，CDE22，PSMA，CD52，MUC1，CD56，C242其它潜在的重要靶点：法尼基酶，蛋白酶20S，端粒酶，DNA甲基化酶，热休克蛋白Hsp-90,8,分子靶向治疗药物分类,按照分子量大小分类 1)小分子化合物：如易瑞沙等 2)大分子药物：如单克隆抗体根据作用机制分类：1)单克隆抗体：如美罗华 2)酪氨酸激酶抑制剂：如特罗凯 3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗 4)细胞分化诱导剂：如维甲酸 5)其它：如131I，蛋白酶体抑制剂,9,10,单克隆抗体,11,单

4、克隆抗体的分类,12,单克隆抗体抗肿瘤机制（如下图）,13,14,增强单克隆抗体抗肿瘤作用（如下图）,15,16,常见单克隆抗体,美罗华：CD20赫赛汀：Her2贝伐单抗：VEGF爱必妥：EGFR,17,美罗华抗CD20单克隆抗体,可与CD20特异结合的鼠源可变区,人源恒定区,人源IgG1的Fc片断,18,美罗华的作用机制,ADCC激活细胞毒T细胞，引起T细胞释放穿孔素，或通过Fas途径传导死亡信号引起细胞死亡CDC抗体IgG的Fc片断可以通过经典途径激活补体，在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡与具有Fc受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用,19,美罗华,抗CD20的嵌合抗体，FAD批准的第一

5、个肿瘤治疗的单克隆抗体；用于下列疾病：1)CD20阳性DLBCL 2)CD20阳性滤泡性NHL375mg/m2,与标准CHOP或者CVP联合，8周期DLBCL联用CHOP方案3年无复发生存率53%，单用CHOP为46%,20,泽娃灵（Zevalin）,学名：Ibritumomab2002年2月FDA批准上市钇90（90Y）同位素标记的鼠源性抗CD20抗体靶点：CD20抗原,21,Zevalin抗CD20与Y-90偶联物,Y-90具有放射作用 释放 射线 作用距离5mm 半衰期64.1小时主要引起循环B细胞的减少 4周时外周血淋巴细胞中位数为0 12周时开始恢复 9个月的时候恢复到正常 IgG、

6、IgA在治疗期间正常，IgM下降，至6个月时恢复,22,Rituximab和Zevalin疗效比较的期临床研究,23,Bexxar（百克沙）,学名：Tositumaomab2003年FDA批准上市I131标记的抗CD20鼠源单抗 靶点：CD20抗原适应症：小囊性NHL化疗复发或难治的患者,24,美罗塔（Mylotarg）,学名：Gemtuzumab2000年5月FDA批准上市人源化抗体，化疗药物卡奇霉素以Gemtuzumab为载体靶点：CD33抗原适应症：CD33阳性AML，骨髓增生异常综合症,25,坎帕斯（Campath）,学名：Alemtuzumab2001年5月FDA批准上市人源性抗CD

7、52的单克隆抗体靶点：CD52抗原适应症：B细胞慢性淋巴细胞白血病,26,赫赛汀,肿瘤细胞膜HER2分子受体应用于Her2过表达的转移性乳腺癌440mg/瓶，初次负荷量4mg/kg，90分钟内静脉输入，维持剂量为2mg/kg。一线单药治疗IHC 3病人的有效率达35，有效者的中位疾病进展时间为18.1个月，中位生存期达24.4个月。与紫杉醇 或者多西紫杉醇联用，有效率较单用化疗提高将近1倍,27,Panitumumab（帕尼单抗）,作用于表皮生长因子受体（EGFR），完全人源化单克隆抗体 治疗化疗失败后转移性结直肠癌患者,28,西妥昔单抗（爱必妥）,人表皮生长因子受体EGFR 与伊立替康联合用

8、于伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌 100mg/50ml/支，首剂400mg/m2,以后每周250 mg/m2,静脉输注 一线治疗有效率46.9%(对照38.7%)，二线16.4%（对照4.2%)，三线6.6%(安慰剂 0),29,CRYSTAL 研究:研究设计,分层因素:种族ECOG PS患者群：随即分组的患者 n=1217安全性评价人群 n=1202ITT 人群:n=1198,FOLFIRI伊立替康(180 mg/m2)+5-FU 400 mg/m2 bolus+2400 mg/m2 as 46-hr continuous infusion)+FA every 2 weeks,西妥昔单抗+

9、FOLFIRI西妥昔单抗 IV 400 mg/m2 d1,then 250 mg/m2 weekly+伊立替康(180 mg/m2)+5-FU(400 mg/m2 bolus+2400 mg/m2 as 46-hr continuous infusion)+FA every 2 weeks,随机,EGFR 表达的 mCRC,2007.ASCO annual meeting.Abstract No.4000,30,CRYSTAL 研究:独立评估的有效率,p-value*=0.0038,*Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)test*DCR:疾病控制率,2007.ASCO an

10、nual meeting.Abstract No.4000,CRYSTAL 研究:PFS,Progression-free survival time(months),PFS estimate,1.0,HR=0.851;95%CI=0.726-0.998,Stratified log-rank p-value=0.0479,8.9 mo,8.0 mo,1-year PFS rate23%vs 34%,2007.ASCO annual meeting.Abstract No.4000,32,CRYSTAL 研究亚组分析:仅有肝转移者的PFS,Progression-free survival t

11、ime(months),PFS estimate,Cetuximab+FOLFIRI,n=122,FOLFIRI,n=134,HR=0.637;95%CI=0.432-0.941,Stratified log-rank p-value=0.023,9.2 mo,11.4 mo,Subjects at risk,FOLFIRI alone,134,115,93,68,36,18,6,3,7,4,1,Cetuximab+FOLFIRI,122,100,84,74,51,26,15,6,2,1,1,2007.ASCO annual meeting.Abstract No.4000,33,CRYSTA

12、L 研究亚组分析:西妥昔单抗组根据皮肤反应分级的PFS,2007.ASCO annual meeting.Abstract No.4000,34,NCIC CTG CO.17,EGFR 检测(IHC),*Cetuximab 400 mg/m2 IV week 1 then 250 mg/m2 IV weekly,疾病进展 或毒性不可耐受,分层:中心 ECOG PS(0 or 1 vs.2),REGISTER,随机分组,1:1,Cetuximab*+BSC,BSC alone,所有推荐的治疗均失败或不能耐受,Abstract#4002 2007 ASCO annual meeting,35,CE

13、TUXIMAB+BSC,CENSORED,BSC,CENSORED,NCIC CTG CO.17:总生存(OS),HR 0.77(95%CI=0.64 0.92)Stratified log rank p-value=0.0046,Abstract#4002 2007 ASCO annual meeting,36,NCIC CTG CO.17研究:PFS,CETUXIMAB+BSC,CENSORED,BSC,CENSORED,Proportion Progression-Free,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,MONTHS,0,3,6,

14、9,12,15,HR 0.68(95%CI=0.57 0.80)Stratified log rank p-value 0.0001,Abstract#4002 2007 ASCO annual meeting,37,NCIC CTG CO.17研究:总有效率,*4 Cetuximab patients with PR and 6 with SD,and 2 BSC patients with SD were still active at data cut-off and not included(censored)in data above for“best”response,D Jonk

15、er et al AACR 2007,Abstract#4002 2007 ASCO annual meeting,38,西妥昔单抗（爱必妥）,头颈部鳞癌BONNER研究（III期）：西妥昔单抗联合放疗用于局部晚期头颈部鳞癌的中位局部控制时间和中位生存期（24.4个月和49.0个月）均显著高于单纯放疗（14.9个月和29.3个月）；,39,BONNER研究局部疾病控制率,月,爱必妥放疗(n=211),局部疾病控制率(%),100,80,60,40,20,0,0,10,20,30,40,50,60,70,放疗(n=213),14.9,24.4,风险比=0.68(95%CI:0.52 to 0.8

16、9)Log rank p=0.005,Bonner JAng,K.N Engl J Med 2006;354:567578,40,BONNER研究总生存期,爱必妥+放疗(n=211),总生存率(%),100,80,60,40,20,0,0,10,20,30,40,50,60,70,月,放疗(n=211),29.3,49.0,风险比=0.74(95%CI:0.57-0.97)Log rank p=0.03,Bonner JAng,K.N Engl J Med 2006;354:567578,41,西妥昔单抗（爱必妥）,头颈部鳞癌：EXTREME研究显示，西妥昔单抗联合化疗用于未经治疗的复发和/或

17、转移性头颈部鳞癌的中位生存期显著高于单纯化疗（10.1个月vs.7.4个月）目前西妥昔单抗用于头颈部鳞癌的适应证已在美国和欧盟获得批准。,42,10.1 mo,7.4 mo,EXTREME研究,爱必妥联合以铂类为基础的治疗,Progress under platinumOctober 15,1998,Post-treatment with 1 cycle of ERBITUX+platinumNovember 9,1998,Shin DM,et al.Clin Cancer Res 2001;7:12041213,44,西妥昔单抗（爱必妥）,非小细胞肺癌：多项西妥昔单抗用于非小细胞肺癌的II期

18、临床研究显示，在化疗的基础上加用西妥昔单抗有延长生存和提高有效率的趋势，III期临床研究正在进行中。,45,研究设计(1),A 组(n=65)西妥昔单抗(400/250 mg/m2 weekly)+吉西他宾1250 mg/m2,d1,8顺铂75 mg/m2,d1,Q3w或吉西他宾1250 mg/m2,d1,8 卡铂 AUC 5,d1,Q3w,B 组(n=66)吉西他宾1250 mg/m2,d1,8顺铂75 mg/m2,d1,Q3w或吉西他宾1250 mg/m2,d1,8 卡铂 AUC 5,d1,Q3w,No treatment,Cetuximab,1:1 随机分组,PD 或毒性不可耐受,最多6

19、 个周期的化疗,2007.ASCO.Abstract No.7539,46,研究结果(1),2007.ASCO.Abstract No.7539,47,西妥昔单抗+顺铂+长春瑞滨用于 NSCLC 研究设计,48,西妥昔单抗+顺铂+长春瑞滨用于 NSCLC一线治疗有效,49,西妥昔单抗+顺铂+长春瑞滨用于 NSCLC 皮肤反应与疗效的关系,50,西妥昔单抗（爱必妥）,胃癌：多项西妥昔单抗用于胃癌的II期临床研究显示，在FUFOX或者FOLFIRI化疗的基础上加用西妥昔单抗有提高有效率的趋势,51,研究设计,转移性胃或食道连接处腺癌患者 既往未接受过化疗n=52,西妥昔单抗：首剂400mg/m2，

20、之后每周250mg/m2FUFOX：奥沙利铂 50 mg/m2,静脉滴注；FA 200 mg/m2,静脉滴注；5-Fu 2000 mg/m2,持续静脉滴注24小时;d1,8,15,22;qd 36,2007.ASCO.Abstract No.4526,52,研究结果,2007.ASCO.Abstract No.4526,53,亚组分析 EGFR 不能预测疗效,2007.ASCO.Abstract No.4526,54,研究结论联合FUFOX,西妥昔单抗联合FUFOX毒性可预期，是一种可行的治疗方案。西妥昔单抗联合FUFOX用于胃癌一线治疗疗效显著，总有效率超过50，中位TTP达7.6个月。EG

21、FR的表达(IHC)与疗效无相关性。,2007.ASCO.Abstract No.4526,55,研究设计,不能手术的晚期胃或食道连接处(GEJ)腺癌患者 既往未接受过化疗年龄18岁，KPS评分70 n=38,爱必妥：首剂400mg/m2，之后每周250mg/m2FOLFIRI：伊立替康 180 mg/m2,静脉滴注,d1；FA 100 mg/m2,静脉滴注,d1；5-Fu 400 mg/m2,静脉推注,d1，600 mg/m2,持续静脉滴注22小时 d1,2,主要终点：有效率次要终点：毒性、中位生存期和TTP,“Annals of oncology”2006.12,56,研究结果,“Anna

22、ls of oncology”2006.12,57,结 论-联合FOLFIRI,西妥昔单抗联合FOLFIRI用于晚期胃或GEJ腺癌一线治疗疗效确切 西妥昔单抗联合FOLFIRI耐受性良好,“Annals of oncology”2006.12,58,小分子酪氨酸激酶抑制剂,59,DNA,Mode of action of EGFR inhibitors,Membrane,Extracellular,Intracellular,R,K,R,K,EGFR-TKI,EGFR-TKI,Signalling,Proliferation,Cell survival(anti-apoptosis),Grow

23、th factors,Chemotherapy/radiotherapy sensitivity,Angiogenesis,Metastasis,R,epidermal growth factor receptor,EGF/TGF,Antibody,60,甲磺酸伊马替尼（格列卫）,该药物直接抑制c-Kit、Bcr-Abl、PDGFR用于一线不能手术切除和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的成人患者；用于慢性粒细胞白血病(CML)急变期,加速期或-干扰素治疗失败后的慢性期患者 100mg/粒，GIST不能手术的患者（B2222 期临床试验）:单药口服使用,400mgQd,治疗效果不佳时可加大

24、剂量到600mgQd用至病情进展。疗效:58个月，总生存率达到84%GIST手术切除患者(Z9001 期临床试验):400mgQd,用药1年。疗效:有效预防97%的患者2年内不复发,61,吉非替尼（易瑞沙）,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂二线治疗非小细胞肺癌,疗效不低于二线标准化疗方案多西他赛 250mg/粒，单药使用250mg/天,总有效率27%,女性的有效率为35.3%，男性有效率20.9%，疾病控制率54.1%，中位无进展生存时间97天，中位生存期10个月，1年生存期44%亚洲腺癌非吸烟女性患者为优势人群,62,Gefitinib二线非劣性试验,Niho S,Ichinose Y,Ta

25、mura T,et al.Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting;June 1-5,2007;Chicago,Illinois.Abstract LBA7509.,63,Summary of Key Conclusions,Gefinitib not inferior to docetaxel in overall survival outcome for patients with advanced/metastatic or recurrent non-sm

26、all-cell lung cancer(NSCLC)No significant difference in overall survival(OS)between groupsAdverse events as expectedGefitinib produced some quality of life measure,Niho S,Ichinose Y,Tamura T,et al.Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting;June 1-5,2007;Ch

27、icago,Illinois.Abstract LBA7509.,64,厄洛替尼(特罗凯),表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂二线治疗非小细胞肺癌;局部晚期或转移性的胰腺癌患者中推荐和吉西他滨合用作为一线治疗 150mg/粒 非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日,疾病控制率45%，中位无疾病进展生存期2.2个月，中位生存期6.7个月,亚洲人群疾病控制率76%晚期胰腺癌的推荐剂量为100mg/日,联合吉西他滨疾病控制率57.5%，中位无疾病进展生存期3.81个月，中位生存期6.4个月,65,索拉非尼(多吉美),多激酶多靶点抑制剂。靶点：RAF，VEGFR,PDGFR,C-KIT，FLT3。不能手术的

28、晚期肾细胞癌,原发性肝癌200mg/片，400mg bid晚期肾癌患者临床获益率84%，76%的患者显示肿瘤缩小；无疾病进展生存期相对安慰剂显著延长（24周对12周），总体生存期延长（17.8月对 14.3月）,66,Sorafenib Prolongs Survival in Advanced Hepatocellular Carcinoma,Llovet J,Ricci S,Mazzaferro V,et al.Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting;Jun

29、e 1-5,2007;Chicago,Illinois.Abstract LBA1.,67,Summary of Key Conclusions,Sorafenib demonstrated significantly better clinical results than placebo in patients with advanced hepatocellular carcinoma(HCC)44%increase in overall survival(OS)73%prolongation in time to progression(TTP)Sorafenib well toler

30、ated with manageable adverse effectsAuthors recommend sorafenib as new reference standard for systemic treatment of advanced HCC,Llovet J,Ricci S,Mazzaferro V,et al.Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting;June 1-5,2007;Chicago,Illinois.Abstract LBA1.,68

31、,血管生成抑制剂,69,以血管生成为靶的治疗,肿瘤血管生成是包括血管内皮细胞增生、迁移及胞外基质降解等多步骤的复杂过程。抗血管生成治疗的理论基础,70,71,血管发生中内皮细胞的激活、分裂及迁移,72,AVASTIN抗VEGF单克隆抗体,73,贝伐单抗（阿瓦斯丁,Avastin）,抗VEGF的单克隆抗体与化疗联用的安全性已证实应用于转移性结直肠癌、非小细胞肺癌的一线治疗。,74,反应停,抑制VEGF、FGF诱导的肿瘤血管生成治疗多发性骨髓瘤治疗胶质母细胞瘤，联用卡铂更有效治疗肿瘤恶病质（200mg/d）（Gut.2005,54:540-545）,75,76,77,78,79,80,81,82,83,如何使靶向治疗真正有效地“靶向”最可能获益地群体？靶向治疗是否找到了真正的靶点？为何某些靶向治疗联合化疗不能增效？如何寻找靶向治疗与化疗的最优化联合策略？如何选择最合适的治疗对象？,分子靶向治疗的发展方向和存在的问题,84,谢 谢！,